达比加群酯阿哌沙班和利伐沙班
• 性状：白色固体
熔点：128-129℃
• 分子式： C34H41N7O5 分子量：627.73
• 药理作用：达比加群酯是一种新型的合成的直接 凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非
肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体 内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。 dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位
市场前景：分析分析师预测到2015年阿哌沙班其高峰期的年 销售收入预计可达20亿～30亿美元。巴克莱投资公司 （Barclays）认为阿哌沙班的每年收益会高达36亿美元。分析
师称，辉瑞和百时美施贵宝合作开发的阿哌沙班将在预防中 风的血管稀释剂市场上占据领导地位，原因是其拥有“同类 最佳”的临床试验结果，它降低大出血风险的效果十分显著， 安全性和有效性均超出同类药物。
制性吸收，生物利用度和吸收随着剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食 状态下更为明显。利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性(CV%)范围是3040%，但在手术当日和术后第1天暴露中变异性高(70%)。 分布：利伐沙班与血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，在人体中约为9295%。分布容积中等，稳态下分布容积约为50升。 代谢和消除：在利伐沙班用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏 排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过 肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。
点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断
了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。 dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解 离，发挥可逆的抗凝作用。
• 不良反应：达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会 出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。 Eriksson等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即 BISTROI研究，314例受试者术后4-8小时开始口服达比加群 酯一日2次，每次12.5、25、50、100、150、200和300mg 或一日1次150、300mg，结果表明，各组均未见大出血事 件，但最高剂量组(一日2次，每次300mg)在接受治疗初始 几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事
栓的预防
• 原研厂家：德国勃林格殷格翰 • 上市情况：2008年首先在德国上市，2010年10
月FDA批准上市
• 化合物专利到期：2018年2月
• 3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基] 氨基] 亚氨甲基] 苯基]
氨基] 甲基]-1- 甲基-1H- 苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡
啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯
患者，以预防静脉血栓形成（VTE） • 原研厂家：德国拜耳与美国的强生共同开发 • 上市情况： 2008年在欧盟及加拿大等地上市，
2009年6月在中国正式上市，2011年在美国上市， 至今已在全球50多个国家上市。 • 化合物专利到期：2020年 • 晶型专利到期：2026年
• 5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
日公布的阿哌沙班临床试验结果可能意味着，这种药物的最 高销售额可能额外增加11亿美元。Leerink Swann分析师还预 测称，到2017年时，阿哌沙班的销售额将会达到42亿美元， 并指出这种药物在安全性上是“同类最佳”的产品，可降低患 者的死亡风险。
• 综合分析：化合物专利2022年到期，没有 晶型专利，市场前景较好，副作用相比达 比加群酯和利伐沙班较轻。国内已经有一 个厂家申报了原料药和相关制剂，国内合 成专利申报厂家只有两家。相比利伐沙班 较优。
抗凝血药物达比加群酯、利伐 沙班和阿哌沙班的信息简述
• 三个药物：达比加群酯、利伐沙班、阿哌 沙班
• 简述其基本信息； • 申报情况，专利情况； • 合成路线
达比加群酯 Dabigatran etexilate
• 通用名：达比加群酯 Dabigatran etexilate • 商品名： Pradaxa • CAS： 211915-06-9 • 适应症：用于非瓣膜性心房颤动患者中风及血
• 分子式：C30H53N3O6 分子量：551.76
药理作用：利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa
可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班 并不抑制凝血酶(活化因子II)，也并未证明其对于血小板有影响。
不良反应：由于利伐沙班的药效学性质，用药过量可能导致出血并发症。尚无对抗利
市场研究公司ISI Group和Leerink Swann & Co的分析师指出，
辉瑞和百时美施贵宝目前在血管稀释剂市场上所占份额可能 已经达到60%。根据Leerink Swann分析师的估测，替代华法 林的新型药物的年度销售额将会达到70亿美元到90亿美元。 Leerink Swann分析师发布的一份报告中指出，2011年8月28
综合分析：化合物专利于2020年12月到期，晶型专利于2026 年到期，国内虽然有申报厂家，但是只申报了原料药，并没 有申报相应的制剂，可能无法避过晶型保护，不能上市销售。
另外国内相应药物专利的申报厂家很多，间接说明对此药物 的研发厂家不少。
阿哌沙班 Apixaban
• 通用名：阿哌沙班 Apixaban • 商品名：艾乐妥 Eliquis • CAS： 503612-47-3 • 适应症：用于髋关节或膝关节择期置换术的成年
伐沙班药效的特异性解毒剂。如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用绝对生物利用度较高(80-100%)。利伐沙班吸收迅速，服用后 2-4小时达到最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂的生物利用度或Cmax无明显 影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力 学基本呈线性，直至达到约每日1次15mg剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限
患者，预防静脉血栓栓塞症（VTE） • 原研厂家：百时美施贵宝与辉瑞共同研发 • 上市情况： 2011年5月欧盟批准用于髋关节或膝
关节择期置换手术成人患者静脉血栓症的预防。 2012年11月20日，欧盟批准用于非瓣膜性房颤 （NVAF）成人患者卒中和体循环栓塞的预防。 2012年12月美国FDA批准用于非瓣膜性房颤 （NVAF）成人患者卒中和体循环栓塞的预防。 • 化合物专利到期时间：2022年9月
利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢 产物。利伐沙班为低清除率药物。以1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。 以10mg剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期为7-11小时。
预期这款药物的2013年销售峰值会超过20亿欧元（26.3亿美元）。今年第 二季度，这款抗凝药物为拜耳带来2.19亿欧元的销售收入，是去年同期的3倍 还多。
• 4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌
啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺
• 分子式： C25H25N5O4
分子量：459.50
药理作用：
阿哌沙班是一个直接、可逆、高选择性的Xa因子抑制剂，对游离或与细胞结合Xa 因子和凝血酶原都能发挥有效、可逆的抑制作用。阿哌沙班对人Xa因子的抑制常 数大约是80 pM (25℃)，比其他丝氨酸蛋白酶选择性大30 000倍。根据X射线结构 显示，阿哌沙班与Xa因子活性位点之间以高度互补的方式结合。阿哌沙班不依赖
件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，达比加 群酯与依诺肝素相比无显著差异。
达比加群酯的中国专利摘要
达比加群酯的世界晶型专利摘要
利伐沙班 Rivaroxaban
• 通用名：利伐沙班 Rivaroxaban • 商品名：拜瑞妥 Xarelto • CAS： 366789-02-8 • 适应症：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年
于凝血酶的存在，因而不影响凝血酶的活性，保留凝血酶的止血作用。此外，阿 哌沙班还能间接地通过诱导凝血酶来抑制血小板聚集。
药动学：
阿哌沙班有多种消除途径：约25%的药物被代谢，而大多数药物以原型药物的形 式通过粪便排出。在人体中，阿哌沙班的总清除率为3.3 L/h，而肾消除约占27%。 阿哌沙班大多通过CYP 3A4代谢，O-去甲基阿哌沙班和羟基阿哌沙班是体内的主要 代谢物。
华法林钠、达比加群、利伐沙班抗凝作用机制的区别
华法林钠、达比加群、利伐沙班抗凝作用机制的区别心房颤动，简称房颤，是临床上最常见的一种心律失常。
我们正常的心脏跳动是60-100次/分，并且是有节律的跳动。
而发生心房颤动时，心房不再规律的搏动，而是变成了颤动，每分钟300-600次。
房颤是最常见的心律失常，80岁以上老年人患病率高达30%以上。
缺血性脑卒中是房颤最严重的并发症，年发病率约为5%。
口服华法林钠、达比加群或利伐沙班，可有效降低脑卒中风险，这三种药物有什么区别？一、作用机制不同华法林钠，属于维生素K拮抗剂；达比加群，属于凝血酶抑制剂；利伐沙班，属于Ⅹa因子抑制剂。
——过量时解救剂：凝血酶原复合物。
3、达比加群达比加群酯在体内转化为达比加群，达比加群直接抑制凝血酶（凝血因子Ⅱa）活性中心发挥抗凝作用。
——过量时解救剂：利尿，透析，凝血酶原复合物。
二、适应症不同房颤可分为：瓣膜病房颤和非瓣膜病房颤。
其中，非瓣膜病房颤占房颤患者的绝大多数。
1、瓣膜病房颤推荐选用：华法林钠。
——主要原因：尚无证据支持新型口服抗凝药（NOACs）用于瓣膜病房颤患者。
2、非瓣膜病房颤推荐选用：NOACs。
——主要原因：①疗效不劣于华法林钠；②颅内出血发生率低于华法林；③不需要常规监测抗凝强度；④相互作用少等。
特别提醒：对于所有稳定冠心病合并房颤的患者，均推荐口服抗凝药单药治疗；若患者冠状动脉事件风险非常高，且出血风险较低，可联合阿司匹林。
三、药代动力学不同1、华法林钠主要通过抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、VII、IX、X的合成发挥抗凝作用。
——华法林对已经活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X无作用。
凝血因子Ⅱ的半衰期长达60～72小时，因此需2-7日才达到最大药效。
2、NOACs达比加群，属于凝血酶（凝血因子Ⅱa）抑制剂；利伐沙班，属于Ⅹa因子抑制剂。
——口服后吸收快，血药浓度较快达到峰值并发挥抗凝作用；半衰期较短，停药后抗凝作用消失较快。
四、漏服药后如何补救1、华法林钠每日1次口服，若漏服一次，无需补服，只需在第二天按原计划、原剂量服用即可；若漏服数天，须按照停药后重新开始服药处理。
非维生素K拮抗口服抗凝药的实验室监测进展
利用 ＰＴ 监测利伐沙班和艾多沙班的注意事项 包括：（１） 需使用对血药浓度变化相对敏感的 ＰＴ 检测系统［２０⁃２２］ ；（２） 以“ ｓ” 作为 ＰＴ 测定值的表达方 式优于国际标准化比值（ ＩＮＲ） ［１，１３］ ；（ ３） 在血药浓 度处于峰值时检测用于评估药物疗效，在谷值时检 测用于评估安全性［１⁃２，１３，２３］ （ 在评估出血风险时，谷 值效果优于峰值） ［３，９，１４］ ，但任意时间 ＰＴ 出现＞２ 倍 延长都提示潜在出血风险。
摘要：非维生素 Ｋ 拮抗口服抗凝药（ ＮＯＡＣｓ） 是预防和治疗血栓性疾病的常用药物，包括达比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班、艾 多沙班等，这些药物代谢过程稳定，不易受环境因素干扰，药效可预期，因此不需常规监测。 在某些特定情况时，如高龄、严重 肝肾功能不全、营养状况不佳或胃肠道吸收不良、肥胖或体重过轻、联合用药、硬膜外间隙阻滞麻醉、紧急手术或溶栓治疗前 停药不充分等，可能影响 ＮＯＡＣｓ 的药代动力学或出现药效学异常，因此需通过实验室检查来评估治疗的安全性和有效性。 监 测 ＮＯＡＣｓ 的主要试验包括：液相色谱串联质谱（ ＬＣ⁃ＭＳ ／ ＭＳ） 、凝血酶原时间（ ＰＴ） 、活化的部分凝血活酶时间（ ＡＰＴＴ） 、凝血酶 时间（ ＴＴ） 、稀释凝血酶时间（ ｄＴＴ） 、抗活化因子Ⅹ活性试验（ ａｎｔｉ⁃ＦⅩａ） 、蝰蛇毒凝血时间（ ＥＣＴ） 和稀释的蝰蛇毒时间（ ｄＲＶ⁃ ＶＴ） 等。 该文综述并评价 ＮＯＡＣｓ 实验室监测的临床应用进展。 关键词：非维生素 Ｋ 拮抗口服抗凝药；液相色谱串联质谱；凝血试验；达比加群酯；阿哌沙班；利伐沙班；艾多沙班 中图分类号：Ｒ４４６ 文献标志码：Ａ
新型口服抗凝药物概述
新型口服抗凝药物概述血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。
抗凝治疗是抗栓的基础治疗。
传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。
目前新型抗凝药物上市的口服Xa因子和^a 直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。
一、目前，已经上市的新型抗凝药基本信息二、最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳入了医保目录,但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容如下：三、与传统抗凝药比较，新型口服抗凝剂的优、劣势1.与华法林相比：新型口服抗凝药的作用机制、、临床用药处方等方面与华法林存在很大差异，各有优劣，具体内容如下表所示：表：新型口服抗凝药与华法林特点对比特征参数达比加群利伐沙班阿哌沙班依杜沙班华法林抗凝作用机制作用方式直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子维生素K拮抗剂作用靶点凝血因子IIa 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子Xa凝血因子II、X、加、IX其他位点无无无无蛋白C，S，Z（促凝）实验室监测指标无需特殊监测无需特殊监测无需特殊监测无需特殊监测监测INR药物代谢特征 达峰时间 1.25-3h 2-4h3-4h 3-4h 4h 生物利用度 3%-7% 剂量依赖性（66%） 50% 60% 99%-100% 半衰期 12-17h 5-9h12h9-11h 20-60h 清除途径尿液80%尿液66%；粪便28%肾脏27%；粪便 主要经肾脏尿液：92%临床用药处方 常规剂量 150mg/次,2次/d20mg/次,1次/d25%5mg^,2次/d60mg/次,1次/d1-10mg/d,INR:2-3剂量调整依肾脏功能 依肾脏功能 不依肾脏功能 依肾脏功能、体质量 依INR 调整 特异性拮抗剂idarucizumab无无无维生素K起效最快-慢：达比加群＞利伐沙班＞阿哌沙班＞华法林半衰期短-长：利伐沙班、阿哌沙班、达比加群、华法林清除：肝功不全-使用依度沙班、华法林、达比加群、利伐沙班、肾功不全-使用阿哌沙班2. 与华法林相比：非瓣膜性房颤预防卒中的适应症比较 优势：1）：欧洲心脏病学大会（ESC ）NOACs 与华法林在预防卒中方面的效果类似，但是在绝对颅内出血风险方面，利伐沙班等NOACs 更加安全，颅内出血的风险更低。
抗凝药物新进展
新型口服抗凝药(NOAC)治疗心房颤动新进展一概述心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。
根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万），我国房颤患者估计在1000万人以上。
房颤的患病率与年龄密切相关，80岁以上老年人患病率接近10%。
随着我市人口老龄化的加速，房颤患者人数也将急剧增大。
研究表明，房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。
房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。
房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。
房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病。
预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标，口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。
欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2.0-3.0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2.0则不能达到预防血栓栓塞的目的。
阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％。
其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。
在过去的40多年时间里，以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原，从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。
然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效。
首先，华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。
其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制。
新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症治疗中的应用效果
新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症治疗中的应用效果摘要：在临床上，静脉血栓栓塞症（VTE）治疗和预防的关键在于抗凝，由于其患病率与患者年龄增长呈正相关，因而抗凝治疗期间年龄较大者面临的出血风险更大。
而针对此类患者，采用新型口服抗凝药物（NOACs）治疗是一个新选择，其中已被批准用于治疗的主要包括4种药物，即依度沙班、阿哌沙班、Xa因子抑制利伐沙班、直接凝血酶抑制剂达比加群等。
有研究显示对于75岁以上VTE患者，采用NOACs治疗的效果明显优于传统的抗凝药物，且不会显著增加抗凝相关的出血风险。
但对于85岁以上VTE患者采用达比加群治疗后，与年轻VTE患者相比其出血风险显著增加，目前对于老年VTE患者，采用阿哌沙班、利伐沙班治疗的长期疗效已获得肯定。
因此本文特对NOACs在VTE治疗中的应用效果做了深入分析，以期为临床治疗该病症提供一定参考依据。
关键词：静脉血栓栓塞症；新型口服抗凝药物；应用效果静脉血栓栓塞症（VTE）在临床上较为常见，其发病率随患者年龄增长而不断提高，且具有潜在致死风险。
在总体人群中，初发症状性VTE的年发病率约1‰-2‰，且老年人群（85岁以上）年发病率约8‰【1】。
针对此类患者，临床治疗的主要措施即为抗凝，而传统的抗凝药物主要为华法林和肝素等，其在治疗VTE中起到了重要作用。
但由于华法林与多种食物或药物具有相互作用，且肝素需行皮下或者静脉注射，因而服药剂量需根据凝血酶原时间监测结果加以频繁调整。
而作为治疗VTE的新选择，新型口服抗凝药物（NOACs）在治疗VTE方面发挥着重要作用，且其弥补了传统抗凝药物的不足，其优势在于服药剂量固定、起效迅速、无需实验室监测等。
本文特将NOACs在VTE治疗中的应用效果做如下综述。
1.新型口服抗凝药物的药理作用机制1.1利伐沙班该药可对与凝血酶原结合状态或游离状态的Xa因子加以抑制，因而是一种直接的Xa因子抑制剂，属于小分子药物，其生物利用度高达80%以上，且口服吸收迅速，用药后3h即可达到血药浓度峰值，具有5-9h的半衰期，且可经肾脏排除1/3的原型，而其余的可经胆道系统排除。
关于新型口服抗凝药物的5个问题,你都知道答案吗？
关于新型口服抗凝药物的5个问题，你都知道答案吗？医脉通2014-09-30发表评论分享四年来，3种新型口服抗凝药物（NOAC）阿哌沙班、达比加群、和利伐沙班相继问世。
第四种NOAC类药物依度沙班也已向FDA递交了审批文件。
虽说我们现在有了那么多在一定范围内可以替代华法林的药物，但是这些药物的合理使用仍然是非常有必要的。
目前这些药物还没有头对头的比较数据，但是我们还是可以从几项重要的NOAC试验中做出一些推断的。
Q：下列描述的哪类患者是最适合接受NOAC类药物的？A 既往有卒中病史、房颤和机械性心脏瓣膜患者，伴不稳定INR值B 阵发性房颤和心脏结构正常的患者，伴不稳定INR值C 持续性房颤患者，因需频繁肺活检不得不中止抗凝治疗的患者D 既往卒中和房颤病史，接受腰麻手术的患者答案：B虽然NOAC类药物有很多吸引人的特性，比如说和药物食物的相互作用较小，无需进行血液检测等等。
但是它们也有几个重要的局限之处。
比如说，没有一个NOAC类药物获得FDA批准用于瓣膜性疾病。
一项在机械性心脏瓣膜病患者中比较达比加群酯和华法林的随机临床试验显示，接受达比加群酯的患者出血性和缺血性事件的发生率都升高了[1]。
目前唯一获批用于机械性心脏瓣膜病治疗的口服抗凝药物只有华法林。
FDA批准上市的3个NOAC类药物都带有黑框警告，以警示人们避免在没有足量替代抗凝药物的情况下中止目前的抗凝治疗，以免引起高凝状态和卒中反弹。
此外，这些药物不应用于接受腰麻的患者。
Q：下列哪种NOAC类药物是FDA批准用于非瓣膜性房颤且只需一天口服一次的？A 阿哌沙班B 达比加群C| 伐沙班答案：CFDA批准用于预防房颤血栓栓塞事件的3个NOAC类药物的一个重大区别就是，只有利伐沙班是一天一次给药的。
阿哌沙班和达比加群都是一天两次给药的。
Q：以下FDA批准的NOAC类药物中，哪一个和华法林相比降低了颅内出血风险？A 阿哌沙班B 达比加群C 伐沙班D 以上全部答案：D所有FDA批准用于房颤治疗的NOAC类药物和华法林相比都能降低颅内出血的发生风险。
利伐沙班与达比加群酯的比较
预防急性冠状动脉综合征
欧洲√；美国×；
中国×
美国×；欧洲×；
中国×
不良反应
常见不良反应
主要为出血，>5%
主要为胃肠道反应和出血，共计>15%
出血方面两者相当，达比加群酯胃肠道反应更多。
达比加群酯解毒剂研究领先利伐沙班。达比加群酯可能能通过血透去除，利伐沙班血透无效。
倘若后期有较多严重出血甚至死亡的报道，可能影响两者的市场表现
其他需注意的不良反应
有报道利伐沙班可能引起手术切口并发症。无引起心肌梗死报道。
有引起心肌梗死报道
过量解救剂
暂无
暂无
每日服用次数
1次
2次
利伐沙班服用依从性可能好于达比加群酯，特别是对于年龄较大患者。
市场销售
全球（亿美元）
2013年前达比加群酯领先利伐沙班
2013年利伐沙班领先达比加群酯。
注：数据来源于PDB药物综合数据库
能否成为较早上市的国内企业？
专利保护情况
化合物专利保护至2020年
晶型专利保护至2026年
化合物专利保护至2018年
晶型专利保护至2023年
国内生产企业利伐沙班（2026年）上市晚于达比加群酯（2023年）
预期国内生产厂家
预期较多
预期较多
招投标、进院竞争对手较多
是否应该两药同时开发，以增加中标和进院几率？
利伐沙班与达比加群酯的比较
利伐沙班
达比加群酯
结论
适应症
预防非瓣膜房颤引起的中风和血栓
美国√；欧洲√；
中国×
美国√；欧洲√；
中国√
适应症基本相同。
在中国市场，达比加群酯在“预防非瓣膜房颤引起的中风和血栓”领域领先利伐沙班；骨科方面，利伐沙班领先
诹见口服抗凝药利伐沙班和达比加群酯
诹见口服抗凝药利伐沙班和达比加群酯口服抗凝药华法令临床上应用已有50多年的历史，虽然该药疗效确切，但在无凝血酶原监测条件下无法使用。
由于该药治疗窗窄，在使用过程中需要定期测定国际标准化比值IN R，若不在2～3值之间，就需要调整剂量。
鉴于此，国内外已经研制出无需临床严密监测即可方便服用的新型口服抗凝药，下面简介利伐沙班和达比加群酯两个药物。
1 利伐沙班利伐沙班(rivaroxaban, BAY59-7939,商品名:拜瑞妥， Xarel to)利伐沙班是一种功能强大的口服抗血栓形成药物，选择性抑制Xa因子，减少凝血酶的生成。
利伐沙班的化学名为:5氯-N -{ (5S ) -2-氧代-3-[4-( 3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1, 3-唑烷-5-基}甲基-2-噻吩甲酰胺[1]，分子式:C19H18C l N3O5S，相对分子质量Mr=436,该药由德国拜耳制药公司开发,2008年9月16日在加拿大批准上市，同年9月30日获得欧盟委员会许可上市[2]，2009年在中国上市。
2009年3月，美国F D A顾问委员会同意了利伐沙班临床数据具有良好效益-风险比，目前南美、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准。
利伐沙班在我国上市后，新版医保目录已经收载，2010年版《国家处方集》收载并规定的适应症是用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。
由于该药物治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。
现在正在扩大适应症范围，如心房颤动患者脑卒中的预防、急性冠状动脉综合征的二级预防、内科住院患者VTE的预防。
1.1药动学口服利伐沙班吸收快，食物可以增加其的吸收。
口服达峰时tmax=4h，生物半衰期t1/2=5～9h，老年患者为t1/2=11～13h[3]。
生物利用度F=80%。
多剂量给药后，c-t曲线下面积(A U C)呈剂量相关性增加，到达稳态血药浓度(第7天)时，未发现有药物蓄积情况。
利伐沙班(阿哌沙班)(艾多沙班)(达比加群酯)的区别和用药
利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯的区别及用药交代半个多世纪以来华法林是唯一的口服抗凝药物，新型口服抗凝药（NOACs）的出现，破除了无法摆脱华法林的“魔咒”。
称其为“新型”，是相对于“传统”抗凝药华法林而言。
到目前为止，全球范围内共有4种批准上市的NOACs，包括Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）和直接凝血酶IIa因子抑制剂（达比加群酯）。
现在就来全面了解一下四种药物之间的区别。
1.作用机制华法林是多靶点作用的抗凝药物，通过抑制维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX、X的肝脏合成发挥抗凝作用。
新型口服抗凝药（NOACs）是单靶点作用的抗凝药，因此抗凝效果更为可控。
利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班通过抑制凝血因子Xa，发挥抗凝作用。
达比加群酯在体内转化为达比加群，通过抑制凝血因子IIa（凝血酶）活性中心发挥抗凝作用。
2.出血风险与华法林相比：1）NOACs皆减少颅内出血的风险，且不增加致命性出血风险。
2）阿哌沙班和艾多沙班与华法林相比，不增加消化道出血风险。
3）达比加群酯和利伐沙班与华法林相比，均有增加消化道出血的风险。
3.适应症[1]1）与华法林的区别房颤（心房颤动）可分为瓣膜性房颤（中、重度二尖瓣狭窄，机械瓣换瓣术后）和非瓣膜性房颤，其中非瓣膜性房颤占房颤患者的绝大多数。
瓣膜性房颤推荐选用：华法林钠。
——NOACs也曾在机械瓣及中重度二尖瓣狭窄的患者中进行过研究[2]，但结果均不理想。
非瓣膜性房颤推荐选用：NOACs。
——NOACs 的疗效不劣于华法林钠，颅内出血发生率低于华法林。
2）NOACs之间的区别阿哌沙班在我国仅批准用于髋膝关节术后抗凝。
艾多沙班、达比加群酯被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防和深静脉血栓的防治。
利伐沙班是拥有最多适应症的NOACs，被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防、深静脉血栓与肺栓塞治疗与预防、髋膝关节置换术后抗凝，在美国和欧盟还获批用于冠状动脉疾病和外周动脉疾病的预防。
新型抗凝药使用注意事项
在下一次服药时间即可启用新的抗凝药，肾功能 不全的可能需要延迟给药
肝素类转换为新型抗凝药
UFH停药后即可服用新型抗凝药 LMWH在下次注射时服用新型抗凝药
从新型抗凝药转换为注射用 在下次服药时注射给药，肾功能不全时可能需要
抗凝药
延迟给药
抗血小板药转换为新型抗凝 药
阿司匹林、氯吡格雷停药后即可服用新型抗凝药
第四节
出血风险
与华法林相比的出血风险
பைடு நூலகம்
新型抗凝药
利伐沙班 阿哌沙班 艾多沙班 达比加群
出血风险
颅内出血风险 致命性出血风险 消化道出血风险
降低
不增加
增加
降低
不增加
不增加
降低
不增加
不增加
降低
不增加
增加
第五节
药动学参数
药品 名称
利伐 沙班
阿哌 沙班
艾多 沙班
达比 加群
前 作用靶 生物利 Tmax
药点
用度
第一节
作用机制
第一节
华 法 林
作用机制
凝血因子Ⅶ、 Ⅸ
凝血因子Ⅹ 凝血因子Ⅱ （凝血酶原）
凝血因子Ⅶa、 Ⅸa
凝血因子Ⅹa
凝血因子Ⅱa （凝血酶）
利伐沙班等 达比加群
第二节
适应证
房颤
瓣膜性房颤，包括机械瓣膜，中、重度二尖瓣狭窄， 首选华法林
非瓣膜性房颤，选择新型抗凝药
第二节
适应证
髋膝关 节术后抗凝
15mg、20mg剂量时，应与食物同服
达比加群需整粒服用，不能掰开服用，该 药可能对食管有损伤，建议服用时须饮足 量水（100ml以上），服药后保持直立或 坐位30min以上，餐时和餐后即可服用