IGA肾病治疗指南

I G A肾病治疗指南

Document serial number【NL89WT-NY98YT-NC8CB-NNUUT-NUT108】

KDIGO指南解读：IgA肾病的治疗

IgA肾病是青壮年最为常见的肾脏疾病之一，在亚裔人群中，IgA肾病占原发性肾病的30%～45%，其临床和病理表现、进展速度及预后迥异，20%的IgA肾病患者在10年内进展至终末期肾脏病，30%的患者最终进展至终末期肾脏病。IgA肾病的诊断、治疗和预后评估问题，新加坡、日本和澳大利亚分别发布了相关临床指南，但由于缺乏大样本RCT研究，故大部分指南的证据仅为B、C级。2011年3月肾脏病预后组织

（KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes,KDIGO）发布了IgA肾病的临床实践指南（公众审阅稿），近期将发布正式版本。

KDIGO将指南推荐等级分为1级、2级或未分级，循征依据等级分为A、B、C、D（见表一、表二）。KDIGOIgA 肾病指南共有19条。推荐等级，1级1个（占5.3%），2级12个（占63.2%），未分级6个（占31.6%）。证据等级，A级0个，B级3个（占23.1%），C级6个（占46.2%），D级4个（占30.8%）。

表一：推荐等级

推荐等级

含义

患者临床医生政府部门

1级“推荐”recommend 绝大多数患者将按

照推荐的要求治疗

绝大多数患者给予推

荐的治疗方案

推荐意见可用作

制定政策参考

2级“建议”suggest 多数患者可按照建

议来做，但还有很

多人不需要

有多种不同的方案可

供不同患者选择。强

调根据患者的要求和

意愿制定治疗方案

需要与相关利益

方在进行进一步

的协商

表二：证据等级标准

分级证据标准A级（高质量）试验结果和真实情况非常接近

B级（中等质量）试验结果与真实情况可能较接近，不排除存在偏差之可能

C级（低质量）试验结果与真实情况之间可能存在较大偏差

D级（极低质量）试验结果本身多属推测，与实际情况相差甚远

.评估肾脏病进展的风险

IgA肾病临床表现多种多样，从孤立性血尿到快速进展的肾小球肾炎；进展至肾衰竭的速率也各不相同，且相似的临床表现其预后可能截然不同。国内一项对孤立血尿的患者随访12年的研究发现，14%的患者血尿消失，近1/3患者在病程中出现蛋白尿（>1g/d）或GFR下降。因此，全面的风险评估对于确定治疗方案和平衡治疗风险是必不可少的。KDIGO指南指出：评估包括对所有经肾活检证实为IgA肾病的患者进行继发病因评估（未分级）；在诊断时和随访期间观察蛋白尿、血压和eGFR以评估肾脏疾病进展的风险（未分级）；对肾脏疾病进展风险的评估，建议用肾脏病理特征评估预后（未分级）。

多个大型的观察性研究证实，蛋白尿是IgA肾病预后的最强独立预测因子，呈“剂量依赖”效应，尿蛋白定量越高预后越差。尿蛋白定量为1g/d是预后的一个分水岭，但尿蛋白定量介于0.5～1g/d和<0.5g预后是否有差异仍不清楚。对于儿童，仅有专家建议将尿蛋白定量0.5g/d/1.73m2作为部分缓解、0.16 g/d/1.73m2作为完全缓解的指标。未控制的高血压导致尿蛋白增加，并促进疾病进展。虽然近来两个观察性研究发现并非初始GFR水平越低，其肾功能下降速度越快，但目前仍认为GFR水平与发生ESRD的风险相关。因此建议在诊断时和随访期间观察蛋白尿、血压和eGFR。大量的研究已证实病理在预后评估中的价值。2009年提出的IgA肾病的牛津分型，其预测肾脏病预后的独立病理指标包括系膜细胞增生、节段性肾小球硬化、毛细血管内增生和肾小管萎缩/间质纤维化。目前关于肾活检组织病理表现与预后不良之间关联的循证证据不足，期待正在进行的VALIGA研究

（AdvancesintheEuropeanValidationStudyoftheOxfordClassificationofIgANephropathy）带来更新的结果。

.降蛋白尿和降血压治疗

推荐给蛋白尿>1g/d的患者长起使用ACEI和ARB，根据血压逐步上调剂量（1B）。建议给尿蛋白在0.5～1g/d （儿童为0.5～1g/d/1.73m2）的患者使用ACEI和ARB（2D）。建议在能够耐受的范围内逐步增加AECI/ARB的剂量，以使蛋白尿降至<1g/d（2C）。蛋白尿<1g/d的IgA肾病患者，血压的靶目标值应<130/80mmHg，最初蛋白尿>1g/d 者，血压的靶目标值<125/75mmHg（未分级）。研究结果表明，肾功能减退与尿蛋白量增加相关；持续蛋白尿≥3 g/d 患者肾功能减退速度比＜1g/d患者快25倍；蛋白尿由≥3 g/d降到1 g/d以下的患者可以达到与蛋白尿始终＜1 g/d 患者相似的病程，且病程比蛋白尿始终≥3 g/d的患者好得多。但目前尚无证据表明，当蛋白尿＜1 g/d时，继续降低尿蛋白不会获得额外的好处。ACEI和ARB是本指南中唯一“

推荐”的治疗方法，证据级别较高。大量RCT研究证实ACEI和ARB能降低蛋白尿，但缺乏长期随访研究证实其能减少ESRD的发生，也没有数据显示ACEI和ARB何者更优。因此，其选择应依据其副作用大小。有研究表明联合应用ACEI和ARB在降低尿蛋白方面带来更大获益，但仍需更多的循证医学证据证实。

.糖皮质激素

建议对采用3~6个月适宜的支持疗法（包括ACEI或ARB和控制血压）后蛋白尿仍持续≥1g/d，GFR＞50ml/min 的患者给予为期6个月的糖皮质激素治疗（2B）。来自中国和意大利的研究均证实激素联合ACEI较ACEI单独治疗能减慢肌酐升高的速度，因此，激素治疗较合理的支持疗法带来额外的获益。但由于两个研究中均包含了低风险的病人，这些病人仅使用ACEI就能带来较好的预后，其证据质量较低。日本的一项RCT研究，应用小剂量激素（泼尼松龙20mg/d，并在2年内逐渐减量到5mg/d），结果显示虽可减少蛋白尿，但在肾功能方面无明显受益。由于以往的研究均不包含GFR＜50ml/min的IgA肾病患者，因此，目前没有证据可以证实激素对这部分患者的疗效。最近一项荟萃分析表明，激素可减少血清肌酐翻倍，但是这项分析的数据85%来自PozziC和KobayashiY的研究，而这两项研究中蛋白尿和血压的控制均未达到目前推荐的标准。由于目前的研究对严重副作用没有进行报告，对于激素的用法与用量及用药时间尚不能给出推荐方案。可在综合评估患者临床及病理表现、激素副作用后参照其他肾炎的治疗措施制定治疗方案。

.免疫抑制剂（CTX、AZA、MMF、CsA）

不建议激素与CTX或AZA联合应用（除非新月体形成伴有肾功能快速恶化）（2D）；不建议应用免疫抑制剂于GFR＜30ml/min患者（除非新月体形成伴有肾功能快速恶化）（2C）；不建议应用MMF（2C）。

已有两个RCT研究，比较了CTX、双嘧达莫和华法林与对照组疗效，发现无益。考虑到单纯CTX治疗的不良反应，故不推荐单独用CTX治疗。关于硫唑嘌呤，有两个RCT研究应用AZA联合激素治疗成人IgAN。一个是土耳其RCT 研究，入组患者为单纯血尿、GFR几乎正常的IgA肾病患者。但是目前一致认为这类患者预后良好，无需用免疫抑制剂。一个小样本的英国RCT研究，针对Scr130～250umol/L，且较前一年上升15%的患者应用激素联合CTX治疗后，改用AZA维持数年。与对照组相比较，5年的肾脏存活率显着升高（72%vs.6%）。但该研究不足之处是无单纯激素组，支持治疗不符合现在推荐的标准。另一项对207名患者使用激素加AZA或AZA单独治疗6月，中位随访期4.9年的RCT研究发现两种治疗方式的累积肾存活率相似（88%vs.89%，p=0.83），相关的不良反应更常见（17%vs.6%，P=0.01）。因此，目前认为激素联合AZA不能使IgA肾病患者受益。

关于MMF治疗IgAN各研究结论不一致。比利时的研究对34例平均GFR＞?70ml/（min·1.73m2）、蛋白尿＞1.8 g/d患者应用MMF2g/d治疗3年，并与安慰剂对照，结果显示，蛋白尿降低及GFR水平两组无统计学差异。北美的研究对GFR＞40ml/（min·1.73m2），蛋白尿＞2.7 g/d，应用MMF2g/d与安慰剂对照治疗1年，观察2年后发现治疗无益。而一项来自中国的研究对40例平均GFR＞72ml/（min·1.73m2），蛋白尿＞1.8 g/d患者应用MMF治疗6月，与对照组比较可显着降低蛋白尿。同一个研究随访6年显示使肾脏存活受益。由于研究结果不一致，不建议应用MMF治疗IgA肾病（2C），需要更多的研究来证实（分种族及不同剂量）。

总之，目前对使用免疫抑制剂（CTX、AZA、MMF、CsA）作为一线药物治疗IgA肾病是否能够带来与激素同样或更好的获益缺乏足够的证据，使用时主要根据药物的严重不良反应评估其风险-获益比。

.其它治疗

5.1鱼油建议使用鱼油治疗3~6个月适宜的支持疗法（包括ACEI或ARB和控制血压）后蛋白尿仍持续≥1g/d

的患者。有很多质量不高的证据建议应用鱼油治疗IgA肾病，但RCT得出相矛盾的结果。最近的一项对5个研究的meta分析显示其对蛋白尿、延缓肾衰竭无益。考虑到鱼油对心血管疾病有好处，所以鱼油治疗是安全的。

5.2抗血小板药物不建议应用抗血小板药物治疗IgA肾病（2C）。潘生丁是最常用的抗血小板药物（5个相关

研究），其次是曲美他嗪和地拉齐普（各1个相关研究）。基于这7项研究的meta分析提示抗血小板治疗能降低中到重度IgA肾病患者的蛋白尿，保护其肾功能。但由于这7个研究本身的不足：自身对照的质量较低；未评估肾脏存活率；长期随访可能出现不一致结果；患者同时应用其他药物，抗血小板药物的作用不能从中区分出。该meta分析的结果可信性较低，证据不足，因此，指南不建议应用抗血小板药物治疗IgA肾病。

5.3扁桃体切除建议对IgA肾病患者不要实施扁桃体切除术（2C）。目前只有回顾性研究和一个非随机研究认

为扁桃体切除可以降低轻度IgA肾病患者的蛋白尿及血尿。在这些研究中因为常合并应用其他免疫抑制治疗，所以扁桃体切除的疗效无法完全区分。另有回顾性研究发现扁桃体切除对于治疗IgA肾病无效。由于证据级别较低、存在相