抑郁症的神经递质学说及其临床应用

抑郁症的神经递质学说及其临床应用

首都医科大学附属北京安定医院

翁永振

有关抑郁症生物学病因的学说可以追溯到希波克拉底时代。希波克拉底当时认为抑郁症是由于“黑胆汁”及"粘液"郁积影响脑功能所致。现代有关抑郁症的生物学的病因学说是近40年左右发展而来的。在本世纪六十年代，多数学者认为抑郁症是由于脑内缺乏去甲肾上腺素所致。由于近年来实验室技术水平的不断提高，对中枢神经系统研究进展很快，尤其对受体的研究更有新的发现。另外，分子生物学及电脑影像技术的空前进步，对抑郁症的研究提供不少生物学所见。上述所见有利于对抑郁症本质的认识及治疗的探索。

一、神经递质学说概述

(一)简史∶关于神经递质的研究是从外周神经开始的。1869年Schniedeberg首次发现毒蕈碱对心脏的抑制作用与刺激迷走神经的作用相似。1921年有人证实刺激迷走神经所产生的神经活性物质是乙酰胆碱(ACh)。从此建立了神经递质概念。

(二)激素、神经激素和神经递质的概念其相互作用：

1、激素(hormone)∶腺细胞分泌的化学物质，通过血流对远隔的部位(靶器官)起作用。

2、神经递质(neu rotransmitter)∶

神经递质的‘公认’标准∶

(1)包含在神经元内；

(2)为神经元所合成；

(3)在神经元去极化时所释放；

(4)生理作用在神经元；

(5)对突触后神经元的作用效果与释放递质的神经元功能相同。

神经递质从突触前神经细胞中之颗粒囊泡中释放到突触间隙，以后与位于突触后的受体结合而将信息传到下一个神经元。囊泡中可有数种神经递质共存，或递质与肽共存释放。在兴奋时及时释放，共存的信息物质由靶细胞选择，即“各取所需”。

3、神经激素(neurohormone)∶在中枢神经系统中，有部分神经细胞能合成及分泌一些肽物质，通过血流对远距离的靶器官起作用，在生理学性质上类似于神经元，故称为“神经内分泌细胞”，其所分泌的神经肽称为神经激素(neurohormone) 如促肾上腺皮质释放素（corticotropine releasing factor）由丘脑下部分泌，经垂体门静脉到达垂体细胞，再由靶器官分泌

ACTH。

4、调质和神经调质

调质(modulator)分为两种∶一般调质，由神经元或神经胶质产生的二氧化碳、氨、前列腺素等，其作用是影响神经细胞的兴奋性。另一种是神经调质，由突触或接头部位释放出来的，其作用不同于神经递质有选择性直接改变神经细胞的膜电位，而是影响神经递质的作用。

5、第二信使：神经递质与突触后膜的受体结合后所产生的中间物质，其中有cAMP（环磷酸腺苷酸）、cGMP（环磷酸鸟苷酸），然后产生生理效应。第二信使属于神经介质(neuromediator)。

6、第三信使 (Third Messenger)：为磷蛋白。由去磷蛋白经蛋白激酶的作用而产生磷酸蛋白，其产生受第二信使控制。第三信使再作用于离子通道、神经递质的合成及释放，也影响基因表达的调节，从而产生各种不同的生理作用。

二、中枢神经递质

(一)去甲肾上腺素(NE)

1. NE的生物合成及代谢∶NE生物合成的原料是酪氨酸，经酪氨酸羟化酶生成多巴(Dopa)，再经

多巴脱羧酶生成多巴胺(DA)，在NE能神经元内经多巴胺b-羟化酶(DBH)的作用生成NE。NE释出到突触间隙后有75～95%由突触前膜再摄取(reuptake)进入囊泡以免单胺氧化酶(MAO)破坏。

NE的代谢酶有MAO及儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)。在外围组织中也有NE，中枢的NE

及外周NE的最终代谢产物不同，在外周组织中的NE代谢产物以3-甲氧基-4-羟基-苦杏仁酸(VMA)为主，在中枢神经系统中以3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇(MHPG)为主。

2. 中枢神经系统NE能受体及其功能∶去甲肾上腺素能受体及肾上腺能受体统称肾上腺素能受体，肾上腺素能受体分为a型及b型。a-肾上腺能系统多与精神药物的副反应有关，α1受体阻滞可出现体位性低血压或镇静作用。α2受体被激动引起抑制性神经元兴奋，使中枢交感神经冲动传出减少，而使血压下降。 b型受体激动的效应则相反。

(二) 多巴胺(DA)

1. DA的生物合成及代谢∶脑内DA及NE分布并不一致，DA即是NE的前体，又是独立的神经递质。但DA能神经元中不含有DBH。DA经MAO及COMT的作用，最终生成高香草酸(HVA)排出体外。

2. DA受体及其功能： DA受体分为四亚型D1，D2，D3及D4；另外又将其分为D1型受体∶D1及D4；及D2型受体∶D2，D3。

D1型受体与腺苷环化酶(AC)偶联，使cAMP升高。

D2型受体与AC不相偶联，能使cAMP减少。D2受体的功能与呕吐，旋转活动，振定作用又有密切关系，同时与催乳素(PRL)的分泌有良好的相关。用[3H]?DA示踪法直接证实∶纹状体内有DA受体，结节?漏斗通路中的DA可促使下丘脑分泌多种神经激素。氯丙嗪能阻断该通路中的DA受体，减少下丘脑催乳素释放抑制因子(PIF)的释出，从而使PRL的释出增加。有人认为DA本身就是PIF，因此当用传统抗精神病药后出现血中PRL含量上升。

脑内DA能前膜有自身受体(auto-receptor)，当自身受体受激动时，经负反馈而抑制DA释放。反之则DA释放增加。

脑内DA受体功能∶

①与躯体运动功能有密切关系，黑质?纹状体DA系统与抗体的运动协调有密切关系，当DA受体受阻断则出现锥体外系综合征。

②与行为、精神活动、情绪活动有关。

③下丘脑神经元对垂体的内分泌活动，特别是对促性腺激素的分泌具有控制作用。

(三) 5-羟色胺(5-HT)

1. 5-HT的生物合成及代谢∶

5-HT的前体是色氨酸，色氨酸在神经元内经色氨酸-羟化酶作用，生成5-羟色氨酸(5-HTP)，再经脱羧作用生成5-HT。

5-HT存在于囊泡中，在神经元兴奋时5-HT从囊泡中释出到突触间隙，再到达5-HT受体，突触间隙中的5-HT部分被再摄取重新储存于囊泡中，部分遇MAO而降解，其最终产物是5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)。

2. 5-HT受体及其功能∶

5-HT受体有许多亚型，至今发现至少有14个亚型。

在十年以前， 5-HT受体只发现四个亚型， (5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4)，近来又发现5-HT5，5-HT6，5-HT7。每个亚型中又可分为次亚型如5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D等。其实经克隆化后可以有15种以上。目前认识较多肯定的有14种。由于近年对5-HT受体认识不断深化，其命名也不断改进。如5-HT1曾分为5-HT1A，5-HT1B，5-HT1C，5-HT1D等，但后来发现5-HT1C属5-HT2族，而归入5-HT2族，而重新命名为5-HT2C。

5-HT受体的亚型新旧名称对照