硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用
硼替佐米治疗多发性骨髓瘤并发胰腺肿瘤一例
硼替佐米治疗多发性骨髓瘤并发胰腺肿瘤一例摘要：目的为了深入探究多发性骨髓瘤并发胰腺肿瘤的有效治疗方式，选取硼替佐米药物进行临床回顾性分析。
本文报道我院一名多发性骨髓瘤并发胰腺肿瘤患者接受硼替佐米治疗的临床流程，从入院时的体征、实验室检查结果以及CT提示等内容入手，探究患者使用硼替佐米治疗后起到的临床效果。
结果：硼替佐米治疗后，患者的疾病有了很好部分的缓解，并且肝脏形态大小正常，无占位性病变，但是后续临床综合检查结果显示有胆管源性胰腺肿瘤的情况，因患者经济原因，尚未继续治疗。
结论：硼替佐米对于多发性骨髓瘤并发胰腺肿瘤疾病有很好的治疗效果，但是在治疗期间，为了保证治疗的效果，还需要定期加强影像学检查，避免其他不良情况产生，并且多借助于穿刺活检取得病理学依据，用以指导后续治疗。
关键词硼替佐米；多发性骨髓瘤；胰腺肿瘤多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞病，会严重损害患者的肝肾功能以及其他的组织或相关器官，其中以胰腺受累者少见，同时，还易诱发感染性的疾病，最终危及生命[1]。
而对于胰腺肿瘤来讲，其是消化道常见的恶性肿瘤之一，恶性预后效果差，死亡率高，还易诱发腹腔内出血以及肺部感染等[2]，而对于这两种疾病而言，化疗是必不可少的治疗方式，本文以回顾性分析的方式，选取我院的1名多发性骨髓瘤并发胰腺肿瘤患者，分析硼替佐米治疗的效果。
1病例资料患者，男，64岁，以乏力为主要表现。
患者于2018年10月24日到四川大学华西医院行：血常规示WBC 1.68×10^9/L，Hb 80g/L，PLT 67×10^9/L；肝功示TP 99.5g/L，ALB 33.6g/L，GLO 65.9g/L。
血清蛋白电泳查见M-蛋白。
于2018.11.06在我科住院，查：血常规示WBC 2.05*10~9/l，Hb 84g/l，PLT63*10~9/l，RET 17.5*10~9/l；ESR 127mm/h；肝功：ALB 32.2g/l，GLO66.5g/l。
硼替佐米在多发性骨髓瘤治疗中的应用
硼替佐米在多发性骨髓瘤治疗中的应用【摘要】目的浅析硼替佐米在多发性骨髓瘤治疗中的应用效果与安全性。
方法 2015年1月至2022年7月，将长治医学院附属和平医院收治的65例确诊多发性骨髓瘤患者作为研究样本，开展一项回顾性分析。
所有患者均经过硼替佐米诱导治疗，比较该诱导治疗方案的合理性。
结果（1）65例多发性骨髓瘤患者接受硼替佐米诱导治疗，其中sCR患者1例，CR患者19例，VGPR患者16例，PR患者13例，MR患者1例，诱导治疗取得疗效者50例，治疗有效率76.92%。
（2）全体治疗有效者的最佳疗效疗程平均为3.36个疗程，总疗程数平均为9.5个疗程。
（3）65例患者中，一年期死亡者6例，死亡率9.23%，其中死于其他疾病者3例。
所有患者的总生存时间为4-66个月，平均24.89±6.87个月；一年期疾病进展者17例，进展率为26.15%；无进展生存期3-47个月，平均15.30±4.91个月。
（4）患者在用药3个疗程后，33.85%的患者出现药物相关不良反应，主要为周围神经炎、贫血、血小板减少、粒细胞减少、疲劳和食欲不振，其中周围神经炎发生率最高（9.23%）；所有患者均为2级及以下的毒性反应，对症干预后均得到缓解。
结论硼替佐米诱导治疗多发性骨髓瘤，可以有效控制患者病情，延长患者生存期，建议用药4个疗程及以上，期间要加强对患者的用药安全性监测。
【关键词】多发性骨髓瘤；硼替佐米；诱导化疗；安全性；预后我国人口基数较大，因此居民肿瘤患病率相对较高。
一些恶性肿瘤早期症状并不显著，当疾病进展至中晚期，不仅治疗难度加大，同时患者的死亡率也会有所提升。
多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞肿瘤，其典型特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量的单克隆免疫球蛋白[1]。
多发性骨髓瘤的症状较为复杂，随着病程进展，患者最早的症状可能是骨痛，先出现于腰部，随后蔓延至胸、肋和四肢骨；期间还会伴随一定程度的骨质疏松。
临床应用硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的临床护理
临床应用硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的临床护理硼替佐米（万珂）作为一种新型的八项治疗药物于2003年05月被FDA批准用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤（MM）的治疗[1]取得了满意的效果，而且，美国NCCN于2008年批准用于MM的一线治疗，同时与地塞米松联用可增强抗肿瘤效应。
而且，随着它的药理特性的进一步研究，目前广泛可以应用于淋巴瘤、白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌的临床试验治疗中。
本品的主要不良反应有血液学毒性、肺部感染、腹泻、发热、周围神经病变等。
现通过对42例患者临床使用过程中的不良反应类型及预防处理进行概述。
1 硼替佐米的药理特性硼替佐米为一种蛋白酶体抑制剂，为新的靶向治疗药物，其通过抑制泛素-蛋白酶体途径上的一些目标蛋白的降解起作用。
首先阻止IkBa（核转录因子Kb(NF-kB)的抑制体）的降解，使NF-kB与IkBa处于结合状态，抑制NF-kB活化。
NF-kB家族在淋巴系统恶性疾病发病中起重要作用，在MM中，其通过介导一些细胞因子（TNF-a\IL-6）及粘附分子如细胞间粘附分子（ICAM）、血管细胞粘附分子（VCAM）、E-选择素的转绿和表达，以维持瘤细胞的生长和生存，并通过抗凋亡因子（bcl-2）的转录和表达使MM细胞免受地塞米松诱导凋亡。
其次，硼替佐米能与多种靶蛋白结合，如细胞周期调节蛋白等，使细胞周期停止，诱导凋亡[2]。
2 用药护理虽然硼替佐米对血管刺激性较大，但此药要求快速静脉注射，因此在输液过程中易发生静脉炎或药物外渗，因此尽量动员患者行深静脉置管术，不愿或不能者选用静脉留置针，其次一旦发生药物外渗，应立即停止输注，拔除针头，及时用生理盐水5ml+2%利多卡因1支+地塞米松5mg在距外渗范围边缘月2.5cm处作环形封闭，再调整针头角度向外渗中心封闭，并同时抬高患肢，局部冷敷24小时，然后用喜疗妥治疗。
3 心理护理多发性骨髓瘤患者由于初次接触该药或对化疗不太理解，怀疑其治疗效果或担心药物毒副反应，对治疗信心不足，同时此药价格昂贵，对患者造成一定经济压力，使其承受精神和肉体的双重痛苦，给治疗依从性带来困难[3]。
硼替佐米治疗浆细胞白血病及多发性骨髓瘤
（ ２ 一ＭＧ）１ ／ ｌＩ ．５ｇＬ １５ｍ ／ １ ， Ａ４ ６ ｇ 弥散性血管 内凝血 （ Ｉ ： Ｂ ０Ｍｇｍ ， Ｇ １４ ／ （４ ｇｄ） Ｉ ００ ０ｍ ｇ ｇ ＤＣ） 凝血 酶时间（ Ｔ） Ｐ 延长 ８ｓ活化部分凝 ，
皮肤瘀斑 、 全身骨痛来 我 院就 诊 ， 查血常 规 白细胞 （ Ｂ ＿ １ ． Ｌ ＷＢ ０ ２ ｗ １ ６ ｌ ， Ｃ１ ．３×１ Ｌ，Ｌ ７×１ １血分片 ： ０／ Ｐ Ｔ６ ０／； 浆细胞 ４ ％ ， ６ 可见
×１ Ｌ 红 细 胞 （ Ｂ ） ． ７×１ ／ ，血 红 蛋 白 （ Ｇ ）４／ ， 幼稚型 ； ０／ ， Ｒ Ｃ ２０ ０ Ｌ Ｈ Ｂ ８ Ｌ 骨髓 细胞学 检查 ： 骨髓 增生 活跃 ， 细胞 系统恶性增 生ｕｎ ｌｆＣｉｉ ｌ ｎ ｘｅｉｅｔｌ ｄｃ ｅＶ１６， ｏ ７ Ｊｌ ２ ０ ｏｒａ ｌ ｃ ｄＥｐｒ ｎａ ｉｎ ｏ． Ｎ ． ｕｙ ０ ７ ｏ ｎ ａａ ｍ Ｍｅ ｉ ．
硼 替佐 米 治 疗 浆细 胞 白血 病 及 多发 性 骨 髓 瘤
一
球蛋 白 ７ ． ／ ， ９ ３ｇ Ｌ 化验 肌酐 ５ ７Ｍｍ ｌＬ 尿 素氮 １ ．７ ｍ ｏ ３ ｏ 、 ｆ ６ ４ ｍ ／ 些实体瘤有效。最近我们 应用 硼替佐米联 合化疗治 疗 ２例原 Ｌ， 当时每 日尿量约 １０～２０ ｍ 。胸部 Ｃ ： ０ ０ ｌ Ｔ 右侧 胸腔 积液 ， 右下肺 膨胀不 全 ， 左侧胸膜粘连增 厚 ， 经抗炎 治疗无 效 ，０ ６年 ４月 １ ２０ ２ 日收入我 院。入院后化验血常规 ： Ｂ ．９×１ Ｌ ＨＧ ７ｇ Ｒ Ｃ１ ９ ０ ／ ， Ｂ ６ ／
血液肿瘤用药 硼替佐米 bortezomib
血液肿瘤用药硼替佐米 bortezomib
制剂与规格：注射剂：1mg、3.5mg
适应证：
1.复发套细胞淋巴瘤。
2.初治及复发难治性多发性骨髓瘤。
合理用药要点：
1.在接受本品治疗的患者中，应考虑抗病毒药物的预防治疗，降低带状疱疹再激活的风险。
2.本品含有甘露醇，在患者初次试用药物时，需要询问过敏史及既往病史，警惕高肿瘤负荷患者发生肿瘤溶解综合征。
3.计算给药体积需仔细。
4.药物具有细胞毒性，配制时需要戴手套和防护用品，避免皮肤直接接触。
5.肾功能损伤患者使用无需减量，进行透析的患者应在透析后使用。
6.不良反应包括神经系统症状（包括肠梗阻）、病毒激活、血液系统骨髓抑制等，少见情况还可以出现急性肺损伤、胰腺炎等。
7.不推荐联用强效的CYP3A4抑制剂。
如果无法避免合并用药，则应对毒性反应进行密切监测。
万珂在血液系统疾病治疗中研究进展
万珂在血液系统疾病治疗中研究进展发表时间：2015-12-31T16:33:33.543Z 来源：《健康世界》2015年14期供稿作者：陆青箐[导读] 重庆医科大学附属第二医院药剂科硼替佐米是第一个被FDA批准进入临床应用的蛋白酶体抑制剂，最初是用来多发性骨髓瘤和复发的套细胞淋巴瘤.重庆医科大学附属第二医院药剂科重庆中国 400010；硼替佐米（Bortezomib，商品名万珂）是第一个被FDA批准进入临床应用的蛋白酶体抑制剂，最初是用来多发性骨髓瘤和复发的套细胞淋巴瘤[1]。
大量的研究显示硼替佐米可以通过调拉细胞周期蛋白和细胞调亡通路、增敏放疗和化疗效果等多重作用来发挥其抗肿瘤作用，近几年被越来越广泛的应用于血液系统肿瘤的治疗。
本文就硼替佐米在血液系统疾病的治疗进展进行探讨。
1、硼替佐米的作用机制人体细胞的增殖、生长、凋亡等一系列生命过程均离不开细胞内蛋白质，而细胞内蛋白的有序降解对细胞功能至关重要。
在蛋白质的降解过程中，细胞内蛋白酶体发挥着及其重要的作用，特别是对一些影响细胞生长和化疗药物敏感的细胞内重要蛋白水平和活性的作用更为明显，这些蛋白包括细胞周期蛋白（P21和P27等）、肿瘤抑制因子P53、转录因子、调节因子和耐药调节因子等[2]。
硼替佐米作为一种细胞内蛋白酶体通过这一机制发挥其治疗作用。
1.1调节促凋亡与抗凋亡蛋白质之间的平衡硼替佐米通过改变促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白间的平衡，诱导细胞凋亡或增强细胞对凋亡的敏感性。
已有研究证实在某些肿瘤细胞中，硼替佐米特异性抑制蛋白酶体26S 亚基的活性后，能明显减少核因子JB（NFJB）的抑制因子（NJB）的降解，NJB 与NFJB 结合后能有效抑制NFJB 的活性，抑制与细胞增殖相关的基因的表达，减少IL- 6 等骨髓瘤细胞生长因子的分泌和粘附因子的表达，最终导致肿瘤细胞凋亡[3]。
然而在不同类型的血液肿瘤细胞间其具体分子机制存在一定的差别，还有待进一步的研究。
硼替佐米为主化疗方案治疗初治多发性骨髓瘤疗效及安全性分析
摘要摘要目的：探讨硼替佐米为主的化疗方案在初治多发性骨髓瘤患者临床治疗中的应用价值。
方法：回顾性分析南昌大学第二附属医院血液内科2012年1月-2016 年5月收治的初次治疗的多发性骨髓瘤患者125例，其中BD组48例，DVD组22例，V AD 组55例，每例患者至少接受4个疗程的治疗。
采用IMWG标准评价疗效, 按照NCI-CTCAE3.0版标准判断不良反应, 至少随访6个月，评价3组临床治疗效果及不良反应。
比较分析BD方案( 硼替佐米+地塞米松)、DVD方案（长春瑞滨+脂质体阿霉素+地塞米松）和V AD方案( 长春瑞滨+阿霉素+地塞米松)的疗效及安全性。
结果：2疗程后，BD组≥PR达50%，CR/sCR为10.4%，DVD组≥PR达9.1%，CR/sCR为0%，V AD组≥PR达5.5%，CR/sCR达0%（P＜0.05）；4疗程后，BD组≥PR后达77.1%，CR/sCR达27.1%，DVD组≥PR达22.7%，CR/sCR达0%，V AD组≥PR达20%，CR/sCR达1.8%（P＜0.05）。
3组达CR/sCR的平均疗程为3.41个、5.3个、5.6个疗程（P=0.037）；BD组中位无病生存时间为16月(4-54月)，DVD组及V AD组分别为7月(3-12月)、8月(1-56月)。
肾功能损害患者BD组肾功能完全反应占50%，DVD组及V AD组仅占11.1%，0%。
主要不良反应有1-3级血液学毒性反应, 乏力，胃肠道症状，带状疱疹等，经过对症治疗均能改善，神经病变经营养神经及调整剂量后大部分改善。
结论：与DVD、V AD方案治疗初治多发性骨髓瘤患者的临床疗效比较，采用BD 方案治疗多发性骨髓瘤具有起效快、高效、改善肾功能、安全等优点，可将BD 方案广泛应用于MM患者的一线治疗中。
关键词：多发性骨髓瘤；BD方案(硼替佐米+地塞米松)；DVD方案（长春瑞滨+脂质体阿霉素+地塞米松）；V AD方案(长春瑞滨+阿霉素+地塞米松)；临床疗效AbstractABSTRACTObjective：To evaluate the efficacy and safety of BD（bortezomib plus dexamethasone) in the treatment of patients with newly diagnosed multiple myeloma.Methods：Totally 125 patients with multiple myeloma were amlysed tetrospeclively and were divided into three groups according to their treatment protocols：BD group ( 48 cases),DVD group (22 cases), V AD group (55 cases), who recieved at least 4 courses of treatment. IMWG standard and the NCI-CTCAE3.0 version standard judgment were used to assess the clinical therapeutic effect and adverse reaction in 3 groups, following up for 6 months at least. To evaluate the efficacy and safety of BD （bortezomib plus dexamethasone), DVD ( pegylated liposomal Doxorubicin plus Vincristine Plus dexamethasone) and V AD (Vincristine Plus Doxorubicin Plus Dexamethasone) in the treatment of patients with multiple myeloma.Results：After 2 courses, in BD group, ≥PR was 50%, CR/sCR was 10.4%,in DVD group,≥PR was9.1%, and CR/sCR was 0%, in V AD group, ≥PR was 5.5%, and CR/sCR was0% (P < 0.05); after 4 courses, in BD group, ≥PR was 77.1%, and CR/sCR was 27.1%,in DVD group, ≥PR was 22.7%, and CR/sCR was 0%,in V AD group, ≥PR was20%, and CR/sCR was 1.8% (P < 0.05). The time to CR/sCR of BD group was 3.41 periods, 5.3periods in DVD group, 5.6periods in V AD group (P < 0.05).The median progression free survival(PFS)after retreatment for group BD,DVD and V AD was 16 (4-54),7(3-12) and 8(1-56)months,respectively．In myeloma patients with renal impairment,the renal complete response rate was 50% in the BD group and 11.1% in the DVD group and 0% in the V AD group(P＜0.05)。
硼替佐米治疗恶性浆细胞肿瘤的临床观察与护理
数 ６ ２～１ ） 。２例 原 发 性 Ｐ Ｌ １ 难 治 性 ＭＭ 以 及 ４例 （ １个 Ｃ 、０例 初 治 ＭＭ ， 用 Ｖ 采 Ｄ方 案 （ 硼 替佐 米 １ １～１３ｍｇｌ ，ｌ Ｖ： ． ． ／ｌ ｄ 、 ｌ ４ ８ １ ； 地 塞 米 松 ３ ／ ， ｌ～４ ８～１ ） Ｖ Ｔ方 案 、 、１ Ｄ： ０ ｍｇｄ ｄ ， １或 Ｄ
２２ １ 血 液 学 毒 性 硼 替 佐 米 主 要 不 良 反 应 为 血 小 板 减 ．． 少 。２ ０例 中 有 １ 患 者 血 小 板 较 用 药 前 基 线 值 有 所 降 低 ， ８例
其 中有 ４例患 者 出现 Ｉ度 血小板 减 少 （ 血小 板 ７ ５～１０Ｘ ０
１ Ｌ ， 药后 １ 内 自然 恢 复 正 常 ； 例 出 现 Ⅳ度 减 少 （ ０／ ） 停 周 １ 血 小板低于 １ ０×１ ） 该 病 例 在 化 疗 前 因 疾 病 进 展 血 小 板 ０儿 ，
一
１３ 不 良反应 ．
硼替佐米的不 良反应分级参照美 国国立 癌
症 研 究 所 （ Ｃ ） ｏ ｍ ｎＴ ｒ ｉｏ ｇ ｒｅｉ ｆｒＡ ｖｒｅＥ Ｎ Ｉ Ｃ ｍ ｏ ｅｍ ｎｌ ｙＣｉ ｒ ０ ｄ ｅ ． ｏ ｔａ ｓ
ｖｎｓ Ｃ Ｃ Ｅ ｖｒｉ ． ） ｅｔ（ Ｔ Ａ ｅｓ ｎ３ ０ 制定 的标 准 。２ ｏ Ｏ例 患者 中 ， 生 发 血 小板减 少 ５例 ， 中 １例 达 Ⅳ 度 ； 其 发生 神经 毒性 反应 ７ 例 ， 中 １例达 Ⅲ度 ； 其 发生带状疱诊 ５例 ， 中 １例伴真菌性 其
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硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用蛋白酶体是存在于所有真核细胞中的多功能催化蛋白酶，它能够降解肿瘤抑制蛋白和促凋亡蛋白，在许多恶性肿瘤中其功能是失控的。
这使得针对蛋白酶体的靶向治疗成为治疗的一种新策略。
硼替佐米对于26S蛋白酶体的抑制有着高度特异性，是首个进行临床研究的蛋白酶体抑制剂。
我们将就蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib，PS-341，Velcade）的作用机制、在血液肿瘤的临床应用及其主要不良反应等方面作一评述。
1.抗肿瘤作用机制研究发现蛋白酶体抑制剂具有以下效应：①对恶性肿瘤细胞具有选择性杀伤作用；②与其他搞癌药物联合应用具有协同作用；③具有放疗增敏作用；④可诱导Bcl-2过表达细胞凋亡。
抗肿瘤作用机制在于：硼替佐米能够打破抗凋亡信号和促凋亡信号间的平衡，抑制Bax的降解以及增加p53介导的转录，增强Bax与Bcl-2和Bcl-xL的相互作用；抑制蛋白酶体对tBid的降解，tBid诱导Bak 构象改变，促进线粒体细胞色素C的释放，从而诱导细胞凋亡。
硼替佐米能够引起细胞周期的阻滞，富集p21和p27，诱导细胞停滞于G1/S期，诱导凋亡。
该药物也能够抑制p53的降解，提高p53蛋白的稳定性以及上调依赖p53的细胞周期抑制蛋白（如p21）和促凋亡蛋白（如Bax）的转录。
2.血液肿瘤的临床应用2.1.多发性骨髓瘤2.1.1.临床前研究研究发现：硼替佐米对于化疗敏感或不敏感、地塞米松耐药的多发性骨髓瘤（MM）细胞增殖均能起来抑制作用。
硼替佐米还能够通过NF-κB途径的抑制使得间质细胞分泌的IL-6水平下降，而其往往对于肿瘤细胞的生长分化起到关键的作用。
所以该药物可以从MM细胞和骨髓微环境2个方面入手治疗MM。
该药物同样使得CDK抑制因子p21和p27水平上调，并能够打破抗凋亡信号和促凋亡信号间的平衡，诱导MM细胞的凋亡。
小鼠动物实验对于上述观点给予了进一步证实。
2.1.2.临床研究目前，硼替佐米已被FDA批准用于复发或难治的MM患者的治疗。
这期间进行了多项临床研究。
在Ⅰ期临床研究中，分别有2种给药模式：每周给药2次连续4周，随后停药2周，此时患者对药物的最大耐受剂量为1.04㎎/㎡；而当改为每周给药2次连续2周，随后停药1周时，患者的药物最大耐受剂量可较前提高。
因此，在随后进行的Ⅱ期临床研究中，研究者选用了后一种给药模式。
Ⅰ期临床研究得出的2点重要的结论为：①硼替佐米能够被很安全地应用于患者；②该药物能够在治疗MM中取得较好的疗效。
Richardson等随后进行的Ⅱ期临床研究表明：硼替佐米治疗难治或复发MM患者有效率达到35%（EMBT标准）。
有效率不受以下因素的影响：性别、骨髓瘤类型、血清β2-MG水平、13号染色体缺失或以前用药情况，而与年龄和骨髓中浆细胞百分比有关。
年龄≤65岁的患者较年龄＞65岁的患者有着更高的有效率。
浆细胞比例≤50%的患者在有效率方面高于浆细胞比例＞50%的患者。
Jagnnath等在另外一项Ⅱ期临床研究中比较了硼替佐米不同给药剂量时MM患者的有效率。
总共有54例一线治疗方案失败的患者，随机接受硼替佐米1.3㎎/㎡或1.0㎎/㎡的治疗。
其中接受1.0㎎/㎡剂量的患者总有效率达到33%，而接受1.3㎎/㎡的患者总有效率为50%。
这提示：当药物浓度降至1.0㎎/㎡时，仍然有效。
2项Ⅱ期研究均表明：当药物与地塞米松一起使用时，能产生协同效应。
在随机Ⅲ期临床研究APEX中，Richardson等对比了硼替佐米和大剂量地塞米松对于难治患者的作用。
研究表明：硼替佐米较之地塞米松能够明显延长患者的疾病进展中位时间和提高患者的总体生存率。
目前，硼替佐米为基础的联合化疗方案的临床研究正进行中。
Orlowski对于24例难治性MM患者使用硼替佐米联合脂质体阿霉素联合治疗方案。
硼替佐米剂量为0.9 ～ 1.5㎎/㎡，脂质体阿霉素剂量为30㎎/㎡，患者最多进行11个疗程的治疗。
最终超过2/3的患者取得了完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。
值得注意的是，其中有8例患者先前蒽环类药物治疗无效。
在复发/难治的患者中联合应用硼替佐米和马法兰的Ⅰ/Ⅱ期临床试验前期报告表明，总有效率为68%，并且在药物远低于单药应用的标准剂量时，仍能使疾病获得缓解，对以往用过马法兰的患者仍有效。
在MM患者中，硼替佐米、沙立度胺和地塞米松的联合应用成为另一种非常有效的初始治疗方案，总有效率为80%。
此外，硼替佐米为基础的联合治疗还能拓展到沙立度胺及其衍生物lenalidomide或着hsp70抑制剂17-AAG等新概念抗肿瘤药物。
Cavenagh对未治疗过的MM患者于干细胞移植前使用硼替佐米联合阿霉素、地塞米松（PAD）预处理方案，18例患者中57%在移植后最终获得CR或接近CR。
这项Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果表明硼替佐米有助于移植的成功进行。
2.2.骨髓增生异常综合征研究发现NF-κB异常激活可能是骨髓增生异常综合征（MDS）患者原始细胞特征之一，结合相关基因后，其产物可以抑制药物等因素引起的细胞凋亡，而抑制NF-κB活性则恢复耐药的白血病细胞发生凋亡的敏感性。
Thorsten等发现：高危MDS患者的异常细胞使用硼替佐米后，拮抗凋亡的NF-κB目标基因表达受到抑制。
此外，线粒体的跨膜电位发生了缺失，参与凋亡的细胞色素C，内切酶G，凋亡诱导因子等水平则有明显上升。
这表明，硼替佐米有助于恢复MDS异常细胞的凋亡敏感性。
国外已有硼替佐米应用于MDS治疗的初步报道：Lisak等报道32例MDS患者经静脉途径以1.5㎎/㎡给药,每周3～5次，给药4周后，停2周，6周为1个疗程。
最后有20个患者接受了至少2个疗程的治疗。
在治疗期间8例（40%）患者疾病病情进展，5例（25%）患者疾病未有明显改变，7例（35%）患者病情好转。
在病情好转的患者中，5例有不同程度的红细胞上升，1例由RAEB-t转化为RAEB，仅1例由于血小板计数下降超过50%，而需要输血。
2.3.白血病慢性粒细胞白血病（CML）患者存有Bcr/Abl酪氨酸激酶构成性激活。
体外研究发现，硼替佐米能够抑制对于伊马替尼敏感或耐药的Bcr/Abl 阳性细胞的生长。
生长的抑制主要与如下因素有关：细胞周期停滞在G2-M期，NF-κB结合DNA的能力下降，Bcl-xL表达和caspase 3激活的下调，Bcr/Abl 表达和磷酸化的下调。
在成人T细胞白血病/淋巴瘤的发病机制中，NF-κB起着关键作用。
硼替佐米能够引起NF-κB 的DNA结合力下降，但它并不影响IκB的水平。
在小鼠模型中已证实，该药物能控制成人T细胞白血病/淋巴瘤的进展。
在与daclizumab（一种IL-2受体）联用时，较之单用任何一种药能产生更高的疗效。
在动物模型中观察到CR率可达38%。
在一项关于复发或难治急性髓系白血病（AML）的Ⅰ期临床试验中，硼替佐米与去甲氧柔红霉素和阿糖胞苷联合治疗AML。
共有30例患者入组，研究结果鼓舞人心，总体有效率达83%，CR率为58%，仅有2例患者发生了剂量相关的不良反应。
Jessica等进行的体外研究发现：硼替佐米针对慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞有促凋亡作用，主要机制在于促进SMAC，凋亡诱导因子，细胞色素C的释放。
随后在一项随机，开放的Ⅱ期临床研究中，共有22例氟达拉滨耐药的B细胞性CLL患者入组。
硼替佐米给药剂量为1.0㎎/㎡，1.3㎎/㎡或1.5㎎/㎡，每21d为1个疗程，给药天数为d1，d4，d8，d11，最多进行了9个疗程。
1.5㎎/㎡剂量组较之其他2组低剂量组，疾病稳定的患者比例更高。
结果提示硼替佐米可能有助于CLL 的治疗，但仍需要更进一步的研究予以证实。
2.4.淋巴瘤2.5.已有临床研究表明硼替佐米对于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗起到一定作用。
Goy等对难治或复发的套细胞淋巴瘤（MCL）或其他B细胞类型淋巴瘤（弥漫大细胞型，滤泡型，小淋巴细胞型，边缘区淋巴瘤，Waldenstrom巨球蛋白症）患者应用该药物，剂量为1.5㎎/㎡，患者最多进行了6个疗程。
在50例可评估患者中，MCL占29例，其他类型淋巴瘤占21例。
依据Cheson标准，6例（21%）MCL患者达到CR，另有6例（21%）MCL患者达到PR。
而其他类型B细胞淋巴瘤患者对治疗的总有效率为19%。
MCL患者的总体有效率高于非MCL患者。
结果提示：NHL患者对于硼替佐米的治疗存在类别差异性。
在随后进行的一项多中心临床研究中，共有141例复发或难治性MCL患者入组。
硼替佐米给药剂量为1.3㎎/㎡，每21d为1个疗程，给药天数为d1，d4，d8，d11，疗程中位数为4个疗程。
治疗的总体有效率为33%，CR率为8%。
由于不良事件停止硼替佐米治疗的患者为30%。
大多数为周围神经病变和疲乏。
该研究进一步证实了硼替佐米对复发/难治性MCL治疗的有效性。
在单药应用的基础上，又开展了硼替佐米联合美罗华、地塞米松治疗复发或难治性MCL的研究。
联合治疗的早期研究结果令人鼓舞，12例入组的患者，3例达CR，6例达PR。
3.主要不良反应Ⅱ期临床研究表明：硼替佐米常见的药物不良反应主要有：①疲乏：此为最常见的药物不良反应。
乏力症状往往在第1和第2个疗程开始出现，并持续很多疗程。
小剂量强的松和注意补液能够有助于症状的缓解；②消化道反应：恶心、腹泻、便秘、呕吐为主要表现。
有些症状可出现在治疗的任何阶段，但第1和第2个疗程较多见。
症状多轻微或尚可以耐受。
患者治疗期间需注意液体和电解质的补充以防止脱水。
值得注意的是，便秘也可能为植物神经病变导致肠梗阻的临床表现，但这有待进一步证实。
此外，也曾有过急性胰腺炎的报道；③外周神经病变：最初表现为麻木、疼痛等感觉异常，以下肢为甚。
在进行药物剂量调整，中止或治疗结束后，多数患者外周神经病变症状缓解或得到改善；④血小板减少：其特征为在使用本药物治疗期间（第1天～11天）血小板数量下降，在停药期（第12～21天）血小板数量恢复到起始水平。
在治疗初给予血小板支持似乎较治疗过程中支持更有优势；⑤低血压：Ⅱ期临床研究表明：使用该药期间，12%患者可出现体位性低血压。
患者有如下情况时，硼替佐米应慎用：有晕厥病史、正在接受有低血压不良反应药物治疗、脱水。
出现体位性低血压时可给予降压药物剂量调整、补液、增加盐份摄入、盐皮质激素应用等措施；⑥肿瘤溶解综合征（TLS）：此不良反应较为少见。
对于有着高肿瘤负荷的患者，第1个疗程时应监测TLS的发生。
如存在TLS的风险，使用硼替佐米时应注意充分的水化和加用别嘌呤醇。
4.结论与展望总之，蛋白酶体抑制剂是治疗恶性血液病的一种新的手段。
硼替佐米的成功应用表明针对蛋白酶体的靶向治疗可作有很好的前景。
硼替佐米通过抑制NF-κB和稳定p53，p21，p27和Bax从而导致肿瘤细胞的凋亡。