达比加群酯,阿哌沙班及利伐沙班
《抗血栓药物围手术期管理多学科专家共识》(2020)要点
《抗血栓药物围手术期管理多学科专家共识》(2020)要点《抗血栓药物围手术期管理多学科专家共识》（2020）要点随着我国老龄人口的增多，以及对血栓性疾病管理规范化水平的不断提高，术前长期服用抗血栓药物患者在外科手术患者中所占比例也在不断增加。
抗血栓药物主要包括抗凝药物、抗血小板药物和纤溶药物。
术前长期服用抗血栓药物（抗凝药物和抗血小板药物）的患者，围手术期如继续服用可增加手术出血风险，而停用则可致血栓栓塞事件的风险增加。
鉴于出血和血栓栓塞对患者近远期预后均有重要不良影响，如何平衡两种风险至关重要，有时需多学科协作评估以制定个体化的患者管理方案。
一、临床常用抗血栓药物根据作用不同可分成3类：（1）抗凝药物：抑制凝血过程；（2）抗血小板药物：抑制血小板聚集；（3）纤溶药物：通过诱导纤维蛋白降解使已经形成的血栓溶解。
（一）抗凝药物1.维生素K拮抗剂（VKA）：华法林是VKA中最常用的一种，其治疗剂量区间较为狭窄且具有明显的个体差异，患者的年龄、体重、饮食情况等均可影响患者对该药物的敏感性；同时华法林经肝脏细胞色素P450（CYP450）酶途径代谢，这也使其易发生药物与药物间的相互作用。
临床抗凝治疗中需进行抗凝强度监测，以国际标准比值（INR）为监控目标，控制INR在2.0～3.0之间。
服用华法林后12～18h起效，36～48h 达到抗凝高峰，单次给药持续时间为2～5d，多次给药则可持续4～5d。
由于本品为间接作用的抗凝药，半衰期长，给药5～7d后疗效才可稳定，故维持量是否足够务必观察5～7d后才能判断。
2.非维生素K拮抗剂直接抗凝药：这类药物包括直接凝血酶抑制剂和直接a因子抑制剂。
其中达比加群酯、阿哌沙班、艾多沙班、利伐沙班是目前临床上常用的直接口服抗凝药，又称为非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂（NOAC）。
3.间接凝血酶抑制剂(肝素、低分子量肝素、磺达肝癸钠):间接凝血酶抑制剂通过结合和激活抗凝血酶，间接抑制凝血因子，主要是因子a和因子a的活性，从而起到抗凝作用。
非维生素K拮抗口服抗凝药的实验室监测进展
利用 ＰＴ 监测利伐沙班和艾多沙班的注意事项 包括：（１） 需使用对血药浓度变化相对敏感的 ＰＴ 检测系统［２０⁃２２］ ；（２） 以“ ｓ” 作为 ＰＴ 测定值的表达方 式优于国际标准化比值（ ＩＮＲ） ［１，１３］ ；（ ３） 在血药浓 度处于峰值时检测用于评估药物疗效，在谷值时检 测用于评估安全性［１⁃２，１３，２３］ （ 在评估出血风险时，谷 值效果优于峰值） ［３，９，１４］ ，但任意时间 ＰＴ 出现＞２ 倍 延长都提示潜在出血风险。
摘要：非维生素 Ｋ 拮抗口服抗凝药（ ＮＯＡＣｓ） 是预防和治疗血栓性疾病的常用药物，包括达比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班、艾 多沙班等，这些药物代谢过程稳定，不易受环境因素干扰，药效可预期，因此不需常规监测。 在某些特定情况时，如高龄、严重 肝肾功能不全、营养状况不佳或胃肠道吸收不良、肥胖或体重过轻、联合用药、硬膜外间隙阻滞麻醉、紧急手术或溶栓治疗前 停药不充分等，可能影响 ＮＯＡＣｓ 的药代动力学或出现药效学异常，因此需通过实验室检查来评估治疗的安全性和有效性。 监 测 ＮＯＡＣｓ 的主要试验包括：液相色谱串联质谱（ ＬＣ⁃ＭＳ ／ ＭＳ） 、凝血酶原时间（ ＰＴ） 、活化的部分凝血活酶时间（ ＡＰＴＴ） 、凝血酶 时间（ ＴＴ） 、稀释凝血酶时间（ ｄＴＴ） 、抗活化因子Ⅹ活性试验（ ａｎｔｉ⁃ＦⅩａ） 、蝰蛇毒凝血时间（ ＥＣＴ） 和稀释的蝰蛇毒时间（ ｄＲＶ⁃ ＶＴ） 等。 该文综述并评价 ＮＯＡＣｓ 实验室监测的临床应用进展。 关键词：非维生素 Ｋ 拮抗口服抗凝药；液相色谱串联质谱；凝血试验；达比加群酯；阿哌沙班；利伐沙班；艾多沙班 中图分类号：Ｒ４４６ 文献标志码：Ａ
美国胃肠内镜协会(ASGE指南消化内镜操作患者中抗血栓药物的管理主要内容
美国胃肠内镜协会(ASGE指南消化内镜操作患者中抗血栓药物的管理主要内容抗血栓治疗用于降低房颤(AF)、急性冠脉综合征(ACS)、深静脉血栓形成(DVT)、高凝状态、体内置入物后血栓事件的发生。
抗血栓药物分为抗凝药和抗血小板药(APA)两大类。
抗凝药包括以下四类：(1)维生素K拮抗剂，如华法林；(2)肝素衍生物，如普通肝素、低分子肝素、磺达肝素；(3)Xa 因子直接抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班；(4)凝血酶直接抑制剂，如达比加群、水蛭素类、阿加曲班。
Xa因子直接抑制剂和凝血酶直接抑制剂属于新型口服抗凝剂(NOAC)。
APA包括：(1)噻吩吡啶类，如氯吡格雷、普拉格雷、噻氯吡啶、替格瑞洛；(2)蛋白酶激活受体-1(PAR-1)拮抗剂，如维拉帕莎；(3)糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，如阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班；(4)阿司匹林(乙酰水杨酸)；(5)非甾体类抗炎药(NSAIDs)。
详见表1。
表1抗血栓药物：作用持续时间、药物逆转方法(必要时)根据导致出血风险的高低将内镜操作分为高、低风险操作。
高风险操作包括：息肉切除术、治疗性的球囊辅助小肠镜(除了氩离子凝固术)、内镜下括约肌切开术、超声内镜下细针穿刺术、经皮内镜胃造口术、经皮内镜下空肠造口术、肿瘤消融术(食管、胃、结肠和直肠)、ESD、EMR、贲门失弛缓症球囊扩张、静脉曲张治疗、壶腹切开术、内镜下肌切开术(POEM)、囊肿内引流术、Zenker憩室的内镜下治疗。
这些高风险内镜操作可能引起需要治疗的出血，治疗方法包括住院、输血、内镜治疗或手术。
低风险操作包括：诊断性胃镜检查、结肠镜检查，未行括约肌切开的ERCP术，胆道支架置入，推进式小肠镜或球囊辅助小肠镜。
操作过程中黏膜活检归属低胃肠道出血风险。
同样，未行细针穿刺的超声内镜检查，胶囊内镜检查，氩离子凝固术也属于低风险操作。
大型系列研究中认为非贲门失弛缓症的食管扩张为低出血风险的操作，但在服用抗凝剂情况下扩张的安全性尚未可知，不可探及部位的潜在出血也应该引起注意。
新型口服抗凝药物概述
新型口服抗凝药物概述血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。
抗凝治疗是抗栓的基础治疗。
传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。
目前新型抗凝药物上市的口服Xa因子和^a 直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。
一、目前，已经上市的新型抗凝药基本信息二、最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳入了医保目录,但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容如下：三、与传统抗凝药比较，新型口服抗凝剂的优、劣势1.与华法林相比：新型口服抗凝药的作用机制、、临床用药处方等方面与华法林存在很大差异，各有优劣，具体内容如下表所示：表：新型口服抗凝药与华法林特点对比特征参数达比加群利伐沙班阿哌沙班依杜沙班华法林抗凝作用机制作用方式直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子维生素K拮抗剂作用靶点凝血因子IIa 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子Xa凝血因子II、X、加、IX其他位点无无无无蛋白C，S，Z（促凝）实验室监测指标无需特殊监测无需特殊监测无需特殊监测无需特殊监测监测INR药物代谢特征 达峰时间 1.25-3h 2-4h3-4h 3-4h 4h 生物利用度 3%-7% 剂量依赖性（66%） 50% 60% 99%-100% 半衰期 12-17h 5-9h12h9-11h 20-60h 清除途径尿液80%尿液66%；粪便28%肾脏27%；粪便 主要经肾脏尿液：92%临床用药处方 常规剂量 150mg/次,2次/d20mg/次,1次/d25%5mg^,2次/d60mg/次,1次/d1-10mg/d,INR:2-3剂量调整依肾脏功能 依肾脏功能 不依肾脏功能 依肾脏功能、体质量 依INR 调整 特异性拮抗剂idarucizumab无无无维生素K起效最快-慢：达比加群＞利伐沙班＞阿哌沙班＞华法林半衰期短-长：利伐沙班、阿哌沙班、达比加群、华法林清除：肝功不全-使用依度沙班、华法林、达比加群、利伐沙班、肾功不全-使用阿哌沙班2. 与华法林相比：非瓣膜性房颤预防卒中的适应症比较 优势：1）：欧洲心脏病学大会（ESC ）NOACs 与华法林在预防卒中方面的效果类似，但是在绝对颅内出血风险方面，利伐沙班等NOACs 更加安全，颅内出血的风险更低。
四大类10种抗凝药物详解
四大类10种抗凝药物详解抗凝药是用于防止血栓形成的重要药物，通过阻止血液凝固来预防动脉和静脉疾病的发生。
血栓的形成是导致心肌梗死和中风等疾病以及静脉血栓栓塞性疾病发生的主要原因。
抗凝药可以广泛应用于预防中风、房颤、急性心肌梗死、外周静脉血栓、肺栓塞、弥散性血管内凝血（DIC）和体外循环的抗凝等。
抗凝药按照作用机制不同可分为四大类：凝血酶直接抑制剂、凝血酶间接抑制剂、维生素K拮抗剂和Xa因子抑制剂。
这些药物通过抑制凝血酶和凝血X因子的形成，影响凝血瀑布的形成，从而达到抗凝作用。
维生素K拮抗剂是一种常用的抗凝药，通过拮抗维生素K的作用来减少肝脏合成凝血酶原和因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，从而达到抗凝的作用。
华法林是一种代表性的维生素K拮抗剂，用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。
需要注意的是，该药奏效慢而持久，适用于需要长期维持抗凝的患者。
同时，药物和食物对华法林有影响，需要注意避免与增强华法林抗凝作用的药物和食物同时使用。
华法林是一种常用的抗凝药物，但需要注意其与其他药物和食物的相互作用。
一些药物，如头孢菌素类和对乙酞氨基酚等，可能会影响华法林的抗凝作用，而一些药物，如苯妥英钠和口服避孕药等，则会降低其抗凝作用。
此外，一些中药和食物也可能会影响其作用，因此在用药过程中需要注意。
在使用华法林时，需要对其用药量进行监测。
目标INR 依病情而定，一般为2.0～3.0.在用药前和用药后的几天内，需要进行多次监测，以确保剂量的准确性。
如果INR未达标，可以根据情况适当增加剂量。
在INR达到目标值并稳定后，每4周检查1次即可。
肝素钙和低分子肝素钙是常用的凝血酶间接抑制剂，可以通过与抗凝血酶（AT-Ⅲ）的相互作用间接抑制Ⅹa、Ⅱa因子的活性，发挥抗凝作用。
肝素钙的用法用量需要根据情况进行调整，一般为深部皮下注射或静脉滴注。
对于预防高危患者血栓形成的情况，可以在手术前2小时先给药5000U，以后每隔8～12小时给药5000U，共7天。
新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症治疗中的应用效果
新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症治疗中的应用效果摘要：在临床上，静脉血栓栓塞症（VTE）治疗和预防的关键在于抗凝，由于其患病率与患者年龄增长呈正相关，因而抗凝治疗期间年龄较大者面临的出血风险更大。
而针对此类患者，采用新型口服抗凝药物（NOACs）治疗是一个新选择，其中已被批准用于治疗的主要包括4种药物，即依度沙班、阿哌沙班、Xa因子抑制利伐沙班、直接凝血酶抑制剂达比加群等。
有研究显示对于75岁以上VTE患者，采用NOACs治疗的效果明显优于传统的抗凝药物，且不会显著增加抗凝相关的出血风险。
但对于85岁以上VTE患者采用达比加群治疗后，与年轻VTE患者相比其出血风险显著增加，目前对于老年VTE患者，采用阿哌沙班、利伐沙班治疗的长期疗效已获得肯定。
因此本文特对NOACs在VTE治疗中的应用效果做了深入分析，以期为临床治疗该病症提供一定参考依据。
关键词：静脉血栓栓塞症；新型口服抗凝药物；应用效果静脉血栓栓塞症（VTE）在临床上较为常见，其发病率随患者年龄增长而不断提高，且具有潜在致死风险。
在总体人群中，初发症状性VTE的年发病率约1‰-2‰，且老年人群（85岁以上）年发病率约8‰【1】。
针对此类患者，临床治疗的主要措施即为抗凝，而传统的抗凝药物主要为华法林和肝素等，其在治疗VTE中起到了重要作用。
但由于华法林与多种食物或药物具有相互作用，且肝素需行皮下或者静脉注射，因而服药剂量需根据凝血酶原时间监测结果加以频繁调整。
而作为治疗VTE的新选择，新型口服抗凝药物（NOACs）在治疗VTE方面发挥着重要作用，且其弥补了传统抗凝药物的不足，其优势在于服药剂量固定、起效迅速、无需实验室监测等。
本文特将NOACs在VTE治疗中的应用效果做如下综述。
1.新型口服抗凝药物的药理作用机制1.1利伐沙班该药可对与凝血酶原结合状态或游离状态的Xa因子加以抑制，因而是一种直接的Xa因子抑制剂，属于小分子药物，其生物利用度高达80%以上，且口服吸收迅速，用药后3h即可达到血药浓度峰值，具有5-9h的半衰期，且可经肾脏排除1/3的原型，而其余的可经胆道系统排除。
关于新型口服抗凝药物的5个问题,你都知道答案吗？
关于新型口服抗凝药物的5个问题，你都知道答案吗？医脉通2014-09-30发表评论分享四年来，3种新型口服抗凝药物（NOAC）阿哌沙班、达比加群、和利伐沙班相继问世。
第四种NOAC类药物依度沙班也已向FDA递交了审批文件。
虽说我们现在有了那么多在一定范围内可以替代华法林的药物，但是这些药物的合理使用仍然是非常有必要的。
目前这些药物还没有头对头的比较数据，但是我们还是可以从几项重要的NOAC试验中做出一些推断的。
Q：下列描述的哪类患者是最适合接受NOAC类药物的？A 既往有卒中病史、房颤和机械性心脏瓣膜患者，伴不稳定INR值B 阵发性房颤和心脏结构正常的患者，伴不稳定INR值C 持续性房颤患者，因需频繁肺活检不得不中止抗凝治疗的患者D 既往卒中和房颤病史，接受腰麻手术的患者答案：B虽然NOAC类药物有很多吸引人的特性，比如说和药物食物的相互作用较小，无需进行血液检测等等。
但是它们也有几个重要的局限之处。
比如说，没有一个NOAC类药物获得FDA批准用于瓣膜性疾病。
一项在机械性心脏瓣膜病患者中比较达比加群酯和华法林的随机临床试验显示，接受达比加群酯的患者出血性和缺血性事件的发生率都升高了[1]。
目前唯一获批用于机械性心脏瓣膜病治疗的口服抗凝药物只有华法林。
FDA批准上市的3个NOAC类药物都带有黑框警告，以警示人们避免在没有足量替代抗凝药物的情况下中止目前的抗凝治疗，以免引起高凝状态和卒中反弹。
此外，这些药物不应用于接受腰麻的患者。
Q：下列哪种NOAC类药物是FDA批准用于非瓣膜性房颤且只需一天口服一次的？A 阿哌沙班B 达比加群C| 伐沙班答案：CFDA批准用于预防房颤血栓栓塞事件的3个NOAC类药物的一个重大区别就是，只有利伐沙班是一天一次给药的。
阿哌沙班和达比加群都是一天两次给药的。
Q：以下FDA批准的NOAC类药物中，哪一个和华法林相比降低了颅内出血风险？A 阿哌沙班B 达比加群C 伐沙班D 以上全部答案：D所有FDA批准用于房颤治疗的NOAC类药物和华法林相比都能降低颅内出血的发生风险。
抗凝药物的研究进展及临床应用现状
抗凝药物的研究进展及临床应用现状抗凝治疗是预防和治疗血栓性疾病的重要手段，对于降低心血管疾病、脑血管疾病以及静脉血栓栓塞症等的发病率和死亡率具有重要意义。
随着医学研究的不断深入，抗凝药物也在不断发展和创新，为临床治疗提供了更多的选择。
本文将对抗凝药物的研究进展及临床应用现状进行综述。
一、传统抗凝药物1、肝素肝素是最早应用于临床的抗凝药物之一，主要通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性来发挥抗凝作用。
肝素分为普通肝素和低分子肝素。
普通肝素需要静脉注射，使用时需要监测活化部分凝血活酶时间（APTT）来调整剂量，容易引起出血等不良反应。
低分子肝素则具有更好的生物利用度和更长的半衰期，皮下注射即可，使用较为方便，出血风险相对较低。
2、华法林华法林是一种口服的维生素 K 拮抗剂，通过抑制维生素 K 依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成来发挥抗凝作用。
华法林的抗凝效果个体差异较大，需要定期监测国际标准化比值（INR）来调整剂量，治疗窗窄，容易受到食物和药物的影响，导致出血或抗凝不足等并发症。
二、新型口服抗凝药物1、直接凝血酶抑制剂达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂，口服后在体内迅速转化为活性成分，能够特异性地抑制凝血酶的活性，从而发挥抗凝作用。
达比加群酯具有起效快、半衰期短、药物相互作用少等优点，但需要根据患者的肾功能调整剂量。
2、直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班是目前临床上常用的直接 Xa 因子抑制剂。
它们通过直接抑制 Xa 因子的活性来阻断凝血瀑布的内源性和外源性途径，发挥抗凝作用。
这些药物具有口服方便、起效迅速、无需常规监测凝血指标、药物相互作用少等优点，但在一些特殊情况下，如严重肾功能不全或存在药物相互作用时，仍需要谨慎使用。
三、抗凝药物的临床应用现状1、心房颤动心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，患者发生血栓栓塞的风险显著增加。
对于非瓣膜性心房颤动患者，CHA₂DS₂VASc 评分≥2分的男性和≥3 分的女性，推荐使用抗凝药物进行血栓预防。
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吸收：10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高(80-100%)。利伐沙班吸收迅速，服用后 2-4小时达到最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂的生物利用度或Cmax无明显 影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力 学基本呈线性，直至达到约每日1次15mg剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限
并指出这种药物在安全性上是“同类最佳”的产品，可降低患
者的死亡风险。
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• 综合分析：化合物专利2022年到期，没有 晶型专利，市场前景较好，副作用相比达 比加群酯和利伐沙班较轻。国内已经有一 个厂家申报了原料药和相关制剂，国内合 成专利申报厂家只有两家。相比利伐沙班 较优。
林的新型药物的年度销售额将会达到70亿美元到90亿美元。
Leerink Swann分析师发布的一份报告中指出，2011年8月28
日公布的阿哌沙班临床试验结果可能意味着，这种药物的最
高销售额可能额外增加11亿美元。Leerink Swann分析师还预
测称，到2017年时，阿哌沙班的销售额将会达到42亿美元，
风的血管稀释剂市场上占据领导地位，原因是其拥有“同类
最佳”的临床试验结果，它降低大出血风险的效果十分显著，
安全性和有效性均超出同类药物。
市场研究公司ISI Group和Leerink Swann & Co的分析师指出，
辉瑞和百时美施贵宝目前在血管稀释剂市场上所占份额可能
已经达到60%。根据Leerink Swann分析师的估测，替代华法
可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班 并不抑制凝血酶(活化因子II)，也并未证明其对于血小板有影响。
不良反应：由于利伐沙班的药效学性质，用药过量可能导致出血并发症。尚无对抗利
伐沙班药效的特异性解毒剂。如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用活性炭来减 少吸收。
药代动力学：
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市场前景：分析分析师预测到2015年阿哌沙班其高峰期的年
销售收入预计可达20亿～30亿美元。巴克莱投资公司
（Barclays）认为阿哌沙班的每年收益会高达36亿美元。分析
师称，辉瑞和百时美施贵宝合作开发的阿哌沙班将在预防中
点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断
了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。 dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解 离，发挥可逆的抗凝作用。
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• 不良反应：达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会 出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。 Eriksson等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即 BISTROI研究，314例受试者术后4-8小时开始口服达比加群 酯一日2次，每次12.5、25、50、100、150、200和300mg 或一日1次150、300mg，结果表明，各组均未见大出血事 件，但最高剂量组(一日2次，每次300mg)在接受治疗初始 几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事
达比加群酯,阿哌沙班及利伐沙班
• 三个药物：达比加群酯、利伐沙班、阿哌 沙班
• 简述其基本信息； • 申报情况，专利情况； • 合成路线
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达比加群酯 Dabigatran etexilate
• 通用名：达比加群酯 Dabigatran etexilate • 商品名： Pradaxa • CAS： 211915-06-9 • 适应症：用于非瓣膜性心房颤动患者中风及血
件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，达比加 群酯与依诺肝素相比无显著差异。
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达比加群酯的中国专利摘要
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达比加群酯的世界晶型专利摘要
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利伐沙班 Rivaroxaban
• 通用名：利伐沙班 Rivaroxaban • 商品名：拜瑞妥 Xarelto • CAS： 366789-02-8
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• 4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌
啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺
• 分子式： C25H25N5O4
分子量：459.50
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药理作用：
阿哌沙班是一个直接、可逆、高选择性的Xa因子抑制剂，对游离或与细胞结合Xa 因子和凝血酶原都能发挥有效、可逆的抑制作用。阿哌沙班对人Xa因子的抑制常 数大约是80 pM (25℃)，比其他丝氨酸蛋白酶选择性大30 000倍。根据X射线结构 显示，阿哌沙班与Xa因子活性位点之间以高度互补的方式结合。阿哌沙班不依赖
栓的预防
• 原研厂家：德国勃林格殷格翰 • 上市情况：2008年首先在德国上市，2010年10
月FDA批准上市
• 化合物专利到期：2018年2月
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• 3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基] 氨基] 亚氨甲基] 苯基]
氨基] 甲基]-1- 甲基-1H- 苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡
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• 5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
• 分子式：C30H53N3O6 分子量：551.76
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药理作用：利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa
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阿哌沙班 Apixaban
• 通用名：阿哌沙班 Apixaban • 商品名：艾乐妥 Eliquis • CAS： 503612-47-3
• 适应症：用于髋关节或膝关节择期置换术的成年 患者，预防静脉血栓栓塞症（VTE）
• 原研厂家：百时美施贵宝与辉瑞共同研发
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综合分析：化合物专利于2020年12月到期，晶型专利于2026 年到期，国内虽然有申报厂家，但是只申报了原料药，并没 有申报相应的制剂，可能无法避过晶型保护，不能上市销售。
另外国内相应药物专利的申报厂家很多，间接说明对此药物 的研发厂家不少。
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谢谢
• 适应症：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年 患者，以预防静脉血栓形成（VTE）
• 原研厂家：德国拜耳与美国的强生共同开发
• 上市情况： 2008年在欧盟及加拿大等地上市， 2009年6月在中国正式上市，2011年在美国上市， 至今已在全球50多个国家上市。
• 化合物专利到期：2020年 • 晶型专利到期：2026年
于凝血酶的存在，因而不影响凝血酶的活性，保留凝血酶的止血作用。此外，阿 哌沙班还能间接地通过诱导凝血酶来抑制血小板聚集。
药动学：
阿哌沙班有多种消除途径：约25%的药物被代谢，而大多数药物以原型药物的形 式通过粪便排出。在人体中，阿哌沙班的总清除率为3.3 L/h，而肾消除约占27%。 阿哌沙班大多通过CYP 3A4代谢，O-去甲基阿哌沙班和羟基阿哌沙班是体内的主要 代谢物。
• 上市情况： 2011年5月欧盟批准用于髋关节或膝 关节择期置换手术成人患者静脉血栓症的预防。 2012年11月20日，欧盟批准用于非瓣膜性房颤 （NVAF）成人患者卒中和体循环栓塞的预防。 2012年12月美国FDA批准用于非瓣膜性房颤 （NVAF）成人患者卒中和体循环栓塞的预防。
• 化合物专利到期时间：2022年9月
利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢 产物。利伐沙班为低清除率药物。以1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。 以10mg剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期为7-11小时。
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预期这款药物的2013年销售峰值会超过20亿欧元（26.3亿美元）。今年第 二季度，这款抗凝药物为拜耳带来2.19亿欧元的销售收入，是去年同期的3倍 还多。
啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯
• 性状：白色固体
熔点：128-129℃
• 分子式： C34H41N7O5 分子量：627.73
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• 药理作用：达比加群酯是一种新型的合成的直接 凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非