辐照灭菌与确认
ISO11137辐照灭菌剂量确认中文版
ISO11137-2 医疗保健产品灭菌-辐射灭菌第二部分：灭菌剂量的确定目录： (1)引言 (3)1. 围 (4)2. 引用标准 (4)3. 缩写、术语和定义 (4)3.1 缩写 (4)3.2 术语 (5)4 确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族 (6)4.1 总则 (6)4.2 产品族的定义 (6)4.3 代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品 (7)4.4 产品族的保持 (8)4.5 灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响 (8)5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验 (8)5.1 产品特性 (8)5.2 样品份额 (9)5.3 取样方式 (10)5.4 微生物试验 (10)5.5 辐照 (10)6 剂量确定方法 (10)7 方法1：利用生物负载信息进行剂量设定 (11)7.1 原理 (11)7.2 使用方法1对平均生物负载≥1.0的多个生产批次的产品的程序 (12)7.3 使用方法1对平均生物负载≥1.0的单一生产批次的产品的程序 (16)7.4 使用方法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序 (17)8 方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定 (18)8.1 原理 (18)8.2 方法2A的程序 (18)8.3 方法2B的程序 (21)9. VDmax方法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明 (23)9.1 原理 (23)9.2 对多个生产批次使用VDmax25方法的程序 (24)9.3 对单一生产批次使用VDmax25方法的程序 (27)9.4 对多个生产批次使用VDmax15方法的程序 (29)9.5 对单一生产批次使用VDmax15方法的程序 (31)10 灭菌剂量的审核 (32)10.1 目的和频率 (32)10.2 使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序 (32)10.3 使用VDmax方法证明灭菌剂量的审核程序 (35)11 实例 (38)11.1 方法1举例 (38)11.2 方法2举例 (40)11.3 方法3举例 (46)11.4 使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (47)11.5 使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (48)11.6 使用方法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例 (49)医疗卫生产品灭菌-辐射第二部分：确定灭菌剂量1.围ISO11137本部分列出了为满足特定灭菌要求的最小剂量的确定方法以及证明使用25kGy 或15kGy作为灭菌剂量达到10-6灭菌保证水平的方法，同时指明了为确保灭菌剂量持续有效地剂量审核的方法。
辐照灭菌验证确认方案
辐照灭菌验证确认方案编号: ____________ . _____版次: ___________________起草人： __________________ 日期：__________ . ________ 审核人： _________________ 日期： . ________ 批准人： __________________ 日期：__________ . ________目录1 概述2 目的3 验证人员4 验证进度5 验证方案内容5.1 资料档案确认5.2 设备检查确认5.2.1 安装确认与运行确认5.2.2 辐照单位相关资质证件（附件一）5.2.3 辐照单位相关信息、银行账号（附件二）5.3 性能确认5.3.1 目的5.3.2 内包装材料材质确认5.3.3 灭菌剂量确认（附件三）5.3.4 产品装载模式的确认5.3.5 产品剂量分布图（附件四）5.3.6 检测项目及标准5.4 灭菌效果测试5.5 异常情况处理程序5.6 第三方检验、检验报告（附件五）6 再验证周期7 验证总结及方案批准7.1 验证总结7.2 验证结果审核7.3 方案批准8 GB 18280 - 2000 idt ISO11137:1995 《医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求菌》（附件辐照灭六）9 老化试验方案、试验记录（附件七）10 再验证记录（附件八）1概述辐照灭菌与其他主要灭菌方式对比所存在的优点常见术语和定义_________________________________________________________________________________ 1）钻60 :钻59的同位素,半衰期约为5.27年。
2）半衰期：放射性原子核的数量因衰变而减少为初始值一半所需的时间。
3）放射性活度：一定量的放射性核素在一定时间间隔内发生的核衰变数除以该时间间隔叫做放射性活度。
在国际单位制中，放射性活度的单位为贝可勒尔，简称贝可，符号为Bq, 1Bq等于放射性核素在1秒钟内有1个原子核发生衰变，即1Bq=l次衰变/秒。
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ISO11137-2 医疗保健产品灭菌-辐射灭菌第二部分：灭菌剂量的确定目录： (1)引言 (3)1. 范围 (4)2. 引用标准 (4)3. 缩写、术语和定义 (4)3.1 缩写 (4)3.2 术语 (5)4 确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族 (6)4.1 总则 (6)4.2 产品族的定义 (6)4.3 代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品 (7)4.4 产品族的保持 (8)4.5 灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响 (8)5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验 (8)5.1 产品特性 (8)5.2 样品份额 (9)5.3 取样方式 (10)5.4 微生物试验 (10)5.5 辐照 (10)6 剂量确定方法 (10)7 方法1：利用生物负载信息进行剂量设定 (11)7.1 原理 (11)7.2 使用方法1对平均生物负载≥1.0的多个生产批次的产品的程序 (12)7.3 使用方法1对平均生物负载≥1.0的单一生产批次的产品的程序 (16)7.4 使用方法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序 (17)8 方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定 (18)8.1 原理 (18)8.2 方法2A的程序 (18)8.3 方法2B的程序 (21)9. VDmax方法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明 (23)9.1 原理 (23)9.2 对多个生产批次使用VDmax25方法的程序 (24)9.3 对单一生产批次使用VDmax25方法的程序 (27)9.4 对多个生产批次使用VDmax15方法的程序 (29)9.5 对单一生产批次使用VDmax15方法的程序 (31)10 灭菌剂量的审核 (32)10.1 目的和频率 (32)10.2 使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序 (32)10.3 使用VDmax方法证明灭菌剂量的审核程序 (35)11 实例 (38)11.1 方法1举例 (38)11.2 方法2举例 (40)11.3 方法3举例 (46)11.4 使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (47)11.5 使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (48)11.6 使用方法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例 (49)医疗卫生产品灭菌-辐射第二部分：确定灭菌剂量1.范围ISO11137本部分列出了为满足特定灭菌要求的最小剂量的确定方法以及证明使用25kGy 或15kGy作为灭菌剂量达到10-6灭菌保证水平的方法，同时指明了为确保灭菌剂量持续有效地剂量审核的方法。
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ISO11137-2 医疗保健产品灭菌-辐射灭菌之杨若古兰创作第二部分：灭菌剂量的确定目录： (1)引言 (3)1. 范围 (4)2. 援用尺度 (4)3. 缩写、术语和定义 (4)3.1 缩写 (4)3.2 术语 (5)4确定和坚持剂量设定，剂量认证和灭菌剂量审核中的产品族 (6)4.1 总则 (6)4.2 产品族的定义 (6)代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品 (7)4.4 产品族的坚持 (8)4.5 灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响 (8)5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验 (8)5.1 产品特性……………………………………………………………………………5.2 样品份额 (9)5.3 取样方式 (10)5.4 微生物试验……………………………………………………………………………(1 0)5.5 辐照 (10)6 剂量确定方法……………………………………………………………………………(1 0)7 方法1：利用生物负载信息进行剂量设定 (11)7.1 道理 (11)7.2 使用方法1对平均生物负载≥1.0的多个生产批次的产品的程序 (12)7.3 使用方法1对平均生物负载≥1.0的单平生产批次的产品的程序 (16)7.4 使用方法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序 (17)8 方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定 (18)8.1 道理 (18)8.2 方法2A的程序……………………………………………………………………………(1 8)8.3 方法2B的程序……………………………………………………………………………(2 1)9. VDmax方法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明 (23)理 (23)25方法的程序 (24)9.3 对单平生产批次使用VDmax25方法的程序 (27)9.4 对多个生产批次使用VDmax15方法的程序 (29)9.5 对单平生产批次使用VDmax15方法的程序 (31)10 灭菌剂量的审核……………………………………………………………………………(3 2)10.1 目的和频率 (32)10.2 使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序 (32)10.3 使用VDmax方法证明灭菌剂量的审核程序 (35)11 实例 (38)11.1 方法1举例 (38)11.2 方法2举例 (40)11.3 方法3举例 (46)11.4 使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有须要添加灭菌剂量 (47)11.5 使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有须要添加灭菌剂量 (48)11.6 使用方法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例 (49)医疗卫生产品灭菌-辐射第二部分：确定灭菌剂量1.范围ISO11137本部分列出了为满足特定灭菌请求的最小剂量的确定方法和证明使用25kGy或15kGy作为灭菌剂量达到10-6灭菌包管水平的方法，同时指明了为确保灭菌剂量持续无效地剂量审核的方法.2.援用尺度以下涉及的文件是本文件利用中必不成少的.对于有日期参考的，仅援用的版本无效，对无日期参考的，参考文件的最新版本（包含任何修订本）无效.ISO11137-1:2006ISO11737-1ISO11737-2ISO134853.缩写、术语和定义本文件中，在ISO11137-1给出及以下的术语和定义适用.缩写Ａ核算出最小的从中位ffp到FFP剂量.CD*按方法2验证剂量试验辐照100个单元产品进行无菌试验所获得的阳性数.d*从指定的产品批次中取样的单元产品进行增量剂量试验得到的剂量.D*请求达到10-2SAL的初始估计剂量.D**请求达到10-2SAL的终极估计剂量，用于灭菌剂量的计算中.DD*由方法2验证剂量试验得到的剂量.DS产品辐照DD*剂量后估计的微生物的Ｄ10值.D值或Ｄ10值在天然形态下杀灭90％的试验微生物所需的剂量或时间.注：本文件中，Ｄ10值仅指辐照剂量.ffp从指定的产品批次中拔取得单元产品进行增量剂量试验，其中20个试样至多一个为阴性的最小剂量.FFP20个样本的无菌试验中只要一个为阳性的估计剂量，由中位ffp剂量减去A计算得到.FNP用于计算DS中对试验样本达到10-2SAL的估计剂量.VDmax15对一特定的生物负载的最大验证剂量，与指定15kGy作为灭菌剂量达到10-6的灭菌包管水平分歧.VDmax25对一特定的生物负载的最大验证剂量，与指定25kGy作为灭菌剂量达到10-6的灭菌包管水平分歧.术语批在特征和质量上期望不异，并在某一确定建造周期中生产出来的必定数量的产品.生物负载产品或无菌隔离零碎上活微生物的数量.假阳性试验结果的浑浊被解释为试验样本长菌，然而长菌是由外来微生物的净化所致或浑浊是因为样本和试验用培养基彼此影响的结果.阳性份数以无菌试验样本的阳性数作分子，以样本数作分母的商.3.2.5 增量剂量一系列用于数个单元产品或其组分的剂量，在剂量设定方法中它用于建立和证明灭菌剂量.3.2.6阴性无菌试验无菌试验样本经培养后不克不及查到微生物生长.3.2.7包装体系无菌隔离零碎的构成和防护的包装.3.2.8阳性无菌试验无菌试验样本经培养后能查到微生物生长.3.2.9取样份额（SIP）某一医疗卫生产品用来做测试所选择的部分.3.2.10无菌隔离零碎用于反对微生物的进入和使用时答应无菌方式的产品进入的最小包装.3.2.11无菌包管水平（SAL）灭菌后单元产品上存在活微生物的概率.注：术语灭菌包管水平采取数量级暗示，普通为10-6或10-3.当为包管无菌提供一数量级时，S为10-6比S为10-3级别低但提供了更高的无菌包管.3.2.12灭菌剂量审核为证明某一确定的灭菌剂量的适宜性而采纳的活动.3.2.13验证剂量用于确定灭菌剂量，对估计s≥10-2估计的辐照剂量.4 确定和坚持剂量设定，剂量认证和灭菌剂量审核中的产品族4.1 总则选择灭菌剂量和实施灭菌剂量审核都是加工确定（见ISO11137-1:2006 第8条款）和保持加工无效性（见ISO11137-1:2006 第12条款）部分的活动.在这些活动中产品可以构成族，产品族的定义可次要根据产品上（生物负载）微生物数量和类型.微生物类型用来唆使其对辐照的抗性.，在建立这些产品族时不考虑例如密度和产品在其包装体系中的规划，因为它们不是影响生物负载的身分.使用产品族来确定灭菌剂量和灭菌剂量审核，次要的是晓得其中的风险例如降低在建造过程发觉因为不明显变更影响灭菌无效性的能力.此外，使用单一产品来代表全部产品族可能发觉不到发生在产品族中其它组份的变更.应评估关于降低发觉产品族中其它组份变更的风险，且应设计保持产品族的方法并在加工前实施利用.注：有关风险管理的指引见ISO149714.2 产品族的定义4.2.1建立一个产品族的尺度应构成文件，应根据这些尺度评估产品，并考虑产品族各组分之间可能的类似的地方.考虑的事项应包含对生物负载有影响的所有与产品相干的变更，包含但不限于：a) 原料的特性和来源，包含其影响，原料可能来自不止一个地方.b) 部件c) 产品的设计及大小d) 生产过程e) 生产设备f) 生产环境g) 生产场合评估和考查身分的结果应构成文件（见ISO11137-1:2006 4.1.2条款）. 4.2.2如果证明与产品有关的变更是类似的并在控制下，产品应被包含在一个产品族内.4.2.3 要将产品归入一个产品族内，应证明其生物负载由类似数量和类型的微生物构成.4.2.4将分歧地方生产的产品归入一个产品族应有合理的说明和记录（见ISO11137-1:2006 4.1.2条款）.应考虑对生物负载有影响的：a) 场合地理和（或）气候的分歧b)生产过程和环境控制方面的任何不同c)原料和加工辅助物（如水）的来源代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品代表产品族的产品4.3.1.1 产品中或产品上微生物的数量和类型应被用来作为选择产品代表产品族的根据.产品族的代表应为：a)其次要产品（见4.3.2），或b)不异产品（见4.3.3），或c)模拟产品（见4.3.4）4.3.1.3 采纳正式的、构成文件的评估来决定4.3.1.2中所列的三种可能代表产品的适宜性，在这个评估中，应考虑以下内容：a)构成生物负载的微生物类型b)微生物的生长的环境c)产品的尺寸d)部件的数量e)产品的联合体f) 生产中的主动化程度g) 生产环境次要产品如果评估（见4.3.1.3）显示产品族中一个成员表示的抗性比这个产品族中其它的成员更大时，则这个产品可以认定为次要产品.在有些情况下，一个产品族中可能有几个产品，其中每个产品都可以被认定为次要的产品，在这类情况下，根据4.3.3任何这些产品都可选择作为次要产品来代表这个产品族.同等产品如评估（见4.3.1.3）标明一组产品各成员请求的灭菌剂量不异，则这组产品可以认定为同等的.代表产品族的同等产品应a）随机选择或b）根据包含产品族平分歧成员的计划的列表.在选择同等产品代表产品族时应考虑建造产量及产品的无效性.模拟产品如一模拟产品比产品族中各成员表示出的对辐照过程的抗性同等或更大，则这个模拟产品可以代表该产品族.模拟产品使用与真实产品不异的方式和材料包装.注：模拟产品不作为临床使用；它是专门为确定和保持灭菌剂量而建造的.模拟产品可所以：a)在材料和大小上与真实产品类似，并经过类似的建造过程；例如，经过全部加工过程的一块用于植入的材料.b) 产品族中产品部件的组合物，在使用中不是典型的组分；例如，一件多重过滤器的管座，夹子及活塞都是产品族中其它产品的部件.模拟产品应和真实产品以不异的方式和不异的材料包装.4.4 产品族的坚持4.4.1 周期性评审应以一特定的频率来实施评审来包管所有的产品族和用来代表每个产品族的产品坚持无效.遴派有资历的人员负责对可能影响到产品族各成员之间关系的产品或过程的评审.如许的评审至多每年一次.评审的输出应按ISO11137-1:2006 第4.1.2条款记录.产品或生产过程的更改产品的更改：如原材料（材料和来源）、部件或产品设计（包含大小）和（或）生产过程的更改，如设备、环境或地点，应通过正式的构成文件的更改控制体系进行评估.这类更改可能改变产品族确定的根据或对代表产品族的产品的选择根据.对严重的改变可建立一个新的产品族或选择分歧的代表产品.4.4.3 记录产品族的记录应保存（见）灭菌剂量的确定或产品族灭菌剂量审核失败的结果如果发生灭菌剂量确定或产品族灭菌剂量审核失败的情况，产品族中所有的成员应被认为是受到影响的，应对产品族中所有的产品采纳后续措施.5确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验5.1 产品的特性5.1.1用于灭菌的产品可以由以下构成：a)包装体系中一个独立的医疗保健产品b) 在包装体系中的一套部件，使用时用来构成医疗保健产品，和组合产品请求使用的配件.c) 包装体系中必定数量的同一医疗保健产品d)由多种程序相干的医疗保健产品构成的一套产品用于实施剂量设定和剂量证明的单元产品应按表1选择.5.1.2如果产品对其某一部分有灭菌的请求，灭菌剂量的确定应仅针对该部分.例如：如果产品有标识仅流动通道请求灭菌，灭菌剂量的确定可以根据对流动通道进行无菌试验得到的生物负载决定.表1-用于确定和验证灭菌剂量的单元产品的特性5.2.1 对于平均生物负载≥1.0的产品，只需可行，全部产品应按表1用来进行实验.如果不成行，利用一选择的产品份额（取样份额）来代替.该SIP应是单元产品在试验中可能操纵的最大部分，而且其尺寸在试验中可以操纵.5.2.2 对平均生物负载≤0.9, 全部产品（SIP=1）应按表1用来进行实验.5.2.3 如果生物负载是平均的分布在单元产品中，这类SIP可以取自单元产品的任何一个部分.如果生物负载不是平均分布的，这类SIP应由随机选择的能适当的代表产品建造的各种材料的产品部分构成.如果晓得生物负载，SIP应从产品中认为是对辐照过程有最大抗力的部分选择. P值可按被检单元产品的长度，质量，体积和概况积计算（例子见表2）表2 计算p的实例.SIP的筹办应在受控的环境条件下,只需可行，其包装材料和条件应和成品不异.5.2.5应证明所选择SIP的充分性.SIP的生物负载必须是，对20个未辐照样本的分别进行无菌试验结果至多17个为阳性（即85%阳性）.如果达不到这个目标，应使用更大的SIP.如果使用全部产品进行试验，20个样品的无菌试验结果至多17个阳性的目标不适用.5.3 取样方法5.3.1 用于灭菌剂量确定和审核的产品必须是能代表日常加工的程序和条件生产的产品.普通情况下，用来确定生物负载或进行无菌试验的每个单元产品应取自独立的包装体系.5.3.2 在选择产品样品和确定生物负载之间所花费的时间会影响到终极加工步调的完成到产品灭菌之间的时间周期.单元产品可以取自加工过程中的次品，它们与产品的留样在不异的加工和条件下生产.5.4 微生物试验5.4.1 生物负载的确定和无菌试验应按ISO11737-1和ISO11737-2请求操纵.当使用单一的培养基进行无菌试验时，普通推荐使用大豆酪蛋白肉汤，在30±2℃培养14天.如果有理由证明这类培养基和温度不撑持微生物的生长，应使用其它适合的培养基和培养条件.见Herring et al,1974[12],Favero,1971[10];NHB5340.1A,1968[7]所举例子.只需可行，产品应以其原始的方式和包装进行辐照.然而，为减少无菌试验假阳性发生的可能性，样品可能在辐照前拆开偏从头包装.如果辐照前的处理改变了生物负载的数量和其对辐照的呼应（例如：操纵可改变微生物四周的化学环境，最典型的是氧压力），则是不成接受的.从头包装单元产品的材料，辐照时应能耐受所实施的辐照剂量和其后的处理，以减少净化的可能性.5.4.2应对经过包装过程的产品进行生物负载确定.注：通常，最好是在产品从其包装体系内取出后进行生物负载确定，以便防止其包装体系对确定生物负载的影响.5.5 辐照5.5.1 应使用符合ISO11137-1请求IQ、OQ和PQ的辐照器对用于确定和验证灭菌剂量的产品进行辐照.为了实施验证剂量和增量剂量试验，必须进行足够的剂量场测试来确定产品所接受的最高和最低剂量.5.5.2 剂量测量和辐照源的使用应符合ISO11137-1请求.注：见ISO11137-3部分对于辐照灭菌剂量测定方面的指引.6 剂量确定方法6.1 如果按ISO11137-1：2006第8.2.2a）（产品特定的灭菌剂量）条款请求进行灭菌剂量确定，应按以下方法之一设定：a) 方法1对单一和多个生产批次b）方法2A（见8.2）c）方法2B（见8.3）或d) 为达到特定的灭菌请求同以上ａ），ｂ）或ｃ）提供相等包管的方法.6.2如果按ISO11137-1：2006第8.2.2 b）条款请求进行灭菌剂量确定，应按以下方法之一证明：a) 对于平均生物负载在0.1～1000（包含）范围的产品1)VDmax25方法（见9.2或9.3）2) 方法１（见第７条款），为获得ｓ为10-6所采取灭菌剂量≤25kGy. 3）方法2 （见第8条款），为获得ｓ为10-6所采取灭菌剂量≤25kGy.或4）为获得最大s为10-6同以上1），2）或3）提供了相等包管的方法.b) 对于平均生物负载在0.1～1.5（包含）范围的产品：1） VDmax15方法（见9.4或9.5）2）方法１（见第７条款），为获得ｓ为10-6所采取灭菌剂量≤15kGy. 3）方法2 （见第8条款），为获得ｓ为10-6所采取灭菌剂量≤15kGy.或4）为获得最大s为10-6同以上1），2）或3）提供了相等包管的方法. 1） VDmax25方法（见9.2或9.3）2）VDmax15方法（见9.4或9.5）3）方法2 （见第8条款），为获得ｓ为10-6所采取灭菌剂量≤15kGy.或4）为获得最大s为10-6同以上1），2）或3）提供了相等包管的方法.7 方法1：利用生物负载信息进行剂量设定7.1 道理该灭菌剂量的设定方法是由实验验证标明，产品的微生物群对辐照的呼应比有尺度抗力的微生物群更大些.对SDR曾经做出了合理的选择.SDR以D10值和所有群体发生的概率值（见表3）的方式来暗示微生物抗力.并用计算机对达到10-2，10-3，10-4，10-5，和10-6SAL值所需的各个剂量按生物负载水平添加得到的SDR进行计算.表5和表6 列出了对给定平均生物负载计算出的剂量值.表3-----方法1中使用的微生物抗力分布（Whitby and Gelda，197920）表5或表6中读出.该剂量称作验证剂量，它代表能使具有尺度抗力分布的微生物群减少到s为10-2水平的剂量.然后用100个单元产品流露于所选定的验证剂量，每一个单元产品单独进行无菌检验.若100个样本的试验出现的阳性数不超出2个，再回到表5或表6中查生物负载水平下获得各种请求的SAL的灭菌剂量.答应2个阳性的道理是根据假设符合泊松分布的必定数量的阳性发生概率在1个摆布.根据泊松分布，发生0，1和2个阳性的概率是0.92，见表4.表4-----10-2SAL下检测100个样本期望出现阳性的概率≥7.2.1 总则利用方法1，须按以下六个步调履行.7.2.2 步调1：选择SAL和取得单元产品样本7.2.2.1 记录产品估计使用的s.7.2.2.2 在三个独立的生产批次中每批选择至多10个单元产品，根据5.1，5.2和5.3请求.7.2.3 步调2：确定平均生物负载7.2.3.1 决定在确定生物负载中是否利用校订因数.注：7.2.3.2确定每个选择的单元产品的生物负载并计算：a) 三个批次样本每批的平均生物负载（批次平均）b)所有选择的单元产品的平均生物负载（整体平均负载）注：7.2.3.3 将三批产品的平均生物负载进行比较，确定是否有一个批次的平均值比整体平均生物负载大两倍或两倍以上.7.2.4 步调3：获得验证剂量从表5获得s为10-2的剂量可以用以下数据之一a)若一批或更多批次的平均生物负载≥整体平均生物负载*2，则用最高批次值；或b)若每个批次的平均生物负载<2*整体平均生物负载，则使用整体平均生物负载.指定该剂量为验证剂量.如果使用单元产品的一部分（SIP）来进行无菌试验，则该SIP的平均生物负载利用来确定验证剂量.如果平均生物负载在表5中没有给出，则用比计算出的生物负载大些的，最接近的平均生物负载.7.2.5步调4：实施验证剂量试验7.2.5.1 从单一的产品批次当选择100个单元产品. 步调4的100个单元产品可以从步调2确定生物负载的其中一个批次当选择，或从能代表正常生产条件下建造的第四批产品当选择.在选择所用的批次时应考虑该产品撑持微生物生长的能力.7.2.5.2 用验证剂量对单元产品进行辐照.控制剂量，如果单元产品接受的最大剂量超出验证剂量的10%，并使用方法一来确定灭菌剂量，则验证剂量试验必须重做.如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于验证剂量的90%，则验证剂量试验可重做.如果这个平均剂量小于验证剂量的90%，而且无菌试验的结果是可接受的（见7.2.6.1），验证剂量试验可以不重做.7.2.5.3 根据ISO11737-2（见5.4.1）分别对辐照后的单元产品进行无菌试验，记录阳性样本数.7.2.6 步调5：结论说明7.2.6.1 如果100个样本的无菌试验不超出两个阳性样本，则验证可以接受.7.2.6.2 如果无菌试验的结果超出两个阳性，则验证不成接受.如果这类结果能归因于生物负载测定不准确，生物负载测定中不适合的批改因子，无菌检验不准确或验证剂量的实施不准确，则可以根据纠正措施履行重做验证剂量试验.如果这类结果不克不及解释为采纳纠正措施的理由，则这类剂量设定的方法无效，应使用另外一种替代的确定灭菌剂量的方法.（见第6条款）7.2.7 步调6：确定灭菌剂量7.2.7.1 如果使用全部产品进行试验而且通过验证，从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计算的生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量.7.2.7.2 如果使用SIP的 p＜1.0进行试验而且通过验证，则全部产品的平均生物负载可以用SIP的平均生物负载除以p值来计算.从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计算的全部产品的平均生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量.表5----已知尺度抗力分布的平均生物负载＞1.0达到给定的SAL所需7.3.1 道理本方法是根据方法1改编，仅用于对单一加工批次确定灭菌剂量.这是一种根据试验证明其生物负载的辐照抗力低于或等同于具有尺度抗力分布（SDR）的微生物群抗力的确定灭菌剂量的方法.7.3.2 总则在利用方法1的本改编版时，必须服从以下6个步调：7.3.3 步调1：选择SAL和取得单元产品样本7.3.3.1记录产品估计使用的s.7.3.3.2根据5.1，5.2和5.3请求，在单一的生产批次当选择至多10个单元产品.7.3.4 步调2：确定平均生物负载7.3.4.1 决定在确定生物负载中是否利用批改身分.注：ISO11737-1所描述的确定生物负载的方法中援用了校订因数，从生物负载无效的计数中得到.使用方法1进行剂量设定可以使用这个无效的计数而不援用校订因数.当不使用校订因数时生物负载可能被低估.但提供不准确的生物负载校订因数可能添加验证剂量试验失败的风险.7.3.4.2确定每个选择的单元产品的生物负载并计算所有选择的单元产品的平均生物负载（整体平均负载）注：生物负载普通由单独的单元产品确定，但是当生物负载较低（例如<10）,可能须要合并10个单元产品来确定批次的平均生物负载.这个规则不适用于SIP，SIP不成被合并，当然可以选择更大的SIP.7.3.5 步调3：获得验证剂量从表5使用平均生物负载获得s为10-2的剂量，指定该剂量为验证剂量.如果使用单元产品的一部分（SIP）来进行无菌试验，则该SIP的平均生物负载利用来确定验证剂量.如果平均生物负载在表5中没有给出，则用比计算出的生物负载大些的，最接近的平均生物负载.7.3.6 步调4：实施验证剂量试验7.3.6.1 从单一的产品批次当选择100个单元产品.7.3.6.2 用验证剂量对单元产品进行辐照.控制剂量，如果单元产品接受的最大剂量超出验证剂量的10%，并使用方法一来确定灭菌剂量，则验证剂量试验必须重做.如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于验证剂量的90%，则验证剂量试验可重做.如果这个平均剂量小于验证剂量的90%，而且无菌试验的结果是可接受的（见7.3.7.1），验证剂量试验可以不重做.7.3.6.3 根据ISO11737-2（见5.4.1）分别对辐照后的单元产品进行无菌试验，记录阳性样本数.7.3.7 步调5：结论说明7.3.7.1 如果100个样本的无菌试验不超出两个阳性样本，则验证可以接受.7.3.7.2 如果无菌试验的结果超出两个阳性，则验证不成接受.如果这类结果能归因于生物负载测定不准确，生物负载测定中不适合的批改因子，无菌检验不准确或验证剂量的实施不准确，则可以根据纠正措施履行重做验证剂量试验.如果这类结果不克不及解释为采纳纠正措施的理由，则这类剂量设定的方法无效，应使用另外一种替代的确定灭菌剂量的方法.（见第6条款）7.3.8.1 如果使用全部产品进行试验而且通过验证，从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计算的生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量.7.3.8.2 如果使用SIP的 p＜1.0进行试验而且通过验证，则全部产品的平均生物负载可以用SIP的平均生物负载除以p值来计算.从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计算的全部产品的平均生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量.使用方法1对单一或多个生产批次的平均生物负载在0.1~0.9之间的产品的程序对于平均生物负载在0.1~0.9范围的产品，以上给出的多个（见7.2）或单一（见7.3）批次使用方法1确定剂量的程序应服从，除非：A）.根据表1请求全部产品必须用来试验（也可见5.2.1）B）.批改身分应在确定生物负载中使用；C）.输入表6以获得灭菌包管水平为10-2的剂量（验证剂量）和给定的s所需的灭菌剂量.注2：所列的值为方法1剂量设定步调3，4和6中使用.表6----已知尺度抗力分布的平均生物负载在0.1~0.9范围达到给定的SAL所需的辐照剂量（kGy）8设定。
辐照灭菌及其验证
环氧乙烷83% 辐照15% 其他方式2%
发达国家： 60%辐照灭菌，40%环氧乙烷
以北京为例：
15%辐照灭菌，83%环氧乙烷,其他2%
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三、辐照的历史及国内外主要厂家
Whiteby et al.
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整理课件 27
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一批10个 二批10个 三批10个 BIOBURDEN
Average Bioburden
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Average Bioburden
SAL 10-2 SAL 10-6
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验证灭菌剂量(微生物的抗性确保)
按照SAL10-2 灭菌剂量,灭菌100个样品,检测产品上 的微生物含量.
1、包装完整性： 辐射的穿透性强，不需要可穿透的包装 材料。 对压力或真空没有要求。
2、简单、可靠和即刻放行： 使用伽马辐射时，时间是唯 一需要控制的变量，因此偏差可能性极小。 确认所用辐 射剂量后，产品即可放行运输。
3、无残留物，无放射性： 伽马射线是纯能量。不会产生 残留物，它们的能量也不足以产生放射。
对产品货箱进行剂量分布试验，剂量验证时可以用性质和污染菌相同的样品代替。
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8.3 PQ(performance qualification )
目的：按照正常的灭菌方式装载产品，测定装载产品 的箱体内剂量的最大与最小分布点。对装载产品本身 密度，排放方式进行描述。对产品经过辐照后的性能 进行确认。
12
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5.1 电子束灭菌（E-Beam）
电子束辐照的原理： 1、直接加速器：电子被阴阳电极间的电势差
辐照灭菌验证方案
辐照灭菌验证方案引言：辐照灭菌是一种广泛应用于医疗器械、食品、药品等行业的有效方式，通过高能辐射破坏微生物的遗传物质，达到杀灭细菌、病毒和其他微生物的目的。
辐照灭菌验证是确保灭菌过程的有效性和安全性的重要步骤。
本文将介绍辐照灭菌验证的基本原理、验证方案的设计和执行过程，旨在为从事辐照灭菌的相关行业提供指导和参考。
一、辐照灭菌的基本原理辐照灭菌是利用高能辐射（例如γ射线、电子束）来破坏微生物的遗传物质（DNA、RNA），从而达到灭菌的目的。
辐照灭菌的原理基于辐射能量的吸收与微生物细胞的生物学效应。
当高能辐射与微生物细胞相互作用时，会发生DNA链断裂、损坏蛋白质和细胞膜等生物学效应，进而导致微生物的灭活。
辐照灭菌的有效性取决于辐射剂量、辐射来源和辐照时间等因素。
二、辐照灭菌验证方案的设计辐照灭菌验证方案的设计是确保灭菌过程的有效性和一致性的关键步骤。
验证方案的设计应包括以下几个主要方面：1. 目标菌株和指标菌株的选择：验证方案需要明确选择一种或多种目标菌株和指标菌株。
目标菌株是灭菌目的所针对的具体微生物，而指标菌株用于监测灭菌过程中辐照的效果。
目标菌株和指标菌株的选择应根据实际应用情况和要求来确定。
2. 辐照剂量的确定：验证方案需要确定辐照剂量，即辐照过程中微生物所接受的辐射剂量。
辐照剂量的确定应考虑到目标菌株和指标菌株的抵抗力以及辐射源的特性。
一般来说，辐照剂量应能够达到目标菌株的最小致死剂量，同时保证指标菌株的完全灭活。
3. 辐照设备的校准和验证：验证方案需要确保辐照设备的准确性和一致性。
辐射设备应定期进行校准和验证，以确保输出剂量的准确性和稳定性。
校准和验证的方法可基于国际标准或相关行业标准进行。
4. 辐照设备操作流程的制定：验证方案需要制定辐照设备的操作流程，包括辐照剂量的调整、设备的启动和停止、样品的装载和卸载等。
操作流程应清晰明确，确保灭菌过程的一致性和可追溯性。
5. 辐照灭菌验证实验的设计：验证方案需要设计辐照灭菌验证实验，并明确实验的具体步骤和指标。
ISO11137辐照灭菌剂量确认中文版
ISO11137辐照灭菌剂量确认中文版ISO11137-2医疗保健产品灭菌-辐射灭菌第二部分：灭菌剂量的确定目录： (i)引言 (3)1. 范围 (4)2. 引用标准 (4)3. 缩写、术语和定义 (4)3.1 缩写 (4)3.2 术语 (5)4确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族(6)4.1 总则 (6)4.2产品族的定义 (6)4.3代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品 (7)4.4产品族的保持 (8)4.5灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响 (8)5确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验 (8)5.1产品特性 (8)5.2 样品份额 (9)5.3取样方式 (10)5.4微生物试验 (10)5.5 辐照 (10)6剂量确定方法 (10)7方法1:利用生物负载信息进行剂量设定 (11)7.1 原理 (11)7.2使用方法1对平均生物负载.0的多个生产批次的产品的程序(12)7.3使用方法1对平均生物负载》1 .0的单一生产批次的产品的程序 (16)7.4使用方法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序 (17)8方法2:用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定 (18)8.1 原理 (18)8.2方法2A勺程序 (18)8.3方法2B的程序 (21)9. VDmax方法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明 (23)9.1 原理 (23)9.2对多个生产批次使用VDmaX方法的程序 (24)9.3对单一生产批次使用VDmaX方法的程序 (27)9.4对多个生产批次使用VDmaX方法的程序 (29)159.5对单一生产批次使用VDmax方法的程序 (31)10灭菌剂量的审核 (32)10.1目的和频率 (32)10.2使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序 (32)10.3使用VDma方法证明灭菌剂量的审核程序 (35)11 实例 (38)11.1方法1举例 (38)11.2方法2举例 (40)11.3方法3举例 (46)11.4使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (47)11.5使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量 (48)11.6使用方法VDmaX5证明灭菌剂量的审核的实例 (49)医疗卫生产品灭菌-辐射第二部分：确定灭菌剂量1. 范围ISO11137本部分列出了为满足特定灭菌要求的最小剂量的确定方法以及证明使用25kGy或15kGy作为灭菌剂量达到10-6灭菌保证水平的方法，同时指明了为确保灭菌剂量持续有效地剂量审核的方法。
辐照灭菌剂量确认报告
报告编号:辐照灭菌剂量确定报告产品名称：______________________ XXXXXXX产品型号：_______________ XXXXXXXXX ____________________产品批号：_____________ 20131030、20140224 ____________报告日期：________________ 2014年5月4日_________________目录摘要 ............................................................. (3)方法 ............................................................. (4)结果 .............................................................11资料保存................ .. (11)参考文献................ (11)摘要本报告依据ISO11137标准要求，确定医疗器械产品辐照灭菌剂量。
报告通过定义产品族及检测产品中微生物负荷数量，设定在SIP=1.0的情况下产品辐照灭菌加工过程中的验证剂量VDmax25并通过试验证实验证剂量，进一步证实|25.0 kGy 作为公司产品辐照灭菌剂量，同时，指定最大可接收的剂量值。
本次辐照灭菌确认以公司生产的XXXXX产品为确认对象。
根据ISO11137中剂量设定方法和要求，验证过程中对xxxxx产品连续3批次的产品进行初始污染菌的检验及分析，结果表明，xxxxx产品中的初始污染菌的数量分别为780 cfu/件、860 cfu/件、690 cfu/件，其中回收率为89.93%,校正因子为1.11。
同时根据ISO11137-2: 2012 VDmax25要求，确定了xxxxx产品的辐照灭菌验证剂量为8.2 ± 10%kGy并从该产品中独立批号中随机抽取10件样品，用验证剂量进行辐照灭菌，并对验证产品进行无菌检查。
辐照灭菌及其验证1.
一、医疗产品灭菌方式
高压蒸汽 环氧乙烷 （EO） 低温等离子 体 钴-60辐照 （R） 电子加速器 （E-beam） X射线 灭菌
灭菌 技术不成熟 辐照 医疗产品 能量转化低
二、最常用的两种灭菌方式：环 氧乙烷和辐照灭菌比较
2.1 环氧乙烷：优点：工艺稳定，成熟，应用 较早。缺点：穿透力相对差，需要在较高的温 度下保持一定的时间（乐普45度10小时左右， 湿度>30%），生物样品不适合。有残留的可能， 且易燃易爆。 环氧乙烷灭菌四因素：温度、湿度、浓度、时 间
剂量波动在正负10%可以接受，否则验证失败。
7.2 方法二 确定剂量
方法二：取三批样品,每批280个样品, 共840个 样品
第一个出现无菌样品的定义为ffp 第一个出现全部为无菌的样品的剂量定 义为d* 有ffp和d*推出D*，在此剂量下灭菌100 个样品，有出现阳性样品的个数推出最 终的灭菌剂量。
Whiteby et al.
一批10个 二批10个 Average Bioburden 三批10个
BIOBURDEN
Average Bioburden
SAL 10-2
SAL 10-6
验证灭菌剂量(微生物的抗性确保)
按照SAL10-2 灭菌剂量,灭菌100个样品,检测产 品上的微生物含量. 如果<2个样品有菌,接受 如果3和4个样品有菌,排除操作因素后重做.如 果确认必须提高剂量. 如果5个以上,最好停止灭菌,重新考虑其他方 法.
对产品货箱进行剂量分布试验，剂量验证时可以用性质和污染菌相同的样品代替。
8.3 PQ(performance qualification )
ISO11137辐照灭菌剂量确认中文版
ISO11137-2 医疗保健产品灭菌-辐射灭菌之五兆芳芳创作第二部分：灭菌剂量的确定目录： (1)引言 (3)1. 规模 (4)2. 引用尺度 (4)3. 缩写、术语和定义 (4)3.1 缩写 (4)3.2 术语 (5)4确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族 (6)4.1 总则 (6)4.2 产品族的定义 (6)代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品 (7)4.4 产品族的保持 (8)4.5 灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响 (8)5 确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验 (8)5.1 产品特性……………………………………………………………………………5.2 样品份额 (9)5.3 取样方法 (10)5.4 微生物试验……………………………………………………………………………(1 0)5.5 辐照 (10)6 剂量确定办法……………………………………………………………………………(1 0)7 办法1：利用生物负载信息进行剂量设定 (11)7.1 原理 (11)7.2 使用办法1对平均生物负载≥1.0的多个生产批次的产品的程序 (12)7.3 使用办法1对平均生物负载≥1.0的单一生产批次的产品的程序 (16)7.4 使用办法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序 (17)8 办法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定 (18)8.1 原理 (18)8.2 办法2A的程序……………………………………………………………………………(1 8)8.3 办法2B的程序……………………………………………………………………………(2 1)9. VDmax办法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明 (23)理 (23)25办法的程序 (24)9.3 对单一生产批次使用VDmax25办法的程序 (27)9.4 对多个生产批次使用VDmax15办法的程序 (29)9.5 对单一生产批次使用VDmax15办法的程序 (31)10 灭菌剂量的审核……………………………………………………………………………(3 2)10.1 目的和频率 (32)10.2 使用办法1或办法2进行灭菌剂量设定的审核程序 (32)10.3 使用VDmax办法证明灭菌剂量的审核程序 (35)11 实例 (38)11.1 办法1举例 (38)11.2 办法2举例 (40)11.3 办法3举例 (46)11.4 使用办法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有需要增加灭菌剂量 (47)11.5 使用办法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有需要增加灭菌剂量 (48)11.6 使用办法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例 (49)医疗卫生产品灭菌-辐射第二部分：确定灭菌剂量ISO11137本部排列出了为满足特定灭菌要求的最小剂量的确定办法以及证明使用25kGy或15kGy作为灭菌剂量达到10-6灭菌包管水平的办法，同时指明了为确保灭菌剂量持续有效地剂量审核的办法.2.引用尺度以下涉及的文件是本文件应用中必不成少的.对于有日期参考的，仅引用的版本有效，对无日期参考的，参考文件的最新版本（包含任何修订本）有效.ISO11137-1:2006ISO11737-1ISO11737-2ISO134853.缩写、术语和定义本文件中，在ISO11137-1给出及以下的术语和定义适用.缩写Ａ核算出最小的从中位ffp到FFP剂量.CD*按办法2验证剂量试验辐照100个单元产品进行无菌试验所取得的阳性数.d*从指定的产品批次中取样的单元产品进行增量剂量试验得到的剂量.D*要求达到10-2SAL的初始估量剂量.D**要求达到10-2SAL的最终估量剂量，用于灭菌剂量的计较中.DD*由办法2验证剂量试验得到的剂量.DS产品辐照DD*剂量后估量的微生物的Ｄ10值.D值或Ｄ10值在自然状态下杀灭90％的试验微生物所需的剂量或时间.注：本文件中，Ｄ10值仅指辐照剂量.ffp从指定的产品批次中选取得单元产品进行增量剂量试验，其中20个试样至少一个为阴性的最小剂量.FFP20个样本的无菌试验中只有一个为阳性的估量剂量，由中位ffp剂量减去A计较得到.用于计较DS中对试验样本达到10-2SAL的估量剂量.VDmax15对一特定的生物负载的最大验证剂量，与指定15kGy作为灭菌剂量达到10-6的灭菌包管水平一致.VDmax25对一特定的生物负载的最大验证剂量，与指定25kGy作为灭菌剂量达到10-6的灭菌包管水平一致.术语批在特征和质量上期望相同，并在某一确定制造周期中生产出来的一定数量的产品.生物负载产品或无菌隔离系统上活微生物的数量.假阳性试验结果的混浊被解释为试验样本长菌，然而长菌是由外来微生物的污染所致或混浊是由于样本和试验用培养基相互影响的结果.阳性份数以无菌试验样本的阳性数作份子，以样本数作分母的商.3.2.5 增量剂量一系列用于数个单元产品或其组分的剂量，在剂量设定办法中它用于成立和证实灭菌剂量.3.2.6阴性无菌试验无菌试验样本经培养后不克不及查到微生物生长.3.2.7包装体系无菌隔离系统的组成和防护的包装.3.2.8阳性无菌试验无菌试验样本经培养后能查到微生物生长.3.2.9取样份额（SIP）某一医疗卫生产品用来做测试所选择的部分.3.2.10无菌隔离系统用于阻挡微生物的进入和使用时允许无菌形式的产品进入的最小包装.3.2.11无菌包管水平（SAL）灭菌后单元产品上存在活微生物的几率.注：术语灭菌包管水平采取数量级暗示，一般为10-6或10-3.当为包管无菌提供一数量级时，S为10-6比S为10-3级别低但提供了更高的无菌包管.3.2.12灭菌剂量审核为证明某一确定的灭菌剂量的适宜性而采纳的勾当.3.2.13验证剂量用于确定灭菌剂量，对预计s≥10-2估量的辐照剂量.4 确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族4.1 总则选择灭菌剂量和实施灭菌剂量审核都是加工确定（见ISO11137-1:2006 第8条款）和维持加工有效性（见ISO11137-1:2006 第12条款）部分的勾当.在这些勾当中产品可以组成族，产品族的定义可主要依据产品上（生物负载）微生物数量和类型.微生物类型用来指示其对辐照的抗性.，在成立这些产品族时不考虑例如密度和产品在其包装体系中的筹划，因为它们不是影响生物负载的因素.使用产品族来确定灭菌剂量和灭菌剂量审核，重要的是知道其中的风险例如下降在制造进程觉察由于不明显变更影响灭菌有效性的能力.此外，使用单一产品来代表整个产品族可能觉察不到产生在产品族中其它组份的变更.应评估关于下降觉察产品族中其它组份变更的风险，且应设计维持产品族的办法并在加工前实施应用.注：有关风险办理的指引见ISO149714.2 产品族的定义4.2.1成立一个产品族的尺度应形成文件，应按照这些尺度评估产品，并考虑产品族各组分之间可能的类似之处.考虑的事项应包含对生物负载有影响的所有与产品相关的变更，包含但不限于：a) 原料的特性和来源，包含其影响，原料可能来自不止一个地方.b) 部件c) 产品的设计及大小d) 生产进程e) 生产设备f) 生产情况g) 生产场合评估和考查因素的结果应形成文件（见ISO11137-1:2006 4.1.2条款）. 4.2.2如果证明与产品有关的变更是相似的并在控制下，产品应被包含在一个产品族内.4.2.3 要将产品归入一个产品族内，应证明其生物负载由相似数量和类型的微生物组成.4.2.4将不合地方生产的产品归入一个产品族应有公道的说明和记实（见ISO11137-1:2006 4.1.2条款）.应考虑对生物负载有影响的：a) 场合地理和（或）气候的不合b)生产进程和情况控制方面的任何不同c)原料和加工帮助物（如水）的来源代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品代表产品族的产品4.3.1.1 产品中或产品上微生物的数量和类型应被用来作为选择产品代表产品族的依据.产品族的代表应为：a)其主要产品（见4.3.2），或b)相同产品（见4.3.3），或c)模拟产品（见4.3.4）4.3.1.3 采纳正式的、形成文件的评估来决定4.3.1.2中所列的三种可能代表产品的适宜性，在这个评估中，应考虑以下内容：a)组成生物负载的微生物类型b)微生物的生长的情况c)产品的尺寸d)部件的数量e)产品的联合体f) 生产中的自动化程度g) 生产情况主要产品如果评估（见 4.3.1.3）显示产品族中一个成员表示的抗性比这个产品族中其它的成员更大时，则这个产品可以认定为主要产品.在有些情况下，一个产品族中可能有几个产品，其中每个产品都可以被认定为主要的产品，在这种情况下，按照 4.3.3任何这些产品都可选择作为主要产品来代表这个产品族.同等产品如评估（见4.3.1.3）标明一组产品各成员要求的灭菌剂量相同，则这组产品可以认定为同等的.代表产品族的同等产品应a）随机选择或b）按照包含产品族中不合成员的筹划的列表.在选择同等产品代表产品族时应考虑制造产量及产品的有效性.模拟产品如一模拟产品比产品族中各成员表示出的对辐照进程的抗性同等或更大，则这个模拟产品可以代表该产品族.模拟产品使用与真实产品相同的方法和资料包装.注：模拟产品不作为临床使用；它是专门为确定和维持灭菌剂量而制作的.模拟产品可以是：a)在资料和大小上与真实产品类似，并经过相似的制造进程；例如，经过整个加工进程的一块用于植入的资料.b) 产品族中产品部件的组合物，在使用中不是典型的组分；例如，一件多重过滤器的管座，夹子及活塞都是产品族中其它产品的部件.模拟产品应和真实产品以相同的方法和相同的资料包装.4.4 产品族的保持4.4.1 周期性评审应以一特定的频率来实施评审来包管所有的产品族和用来代表每个产品族的产品保持有效.选派有资格的人员担任对可能影响到产品族各成员之间关系的产品或进程的评审.这样的评审至少每年一次.评审的输出应按ISO11137-1:2006 第4.1.2条款记实.产品或生产进程的更改产品的更改：如原资料（资料和来源）、部件或产品设计（包含大小）和（或）生产进程的更改，如设备、情况或地点，应通过正式的形成文件的更改控制体系进行评估.这种更改可能改动产品族确定的依据或对代表产品族的产品的选择依据.对重大的改动可成立一个新的产品族或选择不合的代表产品.4.4.3 记实产品族的记实应保存（见）灭菌剂量的确定或产品族灭菌剂量审核失败的结果如果产生灭菌剂量确定或产品族灭菌剂量审核失败的情况，产品族中所有的成员应被认为是受到影响的，应对产品族中所有的产品采纳后续措施.5确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验5.1 产品的特性5.1.1用于灭菌的产品可以由以下组成：a)包装体系中一个独立的医疗保健产品b) 在包装体系中的一套部件，使用时用来组成医疗保健产品，以及组合产品要求使用的配件.c) 包装体系中一定数量的同一医疗保健产品d)由多种程序相关的医疗保健产品组成的一套产品用于实施剂量设定和剂量证明的单元产品应按表1选择.5.1.2如果产品对其某一部分有灭菌的要求，灭菌剂量的确定应仅针对该部分.例如：如果产品有标识仅流动通道要求灭菌，灭菌剂量的确定可以依据对流动通道进行无菌试验得到的生物负载决定.5.2 取样份额（SIP）5.2.1 对于平均生物负载≥1.0的产品，只要可行，整个产品应按表1用来进行实验.如果不成行，应用一选择的产品份额（取样份额）来代替.该SIP应是单元产品在试验中可能操纵的最大部分，并且其尺寸在试验中可以操纵.5.2.2 对平均生物负载≤0.9, 整个产品（SIP=1）应按表1用来进行实验.5.2.3 如果生物负载是平均的散布在单元产品中，这种SIP可以取自单元产品的任何一个部分.如果生物负载不是平均散布的，这种SIP应由随机选择的能适当的代表产品制造的各类资料的产品部分组成.如果知道生物负载，SIP应从产品中认为是对辐照进程有最大抗力的部分选择. P值可按被检单元产品的长度，质量，体积和概略积计较（例子见表2）.SIP的准备应在受控的情况条件下,只要可行，其包装资料和条件应和成品相同.5.2.5应证实所选择SIP的充分性.SIP的生物负载必须是，对20个未辐照样本的辨别进行无菌试验结果至少17个为阳性（即85%阳性）.如果达不到这个指标，应使用更大的SIP.如果使用整个产品进行试验，20个样品的无菌试验结果至少17个阳性的指标不适用.5.3 取样办法5.3.1 用于灭菌剂量确定和审核的产品必须是能代表日常加工的程序和条件生产的产品.一般情况下，用来确定生物负载或进行无菌试验的每个单元产品应取自独立的包装体系.5.3.2 在选择产品样品和确定生物负载之间所破费的时间会影响到最终加工步调的完成到产品灭菌之间的时间周期.单元产品可以取自加工进程中的次品，它们与产品的留样在相同的加工和条件下生产.5.4 微生物试验5.4.1 生物负载的确定和无菌试验应按ISO11737-1和ISO11737-2要求操纵.当使用单一的培养基进行无菌试验时，一般推荐使用大豆酪蛋白肉汤，在30±2℃培养14天.如果有理由证明这种培养基和温度不支持微生物的生长，应使用其它适合的培养基和培养条件.见Herring etal,1974[12],Favero,1971[10];NHB5340.1A,1968[7]所举例子.只要可行，产品应以其原始的形式和包装进行辐照.然而，为削减无菌试验假阳性产生的可能性，样品可能在辐照前拆开偏重新包装.如果辐照前的处理改动了生物负载的数量和其对辐照的响应（例如：操纵可改动微生物周围的化学情况，最典型的是氧压力），则是不成接受的.重新包装单元产品的资料，辐照时应能耐受所实施的辐照剂量和其后的处理，以削减污染的可能性.5.4.2应对经过包装进程的产品进行生物负载确定.注：通常，最好是在产品从其包装体系内取出落后行生物负载确定，以便避免其包装体系对确定生物负载的影响.5.5 辐照5.5.1 应使用适合ISO11137-1要求IQ、OQ和PQ的辐照器对用于确定和验证灭菌剂量的产品进行辐照.为了实施验证剂量和增量剂量试验，必须进行足够的剂量场测试来确定产品所接受的最高和最低剂量.5.5.2 剂量丈量和辐照源的使用应适合ISO11137-1要求.注：见ISO11137-3部分对于辐照灭菌剂量测定方面的指引.6 剂量确定办法6.1 如果按ISO11137-1：2006第8.2.2a）（产品特定的灭菌剂量）条款要求进行灭菌剂量确定，应按以下办法之一设定：a) 办法1对单一和多个生产批次b）办法2A（见8.2）c）办法2B（见8.3）或d) 为达到特定的灭菌要求同以上ａ），ｂ）或ｃ）提供相等包管的办法.6.2如果按ISO11137-1：2006第8.2.2 b）条款要求进行灭菌剂量确定，应按以下办法之一证明：a) 对于平均生物负载在0.1～1000（包含）规模的产品1)VDmax25办法（见9.2或9.3）2) 办法１（见第７条款），为取得ｓ为10-6所采取灭菌剂量≤25kGy. 3）办法2 （见第8条款），为取得ｓ为10-6所采取灭菌剂量≤25kGy.或4）为取得最大s为10-6同以上1），2）或3）提供了相等包管的办法.b) 对于平均生物负载在0.1～1.5（包含）规模的产品：1） VDmax15办法（见9.4或9.5）2）办法１（见第７条款），为取得ｓ为10-6所采取灭菌剂量≤15kGy. 3）办法2 （见第8条款），为取得ｓ为10-6所采取灭菌剂量≤15kGy.或4）为取得最大s为10-6同以上1），2）或3）提供了相等包管的办法. 1） VDmax25办法（见9.2或9.3）2）VDmax15办法（见9.4或9.5）3）办法2 （见第8条款），为取得ｓ为10-6所采取灭菌剂量≤15kGy.或4）为取得最大s为10-6同以上1），2）或3）提供了相等包管的办法.7 办法1：利用生物负载信息进行剂量设定7.1 原理该灭菌剂量的设定办法是由实验验证标明，产品的微生物群对辐照的响应比有尺度抗力的微生物群更大些.对SDR已经做出了公道的选择.SDR以D10值和所有群体产生的几率值（见表3）的形式来暗示微生物抗力.并用计较机对达到10-2，10-3，10-4，10-5，以及10-6SAL值所需的各个剂量按生物负载水平增加得到的SDR进行计较.表5和表6 列出了对给定平均生物负载计较出的剂量值.表3-----办法1中使用的微生物抗力散布（Whitby and Gelda，197920）在实践中用平均生物负载作为确定值.达到s为10所需的剂量可以从表5或表6中读出.该剂量称作验证剂量，它代表能使具有尺度抗力散布的微生物群削减到s为10-2水平的剂量.然后用100个单元产品流露于所选定的验证剂量，每一个单元产品单独进行无菌查验.若100个样本的试验出现的阳性数不超出2个，再回到表5或表6中查生物负载水平下取得各类要求的SAL的灭菌剂量.允许2个阳性的原理是按照假定适合泊松散布的一定数量的阳性产生几率在1个左右.按照泊松散布，产生0，1和2个阳性的几率是0.92，见表4.表4-----10-2≥7.2.1 总则应用办法1，须按以下六个步调执行.7.2.2 步调1：选择SAL和取得单元产品样本7.2.2.1 记实产品预计使用的s.7.2.2.2 在三个独立的生产批次中每批选择至少10个单元产品，按照5.1，5.2和5.3要求.7.2.3 步调2：确定平均生物负载7.2.3.1 决定在确定生物负载中是否应用校正因数.注：7.2.3.2确定每个选择的单元产品的生物负载并计较：a) 三个批次样本每批的平均生物负载（批次平均）b)所有选择的单元产品的平均生物负载（总体平均负载）注：7.2.3.3 将三批产品的平均生物负载进行比较，确定是否有一个批次的平均值比总体平均生物负载大两倍或两倍以上.7.2.4 步调3：取得验证剂量从表5取得s为10-2的剂量可以用以下数据之一a)若一批或更多批次的平均生物负载≥总体平均生物负载*2，则用最高批次值；或b)若每个批次的平均生物负载<2*总体平均生物负载，则使用总体平均生物负载.指定该剂量为验证剂量.如果使用单元产品的一部分（SIP）来进行无菌试验，则该SIP的平均生物负载应用来确定验证剂量.如果平均生物负载在表5中没有给出，则用比计较出的生物负载大些的，最接近的平均生物负载.7.2.5步调4：实施验证剂量试验7.2.5.1 从单一的产品批次中选择100个单元产品. 步调4的100个单元产品可以从步调2确定生物负载的其中一个批次中选择，或从能代表正常生产条件下制造的第四批产品中选择.在选择所用的批次时应考虑该产品支持微生物生长的能力.7.2.5.2 用验证剂量对单元产品进行辐照.控制剂量，如果单元产品接受的最大剂量超出验证剂量的10%，并使用办法一来确定灭菌剂量，则验证剂量试验必须重做.如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于验证剂量的90%，则验证剂量试验可重做.如果这个平均剂量小于验证剂量的90%，并且无菌试验的结果是可接受的（见7.2.6.1），验证剂量试验可以不重做.7.2.5.3 依据ISO11737-2（见5.4.1）辨别对辐照后的单元产品进行无菌试验，记实阳性样本数.7.2.6 步调5：结论说明7.2.6.1 如果100个样本的无菌试验不超出两个阳性样本，则验证可以接受.7.2.6.2 如果无菌试验的结果超出两个阳性，则验证不成接受.如果这种结果能归因于生物负载测定不正确，生物负载测定中不适合的修正因子，无菌查验不正确或验证剂量的实施不正确，则可以按照纠正措施执行重做验证剂量试验.如果这种结果不克不及解释为采纳纠正措施的理由，则这种剂量设定的办法无效，应使用另外一种替代的确定灭菌剂量的办法.（见第6条款）7.2.7 步调6：确定灭菌剂量7.2.7.1 如果使用整个产品进行试验并且通过验证，从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计较的生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量.7.2.7.2 如果使用SIP的p＜1.0进行试验并且通过验证，则整个产品的平均生物负载可以用SIP的平均生物负载除以p值来计较.从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计较的整个产品的平均生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量.表5----已知尺度抗力散布的平均生物负载＞1.0达到给定的SAL所需≥7.3.1 原理本办法是按照办法1改编，仅用于对单一加工批次确定灭菌剂量.这是一种按照试验证明其生物负载的辐照抗力低于或等同于拥有尺度抗力散布（SDR）的微生物群抗力的确定灭菌剂量的办法.7.3.2 总则在应用办法1的本改编版时，必须遵从以下6个步调：7.3.3 步调1：选择SAL和取得单元产品样本7.3.3.1记实产品预计使用的s.7.3.3.2按照5.1，5.2和5.3要求，在单一的生产批次中选择至少10个单元产品.7.3.4 步调2：确定平均生物负载7.3.4.1 决定在确定生物负载中是否应用修正因素.注：ISO11737-1所描述的确定生物负载的办法中引用了校正因数，从生物负载有效的计数中得到.使用办法1进行剂量设定可以使用这个有效的计数而不引用校正因数.当不使用校正因数时生物负载可能被低估.但提供不正确的生物负载校正因数可能增加验证剂量试验失败的风险.7.3.4.2确定每个选择的单元产品的生物负载并计较所有选择的单元产品的平均生物负载（总体平均负载）注：生物负载一般由单独的单元产品确定，但是当生物负载较低（例如<10）,可能需要归并10个单元产品来确定批次的平均生物负载.这个法则不适用于SIP，SIP不成被归并，当然可以选择更大的SIP.7.3.5 步调3：取得验证剂量从表5使用平均生物负载取得s为10-2的剂量，指定该剂量为验证剂量.如果使用单元产品的一部分（SIP）来进行无菌试验，则该SIP的平均生物负载应用来确定验证剂量.如果平均生物负载在表5中没有给出，则用比计较出的生物负载大些的，最接近的平均生物负载.7.3.6 步调4：实施验证剂量试验7.3.6.1 从单一的产品批次中选择100个单元产品.7.3.6.2 用验证剂量对单元产品进行辐照.控制剂量，如果单元产品接受的最大剂量超出验证剂量的10%，并使用办法一来确定灭菌剂量，则验证剂量试验必须重做.如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于验证剂量的90%，则验证剂量试验可重做.如果这个平均剂量小于验证剂量的90%，并且无菌试验的结果是可接受的（见7.3.7.1），验证剂量试验可以不重做.7.3.6.3 依据ISO11737-2（见5.4.1）辨别对辐照后的单元产品进行无菌试验，记实阳性样本数.7.3.7 步调5：结论说明7.3.7.1 如果100个样本的无菌试验不超出两个阳性样本，则验证可以接受.7.3.7.2 如果无菌试验的结果超出两个阳性，则验证不成接受.如果这种结果能归因于生物负载测定不正确，生物负载测定中不适合的修正因子，无菌查验不正确或验证剂量的实施不正确，则可以按照纠正措施执行重做验证剂量试验.如果这种结果不克不及解释为采纳纠正措施的理由，则这种剂量设定的办法无效，应使用另外一种替代的确定灭菌剂量的办法.（见第6条款）7.3.8.1 如果使用整个产品进行试验并且通过验证，从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计较的生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量.7.3.8.2 如果使用SIP的p＜1.0进行试验并且通过验证，则整个产品的平均生物负载可以用SIP的平均生物负载除以p值来计较.从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计较的整个产品的平均生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量.使用办法1对单一或多个生产批次的平均生物负载在0.1~0.9之间的产品的程序对于平均生物负载在0.1~0.9规模的产品，以上给出的多个（见7.2）或单一（见7.3）批次使用办法1确定剂量的程序应遵从，除非：A）.按照表1要求整个产品必须用来试验（也可见5.2.1）B）.修正因素应在确定生物负载中使用；C）.输入表6以取得灭菌包管水平为10-2的剂量（验证剂量）和给定的s所需的灭菌剂量.注2：所列的值为办法1剂量设定步调3，4和6中使用.表6----已知尺度抗力散布的平均生物负载在0.1~0.9规模达到给定的8设定8.1 原理办法2中，可以得到关于产品上微生物对辐照抗力的信息.本办法使用流露于一系列增量剂量的产品样本无菌试验的结果，估量在100个单元产品中期望得到一个有菌的剂量（即10-2SAL）.流露于这一剂量后残存的微生物应有比原始生物负载更均匀的D10值.从增量剂量实验估测。