抗肝纤维化药物的研究与进展汇总
2010届 浙江医药高等专科学校毕业设计（论文）
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抗肝纤维化药物的研究进展
王友祥
摘 要：肝纤维化（HF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基因（ECM）的增生与降解失去平衡，导致结肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，也称为纤维化。研究证实，肝星状细胞（HSC）在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用，有效干预HSC的生物学行为则能成功防治肝纤维化。目前最有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素，对原发病的有效治疗本质上就是组织细胞外基因（ECM）沉淀或是促进其降解。最新研究发现，肝纤维化甚至早期肝硬化都是可以逆转的，因而促进了抗肝纤维化药物的研究，最终对这方面的研究取得了一定的进展和和成效。本文分四部分介绍抗HF药物，即化学药物，中药，基因药物和复方联合治疗药物。
关键词：抗肝纤维化药物；化学药；中药；基因治疗；复方联合治疗
0 引言
肝纤维化（Hapatic fibrosis, HF）是慢性肝病的重要特征，是进一步向肝硬化、肝癌发展的重要环节，也是病变缠绵难愈，甚至恶变死亡的主要原因。随之国内外也不断地对抗肝纤维化药物进行研究和开发，理想的抗HF药物应具有长达几十年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。经查文献知医药学领域对抗肝纤维化药物的研究成果已经有了一定的进展。因此，本文就目前国内外抗肝纤维化药物中的化学药物，中药有效成分，基因药物，复方联合治疗药物的研究进展加以综述。
1 化学药物
1.1 抑制炎症反应类药物
炎症和免疫反应在HF发生发展过程中发挥主要作用，抑制或减轻炎症和免疫反应必将有助于HF的预防或促进其逆转。许多药物具有抗炎活性，可阻断刺激物对肝星状细胞（HSC）的激活熊脱氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化病人有益，一定程度上源于其抗炎活性，解热抗炎药甲苯吡啶酮能有效地逆转实验性HF；有抗炎活性的药物马洛替酯在动物模型上可保护肝细胞、减少肝胶原沉积，特异性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径。白介素-12010届 浙江医药高等专科学校毕业设计（论文）
2 （1L-1）受体拮抗剂或可溶性肿瘤坏死因子（TNF）受体可减轻肝组织炎症坏死，减轻HF程度；重组白介素-10（一种强抗炎和抗干纤维化因子）治疗慢性丙型肝炎，初步结果表明可改善肝脏炎症，逆转HF。
1.2 作用于HSC的药物
HSC活化是发生的关键，活化的HSC具有增殖、纤维生成、致炎和收缩等肌成纤维细胞的表型和生物学的行为，阻断该细胞的活化与增殖是目前HF治疗的中心策略。[1]
TGF-β1是最主要的HF促进因子，采用可溶性TGF-β受体、单体或蛋白酶抑制剂等方法阻断TGF-β活性，在动物模型或细胞培养中证实对肝纤维化有效。
调节血管活性的措施也可用于HF治疗。内皮素-1（ET-1）通过内皮素受体（ETR）促进HSC收缩，增殖及胶原合成。其拮抗剂具有抗HF和降低门静脉高压的作用，机制可能是减少ET-1或增加其生理性拮抗物质一氧化氮（NO）。选择性ETR拮抗剂LU135252，血管紧张素I受体拮抗剂在动物实验中也有抗HF作用。与之对应，舒血管物质如前列腺素E和NO则可抑制HSC增殖。可溶性精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸三肽（RGD）能与HSC膜上的整合素膜受体竞争性结合而阻断ECM对HSC的影响，动物实验中发现可抑制HSC增殖，减轻HF程度。[2]
1.3 促进诱导HSC凋亡类药物
激活的HSC发生凋亡是HF消退的主要机制之一。HSC凋亡则活化HSC的绝对数量减少，既可减少胶原合成，又可通过减少金属蛋白酶组织抑制物（TIMPS）表达使对胶原降解的抑制减弱。
静止期的HSC不发细菌凋亡，但激活期的HSC会凋亡，其机制可能与CD95/CD95配体系统有关。曲霉菌素在体内外均被证明可使活化的HSC数量减少50%，肝纤维化程度明显减轻。精甘-天冬-丝氨酸四肽（RGDS），RGDS是一种整合素抑制剂。张晓岚等[3]应用体外HSC培养技术，发现RGD5可明显破坏纤维素连结素（FN）与HSC之间的黏附作用，干扰整合素介导的生存信号通路，诱导HSC凋亡。
1.4 抑制或中和细胞因子活性类药物
血小板源性生长因子（PDGF）和TGF-β是HSC活化及产生ECM的主要刺激因子，HSC活化后可分泌PDGF和TGF-β，二者反过来又可促进HSC的增殖，形成细胞因子自分泌放大环。TGF-β是新近发现的一种重要的细胞因子。由两条多肽链组成，分子量为25KD。TGF-β具有多肽性，已鉴定出5种类型，分别命名为TGF-β1-5 ，在肝纤维化时TGF-β1明显升高，与胶原、FN、蛋白酶聚糖、PⅢP等反映肝纤维化指标的增加相伴随[4]。说明TGF-β1与肝纤维化发生发展密切相关。又经张敏[5]对45例慢性病毒性肝炎患者肝组织进行的TGF-β12010届 浙江医药高等专科学校毕业设计（论文）
3 免疫细胞化学检测，并比较也得出肝脏TGF-β1 与肝纤维化关系更密切。
抑制TGF-β1 活性可达到抑制基质生成和促进基质降解的双重目的。TGF-β1抑制剂有：（1）Dcorin,一种能降解TGF-β1的蛋白多；（2）潜在型结合肽（Latency-associated peptide, LAP）,一种前TGF-β1相关性蛋白，在培养的细胞中具有抗纤维化活性；（3）中和性TGF-β1单克隆抗体，在细胞培养中显示抗纤维化的活性；（4）重组人型抗TGF-β1抗体；（5）TGF-β1可溶性受体拮抗剂，如反义寡核苷酸，重组甘糖-6-磷酸盐等。[6]
1.5 促肝细胞生长素（HGF）类药物
HGF能抑制成纤维细胞增殖分化，减少胶原纤维生成。吴国春等[7]用不同剂量HGF治疗肝硬化患者36例，结果显示：大剂量HGF具有一定抗肝纤维化作用，其机制可能为：（1）HGF可促进肝细胞内DNA的合成，保护肝细胞免疫受损伤；（2）可刺激胶原蛋白酶活性，促进胶原降解；（3）可抑制转化生长因子β1（TGFβ1）mRNA的过度表达和肝细胞的凋亡而间接发挥抗肝纤维化的作用。[7]
1.6 细胞保护类药物
本类药物的作用机制为保护肝细胞阻止其凋亡。枯否细胞、HSC窦状内皮细胞等能产生前列腺素E1（PGE1），作为局部激素作用于肝细胞，具有保护肝细胞，阻止肝细胞坏死，改善局部微循环，调节免疫病理反应，抑制HF等多种作用[8]。有报道二甲基前列腺素E2（PGE2）可抑制慢性营养性肝损伤模型鼠肝内胶原的沉积，显著改善CCL4诱发HF大鼠模型的HF程度，在实验性胆汁性HF尚能减少对PDGF和TGF-β1的反应性。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为一种改善细胞代谢的生化药物，可防止肝脏因胆汁淤积等导致的肝炎，脂肪肝和肝纤维化，使肝病时炎症与肝细胞损伤减轻，抑制HF的发生与发展，在治疗HF中可作为辅助用药。
2 中药
2.1 苦参素（Kwoninone）
苦参素是从中药广豆根中分离所得生物碱类，具有抗炎、抗病菌、抑制免疫、抗肿瘤等生物作用。朱梁[9]等研究发现苦参素能抑制肝内胶原纤维母细胞的增殖，并且呈剂量依赖性。刘天灯[10]应用苦参素治疗慢性乙型肝炎中度的病人，结果显示：苦参素治疗组血清肝纤维化指标ALT、TBL下降明显，与治疗前及对照组比较差异显著性。苦参素能有效的降低HA、PCⅢ、ALT、TBIL，改善临床症状，减轻炎症细胞浸润及肝细胞坏死，具有抗肝纤维化作用。
2.2 粉防E碱（Tet）
Tet又名汉防已甲素，是从防已科植物粉防已根中提取的一种异喹啉化合物2010届 浙江医药高等专科学校毕业设计（论文）
4 的生物碱，是一种钙通道阻滞剂。有研究表明，Tet除直接抑制细胞增殖，降低胶原合成，发挥抗肝纤维化作用外，经可通过PDGF起到抗肝纤维化作用。[11]
2.3 水飞蓟素
是从植物中提取的多聚不饱和磷脂，已被作为肝细胞保护药物广泛使用。其在胆管阻塞大鼠模型中具有抗肝纤维化效果[12]，故可作为抗肝纤维化的药物。
2.4 大黄素
大黄素属单蒽类1，8-二羟基蒽衍生物，具有抗病毒、抑菌、利尿等多种作用。大黄素可使CCL4所致的HF模型大鼠肝功能明显改善，血清HA及LN含量显著降低，肝组织胶原蛋白含量明显减少，并呈剂量依赖关系。其机制为保护肝细胞并抑制HSC的激活。[13]
3 基因治疗药物
基因药物是一类特殊的药物，其成分是特定的核苷酸序列，目前基因治疗主要集中于调控HF相关细胞因子的表达，研究较多的有TGF-β、HGF及IFN-γ。常见的方法有：通过基因工程技术阻断TGF-β在肝脏的信号传导，增强肝细胞生长因子、IFN-γ、UPA、单核细胞趋化蛋白-1在肝脏的表达，抑制胶原mRNA表达，增加MMPS活性，抑制炎症反应的发展，通过核酶高度靶向性地对HF有关的内源性RNA进行破坏，通过载体将抗HF基因导入靶组织，证实均可改善肝纤维化或肝硬化患者或动物的肝功能，缓解肝纤维化，甚至使肝硬化动物免于死亡。
理论上有效地抗肝纤维化基因治疗须符合以下条件：（1）有明确的分子生物学机制；（2）药效学上的优势；（3）药物能在靶环境中维持较长的时间，或能在损伤部位无限期的存在。在各种载体中腺病毒载体具有一定优势：①对肝细胞有较高的亲和性，并稳定转导HSC。②注射后主要集中分布于肝脏，可减少机体产生全身性毒性。
抗HF的基因治疗能阻断HF的发展，刺激肝细胞的增殖或恢复肝组织结构的完整性，令人鼓舞。但转移外源基因进入肝脏的方法和载体系统还要受到一定的限制。例如腺病毒蛋白的免疫原性细胞毒性，逆转病毒载体转染效率相对较低。由于HVJ-脂质体介导的基因治疗都是单基因治疗，效果较局限。再者，人体HF发生机制更为复杂，需要考虑的方面更多，基因治疗有可能引起基因组的改变，不利于人类基因的传递和稳定。此外。抗HF药物疗效的判断是基于试验性肝损伤，而且在肝损伤早期治疗。这有益于了解药物的活性及机制。但临床上大多数患者通常是已经有HF才前来就医，这些患者肝脏正在发生进行性炎症和HF，上述基因治疗是否有效有待深入研究。
最后提及双环醇的抗HF作用，该药是中国医学科学院药物研究所所创制的国家一类抗肝炎新药，已获国家批准正式生产，广泛用于临床慢性乙肝患者的治2010届 浙江医药高等专科学校毕业设计（论文）
5 疗。药理研究发现双环醇对多种类型的肝损伤具有明显的保护作用，能抑制肝和T淋巴细胞Fas/FasL mRNA的表达，兼有一定的抗肝炎病毒效果。并已有研究实验证明双环醇对大鼠HF有抑制作用的基础上，又能促进已形成的HF的消退。其疗效和保护肝细胞，抑制炎症反应，调节肝TGF-β-SMAD信号传导，降低肝脏层黏连蛋白、血小板源性生长因子、MMP2、TIMP1及羟脯氨酸含量，增加肝脏胶原酶活性有关[14]。慢性肝炎久治不愈最终发展为肝硬化、肝癌。如果能在治疗肝炎的同时，又能发挥防治肝纤维化的作用，则具有重要的理论和实际意义，很值得在临床观察双环醇抗HF的效果。
扶正化瘀胶囊抗肝纤维化作用研究
扶正化瘀胶囊抗肝纤维化作用研究
【摘要】
肝纤维化是一种慢性肝病变，严重危害患者健康。本研究旨在探讨扶正化瘀胶囊对肝纤维化的抗纤维化作用。通过动物实验和临床试验的结果表明，扶正化瘀胶囊能显著降低肝纤维化指标，改善肝功能。机制探讨发现，扶正化瘀胶囊可能通过调节炎症反应、抑制纤维化基因表达等途径发挥作用。未来的研究和临床应用具有重要意义，有望为肝纤维化患者提供新的治疗方案。扶正化瘀胶囊对肝纤维化具有明显的抗纤维化作用，有望成为肝纤维化治疗领域的新希望。
【关键词】
肝纤维化, 扶正化瘀胶囊, 抗纤维化作用, 动物实验, 临床试验, 机制探讨, 前景展望, 研究意义, 临床应用, 结论
1. 引言
1.1 研究背景
肝纤维化是慢性肝病最常见的病理过程之一，是肝功能衰竭和肝硬化的主要原因之一。在肝纤维化过程中，正常的肝组织被疤痕组织所替代，最终形成肝硬化。目前临床治疗肝纤维化的方法有限，往往效果不佳。寻找一种安全有效的药物对抗肝纤维化，成为当前研究的热点之一。 本研究旨在探讨扶正化瘀胶囊对肝纤维化的作用机制，通过动物实验和临床试验的结果，深入探讨其抗纤维化的效果，并展望其在临床治疗肝纤维化中的前景。希望通过本研究的开展，为肝纤维化的治疗提供新的思路和方法。
1.2 研究目的
研究目的：本研究旨在探究扶正化瘀胶囊对肝纤维化的抗纤维化作用及其可能的作用机制，以期为临床治疗肝纤维化提供新的治疗策略和药物选择。具体目的包括：1. 研究扶正化瘀胶囊主要成分对肝纤维化的影响，探讨其对肝纤维化的抑制作用；2. 通过动物实验和临床试验，评估扶正化瘀胶囊对肝纤维化的治疗效果和安全性；3. 探讨扶正化瘀胶囊可能的作用机制，例如对肝细胞增殖和凋亡的影响，以及对炎症因子和纤维化相关蛋白的调节作用；4. 展望扶正化瘀胶囊在肝纤维化治疗中的应用前景，为进一步研究和临床应用提供科学依据和推动。通过本研究，期望能够为开发新型抗纤维化药物和改善肝纤维化患者的治疗效果做出贡献。
姜黄素抗肝纤维化作用及其机制的研究进展
国际消化病杂志２００７年８ ！鲞笙！塑 ！ ｇ ！！垒 ！！ ！ ！！ ！： ！： ：
姜黄素抗肝纤维化作用及其机制的研究进展
舒建昌潘洁 ・２３９・
・综述・
摘要 肝纤维化是多种病因所致慢性肝病的共同病理过程，如不及时控制最终将发展为肝硬化，目前 尚无有效的抗肝纤维化的药物。姜黄素是一种酚类化合物，具有抗炎、抗肿瘤、抗脂质过氧化等多种药理作 用。大量研究证实，姜黄素可通过多种途径发挥抗肝纤维化作用。此文旨在对近年来国内外有关姜黄素的 抗肝纤维化作用及机制的研究进展作一综述。 关键词 姜黄素；肝纤维化；作用机制 Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｓｔｕｄｉｅｓ Ｏｌｌ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｏｎ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ＳＨＵＪｉａｎ—ｃｈａｎｇ，ＰＡＮ Ｊｉｅ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｒｅｄ Ｃｒｏｓｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ ｔｏ Ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｌｌａｇｅ ｏｆ Ｊｉｎａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ（５１０２２０），Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｕｐ ｔｏ ｎＯＷ，ｔｈｅｒｅ ｉｓ ｓｔｉｌｌ ｎｏ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｃｕｒｃｕｍｉｎ，ａ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｔｕｒｍｅｒｉｃ， ｈａｓ ｂｅｅｎ ｓｈｏｗｎ ｔｏ ｂｅ ｎｏｎ－ｔｏｘｉｃ，ｔｏ ｈａｖｅ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｃｕｒｃｕｍｉｎ，ｈａｓ ｓｈｏｗｎ ｓｕｒｐｒｉｓｉｎｇｌｙ ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ，ｗｅ ｒｅｖｉｅｗ ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｏｎ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ｃｕｒｃｕｍｉｎ；Ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ 姜黄素（ＣＵＲ）是从姜科植物姜黄中提取的一 种天然酚类抗氧化剂，具有广泛的药理作用：如抗 炎、抗肿瘤、抗脂质过氧化及护肝等。肝纤维化是 指肝脏纤维组织过度沉积，是纤维增生和降解失平 衡的结果。它是多种病因所致慢性肝病共同的病 理过程，是机体抗损伤的一种反应。近年来ＣＵＲ 在抗肝纤维化中的作用受到广泛关注，现就其抗肝 纤维化作用及机制的研究进展作一综述。 ＣＵＲ主要通过以下途径发挥抗肝纤维化作用。 １ 抗炎、抗脂质过氧化作用，保护肝细胞免受损伤 肝细胞的损伤是肝纤维化发生的重要始动因 素，大量的研究证实ＣＵＲ具有抗脂质过氧化作用 和抗氧自由基效应。Ｒｕｋｋｕｍａｎｉｋ等 研究表明， ＣＵＲ可有效预防乙醇和多不饱和脂肪酸所致的肝 毒性损伤，阻止肝损伤进一步向肝纤维化方向发 展。刘永刚等 研究证实ＣＵＲ在体内、体外对 ＣＣＩ 造成的肝损伤具有明显的保护作用，可以明显 降低ＣＣＩ 损伤所致原代培养的大鼠ＡＬＴ、ＬＤＨ、丙 二醛（ＭＤＡ）水平，而提高超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）、 谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＳＨ—ＰＸ）的水平，从而减轻 氧自由基对机体细胞的攻击，提高机体清除自由基 的能力。ＣＵＲ对多种实验性动物模型的肝损伤具 作者单位：５１０２２０暨南大学医学院附属广州红十字会医 院消化内科 通讯作者：舒建昌，Ｅｍａｉｌ：ｓｈｕｊｃ６２＠ｈｏｔｍａｉｌ．ＣＯｒｎ 有明显的保护作用［３ ］。ＣＵＲ还可以灭活Ｏ卜、超 氧化物，同时使ＳＯＤ活性下调 Ｊ。ＣＯＸ一２可通过 上调诱导型一氧化氮合酶（ｉＮＯｓ）、ＴＧＦ一８的表达， 促进胶原的合成和细胞外基质的沉积，体内的花生 四烯酸在ＣＯＸ一２的催化下可产生大量的ＰＧ等炎 症介质及活性氧，可导致肝脏损害进一步加重，同 时花生四烯酸的代谢产物ＰＧＥ还可以通过促进 Ｂｃｌ一２的表达，阻断Ｆａｓ／ＦａｓＬ—ｃａｓｐａｓｅ一８凋亡途径， 从而抑制肝星状细胞（ＨＳＣ）的凋亡，而ＣＵＲ可以 通过抑制ＣＯＸ－２的表达阻断其作用。综上所述， ＣＵＲ抗肝纤维化作用可能是通过抑制ＮＦ— Ｂ依赖 性ＴＮＦ＿ａ、单核细胞趋化蛋白一１（ＭＣＰ一１）、ＣＯ ２ 等基因的表达，阻止由这些前炎症因子所导致的肝 脏炎症性损伤 ］，发挥其清除氧自由基、抗氧化作 用，从而减轻肝细胞的损伤，阻止肝纤维化的发生 和发展。 ２抑制肝星状细胞的增殖和活化，诱导其凋亡 ＨＳＣ已成为预防和治疗肝纤维化的重要靶细 胞。大量的研究证明，ＣＵＲ具有抑制ＨＳＣ的活化 和增殖、诱导ＨＳＣ凋亡的作用，其可能的机制 如下。 ２．１ 细胞因子调节 细胞因子与其相应受体结合后，可启动胞质中 信号转导，通过多种途径将信号传递到胞核内，促
肝纤维化的发病机制和治疗进展
2019年第9期广东化工
第46卷总第395期·145·
肝纤维化的发病机制和治疗进展
黄素洁，薛晓文*
(中国药科大学药学院，江苏南京21009)
[摘要]肝纤维化是许多慢性肝病的必经过程，最终会导致肝硬化、肝功能紊乱及有很大的肝癌的风险。本文简单介绍了肝纤维化的发病机
理和涉及的主要的细胞因子和信号通路，并对目前抗肝纤维化药物的研究进展作了简要总结。目前，抗肝纤维化的药物有很多，但是临床上依
然缺乏有效的抗肝纤维化药物。[关键词]肝纤维化；信号通路；细胞因子；治疗进展
[中图分类号]TQ[文献标识码]A[文章编号]1007-1865(2019)09-0145-02
PathogenesisandTreatmentProgressofLiverFibrosis
HuangSujie,XueXiaowen*
(SchoolofPharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing21009,China)
Abstract:Liverfibrosisisanecessaryprocessformanychronicliverdiseases,whicheventuallyleadstocirrhosis,liverdysfunctionandahighriskofliver
cancer.Thisarticlebrieflyintroducesthepathogenesisofliverfibrosisandthemaincellularmoleculesandsignalingpathwaysinvolved,andsummarizesthecurrent
researchprogressofanti-liverfibroticdrugs.Atpresent,therearemanyanti-liverfibrosisdrugs,butthereisstillalackofclinicallyeffectiveanti-liverfibrosisdrugs.
肝纤维化机制及最新治疗药物研究进展
・１６４・ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏ１．７，Ｎｏ．２ Ｆｅｂ．２００８ 肝纤维化机制及最新治疗药物研究进展 陈海滨 吴蔚 李文珠 胡高云 （１中南大学湘雅医学院湖南 长沙４１０００８； ２中南大学药学院湖南 长沙４１００１３；３华中科技同济医学院湖北 武汉４３００２２） 【关键词】 肝纤维化吡非尼酮氟非尼酮 肝纤维化（ＨＦ）是继发于各种肝脏损害后的组织修复过程， 是细胞外基质（ＥＣＭ）在肝脏内弥漫性过度沉积形成的，其最后 可发展为肝硬化 。我国是以病毒性肝炎所致的ＨＦ为主。近 年来通过实验和临床研究，国内外学者认为通过药物治疗，ＨＦ是 完全可以逆转或减轻的 。人们针对纤维化过程的某些重要环 节用药物进行干预，获得了一定的疗效，引发了人们的研究兴趣。 本文将概括ＨＦ的发生机制，并对几种抗肝纤维化化合物的研究 进展进行阐述。 １肝纤维化发生机制 早在１８７６年，Ｋｕｐｆｆｅｒ使用氯化金染色法发现肝星型细胞 （ＨＳＣ），目前研究认为ＨＳＣ激活是肝纤维化过程的中心环节，激 活的ＨＳＣ是产生ＥＣＭ造成ＨＦ的主要细胞。尽管引起ＨＦ的原 因多种多样，但不同原因引起的ＨＦ都有着共同的特点。 当各种致病因子作用于肝脏，受损肝细胞通过产生并释放 氧自由基、脂质过氧化物、蛋白酶、细胞因子和生长因子等，直接 或间接地损害邻近的肝脏细胞 ，并引起肝Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞、肝窦内 皮细胞、血小板、和肝细胞分泌更多种细胞因子，其中包括血小板 衍化生长因（ＰＤＧＦ）、转化生长因子Ｂ（ＴＧＦ—ｐ）、肿瘤坏死因子 Ｏｔ（ＴＮＦ—Ｏｔ）、干扰素 （ 一ＮＴ）、ＩＧＦ（胰岛素样生长因子）、内皮 素一１（１ＥＴ一１）、连接蛋白和促有丝分裂原，与某些化学递质共 同作用于静息状态的肝星状细胞（ＨＳＣ—Ｔ６），使其激活Ｈ Ｊ。此 时ＨＳＣ大量增生、包体增大、维生素Ａ（ＶｉｔＡ）脂滴消失、表达 ＤＥＳＭＩＮ蛋白和具有收缩功能的Ｏｔ一平滑肌肌动蛋白（Ｏｔ— ＳＭＡ），其中 —ＳＭＡ的表达为ＨＳＣ激活的标志 Ｊ。 激活的ＨＳＣ称为肌成纤维样细胞（ＭＦＬＣ），ＭＦＬＣ在接受旁 分泌进行自身增殖的同时，自身也分泌多种细胞因子，主要有：成 纤维细胞生长因（ＦＧＦ）、肝细胞生长因子（ＨＧＦ）、ＥＴ一１使其进 一步激活，以维持和扩展其激活状态。同时，激活的ＨＳＣ在化学 引诱物血小板生长因子（ＰＤＧＦ）、单核细胞趋化因子一１（ＭＣＰ一 １）、胰岛素样生长因子（ＩＧＦ）和ＥＴ一１的作用下定向迁移并聚 集至肝损伤部位，并大量合成ＥＣＭ。ＥＣＭ主要包括：Ｉ、Ⅱ、Ⅲ、 Ⅳ形胶原、蛋白多糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、透明质酸等。现 在认为ＥＣＭ并不是杂乱无章、只起支架作用的静态物质，而是组 织有序、代谢活跃，对细胞、组织和器官的结构和功能都有重要影 响的生命物质。主要在ＴＧＦ—Ｂ等的影响下基质金属蛋白酶 （ＭＭＰｓ）的活性下降、组织金属蛋白酶抑制剂（ＴＩＭＰ）的活性增 加 ’ Ｊ，导致ＥＣＭ的降解失去平衡，使得ＥＣＭ大量沉积，最终导 致肝纤维化。 ２抗肝纤维化新药 Ｃａｌｅｓ（１９９８年）认为抗肝纤维化药物就是直接或间接作用于 肝纤维化过程本身的药物，抗肝纤维化药物应针对仍在进展中的 肝纤维化起作用，具有抑制ＥＣＭ合成、分泌与沉积，促进ＥＣＭ降 解作用。下面对最新几种抗肝纤维化合物的研究成果进行阐述。 ｝通讯作者 ２．１血管紧张素系统的抑制剂血管紧张素Ⅱ（ＡＴ—ＩＩ）是肾 素一血管紧张素系统的主要介质，而肝脏是循环中血管紧张素原 的主要来源。有研究表明，激活的人ＨＳＣ有大量ＡＴ Ｉ受体 （ＡＴＩＲ）表达，ＡＴ一Ⅱ作用于ＡＴ Ｉ Ｒ可迅速引起细胞内钙浓度增 加，并导致细胞收缩和细胞的增殖，ＡＴ一Ⅱ受体阻断剂氯沙坦可 阻断该作用 。选择性ＡＴ１Ｒ阻断剂坎地沙坦（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）能 减轻猪血清诱导的肝纤维化，减少肝组织中ＳＭＡ阳性的ＨＳＣ数 目 。丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）和非酒精性脂肪肝炎患者的初步 研究显示，肾素血管紧张素抑制剂可减轻肝纤维化。 ２．２吡非尼酮（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ，ＰＦＤ） 吡非尼酮是一种新型的广谱抗 纤维化化合物，其结构是５一甲基１一苯基一２（１Ｈ）一吡啶酮，大量 的研究已经证明ＰＦＤ是一种有效的细胞因子抑制剂，能够通过参与 ＴＧＦ—Ｂ、血小板源性的生长因子（ＰＤＧＦ）和肿瘤坏死因子Ｏｔ（ＴＮＦ— Ｏｔ）的调节，抑制成纤维细胞的生物学活性，导致细胞增殖受抑制，基 质胶原合成减少 。体外培养证明ＰＦＤ能够明显抑制ＰＤＧＦ诱导 的ＨＳＣ增殖和Ｉ型胶原生成，而不会影响ＨＳＣ的生存能力和诱导凋 亡。在长时间给予四氯化碳（ＣＣＢ）和胆管结扎诱导实验性的肝脏纤 维化模型中，发现给予ＰＦＤ治疗，能显著降低丙氨酸转氨酶，门冬氨 酸转氨酶，以及碱性磷酸酶水平，凝血酶和胆红素活性也有所降低， 纤维化程度减少７０％ 。 ２．３ 氟非尼酮 氟非尼酮，［１一（３一氟苯基）一５一甲基一２ （１Ｈ）吡啶酮，１一（３一ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙ１）５一ｍｅｔｈｙｌ一２一（１Ｈ）一ｐｙｒｉ・ ｄｏｎｅ，ＦＭＰ］是一种新吡啶酮类化合物。陶立坚等 、李萍等 采用肝纤维化的细胞模型活化型ＨＳＣ—Ｔ６作为研究对象，结果 显示ＦＭＰ作用２４ ｈ后，能抑制ＨＳＣ一 细胞Ｉ型胶原蛋白的表 达，提示氟非尼酮可能通过抑制ＨＳＣ的增殖，降低Ｉ型胶原蛋白 的表达而达到抗肝纤维化的作用，其抗肝纤维化作用机制有待进 一步揭示。 ２．４ ＴＧＦ—Ｂ１抑制剂ＴＧＦ—Ｂ是ＨＳＣ活化及产生ＥＣＭ的主要 刺激因子，ＴＧＦ—Ｂ。抑制剂有因子（如ＩＧＦ、ＨＧＦ）也能减轻实验 性肝纤维化 “ ，抑制ＴＧＦ—Ｂ。活性可达到抑制基质生成和促进 基质降解的双重目的。ＴＧＦ—ｐ。抑制剂有：①核心蛋白聚糖 （Ｄｅｃｏｆｉｎ），一种能降解ＴＧＦ—Ｂ。的蛋白多糖；②潜在型结合肽（ １ａｔｅｎｃｙ２ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｐ ｔｉｄｅ，ＬＡＰ），一种前ＴＧＦ２１３ｌ相关性蛋白， 在培养的细胞中具有抗纤维化活性；③中和性抗ＴＧＦ—Ｂ。单克 隆抗体，在细胞培养中显示抗纤维化活性；④重组人型抗ＴＧＦ１３。 抗体；⑤ＴＧＦ—Ｂ。可溶性受体拮抗剂，如反义寡核苷酸、重组甘露 糖一６一磷酸盐等。 综上所述，尽管对细胞因子激活ＨＳＣ的途径已有所了解，但 由于其激活具有多通路、多环节、多层次等特点，又受到多种因素 的调控，形成错综复杂网络，所以还未能明确其作用机制。目前 大多数化合物仍处在动物试验或临床实验阶段，由于尚未建立有 效的血清标志物来代替肝组织学检查，临床试验中评估抗肝纤维 化的药物也有很大的挑战。但人们确信肝纤维化是可逆转的，这 类药物将为人们带来福音。
活血化瘀法抗肝纤维化的研究进展
第３５卷第９期 ２０１３年９月 宜春学院学报 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｙｉｅｈｕｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｖｏ１．３５，Ｎｏ．９ Ｓｅｐｔ．２０１３
活血化瘀法抗肝纤维化的研究进展
李兆顺，李泽伟
（宜春学院２０１２级药学专业硕士班，江西 宜春３３６０００）
摘要：肝纤维化是各种慢性肝损害发展成为肝硬化的必经阶段，抑制肝纤维化的发生、发展对治疗肝病具
有重要意义。文章从中医理论依据、动物实验、临床研究等方面对活血化瘀法抗肝纤维化的研究进行综述，阐明
活血化瘀法能多环节、多靶点发挥抗肝纤维化效应，在防治肝纤维化中可发挥重要作用，为活血化瘀法应用于肝
纤维化的临床治疗提供参考。
关键词：肝纤维化；活血化瘀；中医理论；动物实验；临床研究
中图分类号：Ｒ３６５文献标识码：Ａ文章编号：１６７１—３８０Ｘ（２０１３）０９—００８４—０３
肝纤维化是指各种慢性肝病进展过程中，由于炎症或
饮酒刺激肝细胞变形坏死，导致肝内胶原在肝内存在，肝
内纤维组织异常增生，假小叶形成的病理过程。中医无肝
纤维化病名的记载。肝纤维化属中医“积聚”、“黄疽”、
“胁痛”等范畴…，主要病机为血瘀阻络（包括纤维结缔
组织增生、血液循环障碍）、正气虚损和湿热内蕴。血瘀是 各种肝病最重要、最根本的病理改变，也是肝纤维化形成
的基本病机，故活血化瘀法应成为中医治疗肝纤维化的主
要治法。近年来，中医药界对活血化瘀法抗肝纤维化进行 了广泛的研究。本文对近年来活血化瘀法抗肝纤维化的研
究进展作一综述，旨在为活血化瘀法应用于肝纤维化的临
床治疗提供参考。
１中医理论依据 中医学认为，肝纤维化的临床症候病机主要是肝，脾，
肾三脏虚损，导致脏腹气机失司，瘀血不化及湿烛壅阻等
本虚标实证。肝失疏泄，气滞血瘀，经遂阻塞，血不养肝，
关键在于血瘀。刘为民 等认为，肝纤维化以血瘀为先，
治疗应以活血化瘀为主，使肝脏血行通畅，瘀血化除侧血
行更畅，血行则瘀物无。糖志敏¨ 从中医病因病机等方面
中医药抗肝纤维经治法研究进展
第２６卷 ２００２ 第２期 ３月 山东中医药大学学报 ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＳＨＡＮＤＯＮＧ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＴＣＭ Ｖｏｔ．２６，Ｎｏ．２ Ｍａｒ．２００２
中医药抗肝纤维化治法研究进展
贾爱芹
（山末中压药大学］９９９年级硕士研究生，山东济南２５００］４）
［关键词］中医药｛肝纤维化；治法｝综述 ［中图分类号］Ｒ２５９． ２ ［立献标识码］Ａ ［文章编号］拍０７—６５９Ｘ（２００２）０２—０１５９ ０３
抗肝纤维化研究已成为肝病研究的热点课题．其中尤以
中医药抗肝纤维化治疗所显示出的多靶点作用更为引人注 目。肝纤维化为一病理组织学概念，在中医理论中尚属空白．
根据患者的临床表现・可见于胁痛，症瘕、积聚、鼓胀等多种
病证，多数医家认为其病因病机为湿、热、毒 瘀、痰、郁、虚作
用于肝经．使培脉瘀阻．病变常涉及肝睥肾三脏 近年来．中 医抗肝纤维化的研究除中药复方及单昧药研究较为集中外．
治法研究也十分活跃．现就国内近年来中医抗肝纤维化治法 研究概况作一综逑。
１话血化痞法
杨宏志等 认为肝纤维化中医病机为气滞血瘀在络．其
成困与湿热毒邪，血热，睥冒亏虚、Ｉ驽虚有关，多种病因与血
癣交错在一起，形成多个复台证．血癖贯穿始终，治疗也以疏
肝化癣通络贯穿始终 宋家武等 研究血府逐瘀汤分解方的
抗肝纤维化作用。结果显示桃红四物汤、柴枳四物汤对大鼠
肝表现结节形成率、腹水形成率及生化检测指标ＡＬＴ、ＡＳＴ
话性均明显优于病理对照组及秋水仙碱组（Ｐ＜０．０１）．组织
学两组胶原沉积总量及Ｉ、Ｉ型胶原量均明显低于病理对照 组，以桃虹四物汤组最好・明显优于其他两组（Ｐ＜０．Ｏ１】。陆
雄等 ０观察旋覆菇汤治疗大鼠肝纤维化和肝窦毛细血管化
的作用，结果显示治疗组大鼠肝组筝｝中胶原形成量明显下
降，电镜观察对照组大鼠肝窦内皮细胞间窗孔数明显减少．
内皮下有连续性基底膜出现，其肝窦毛细血管化程度重于治
疗组，两组间地较均有显著性差异。左俊睁 观察到肝纤１号
黄芪汤治疗肝纤维化的研究进展
《誊 陇学诼础’¨
２ｏ１２ Ｖｏ１．１３ ＮＯ．３
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黄芪汤治疗肝纤维化的研究进展 讲座与综述
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肝纤维化的发病机理与药物治疗研究进展
第２４卷第５期 右江民族医学院学报
２００２年１０月 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｙｏｕｊｉａｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｆｏｒ Ｎａｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ Ｖｏ１．２４ Ｎｏ．５
Ｏｃｔ．２００２
肝纤维化的发病机理与药物治疗研究进展
刘军
（广西柳州市人民医院，广西柳州５４５００１）
关键词：肝硬化／病理生理学；肝硬化／治疗；药物疗法；干扰素Ⅱ型；干扰素ａ
中图分类号：Ｒ５７５．２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１—５８１７（２００２）０５—０７５９—０２
肝纤维化是慢性肝病共有的病理改变，当各种不同的病因
（如病毒、乙醇、寄生虫、铜、铁沉积等）引起枯否氏细胞激活，分
泌多种因子，与某些化学介质共同作用于肝星状细胞（ｈｅｐａｔｉｃ
ｓｔｅｌｌｅｔｅｃｅｌｌｓ，ＨＳＣ），使其激活转化为肌纤维细胞（ｍｙｏ ｆｉｂｒｏ
ｂｌａｓｔｅｒ， ＦＢ），通过旁分泌与自分泌作用，使ＨＳＣ增殖，ＨＳＣ胞
桨内视黄醇减少，合成大量的细胞外基质（ｅｘｔｒａ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ，
ＥＣＭ），ＥＣＭ的分泌增加或降解减少，以致其在肝内大量沉积 而形成肝纤维化…．由此可见在肝纤维化的过程中ＨＳＣ起主要
作用【２、３】。若进一步发展引起肝小叶改建、假小叶和结节形成，
则进入肝硬化，而肝纤维化是可逆转性改变，肝硬化则不可逆
转【４】。近年来随着对肝纤维化的发病机理的深入研究，对其认
识不断提高，同时亦为在不同阶段阻断纤维化进程提供了理论
基础。现结合文献作一综述：
１抑制ＥＣＭ合成
１．１抑制ＨＳＣ激活近年来研究表明．肝合成ＥＣＭ的细胞主
要是被激活ＨＳＣ，ＨＳＣ位于Ｄｉｓｓｅ间隙，胞浆富含类维生素Ａ脂
滴，肝受损时被激活，转化为肌成纤维细胞，脂滴丢失，形态改
变，表达多种细胞因子及受体大量增殖，大量合成ＥＣＭ，表达平
滑肌ａ一肌动蛋白（ａ—ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ａｃｔｉｎｅ．ａ—ＳＭＡ），具有收
缩功能，故ＨＳＣ的激活是肝纤维化发生的中心环节【５】。目前体
肝纤维化病因治疗若干研究进展
・专家讲座・ ２００２年第１ ２卷第６
肝纤维化病因治疗若干研究进展
刘克洲 浙江大学医学院附属第一医院传染病研究所 杭州３１０００３
慢性肝病的重要病理基础是肝纤维化，许多病 因均可致慢性肝病发生肝纤维化，其中以病毒性肝 炎、酒精中毒、血吸虫感染在我国最为常见。肝纤维 化是一个动态过程，其进展与否与致肝损害因素是 否存在和肝损害是否继续活动或发展有关。如果致 病因素得到及时彻底治疗，肝损害停止发展，则肝纤 维化多可逆转。本文重点对我国常见的肝纤维化病 因治疗若干进展作一简要介绍。 １病毒性肝纤维化 在我国，肝炎病毒是引起肝纤维化最常见的病 因，以乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）和丙型肝炎病毒（ＨＣＶ） 引起者最为多见。在我国丁型肝炎病毒（ＨＤＶ）感染 率较低，故由ＨＤＶ引起者较少见。甲型肝炎病毒 （ＨＡｖ）、戊型肝炎病毒（ＨＥＶ）一般引起急性肝炎， 不转为慢性，不引起肝纤维化，除非ＨＡＶ、ＨＥＶ所 致急性重型肝炎发生了严重肝坏死，也有可能在短 期内形成肝纤维化或坏死后性肝硬化。 １．１慢性己型肝麦慢性乙型肝炎（慢乙肝）的彻 底治疗较为困难，但要阻断其肝脏病变进展，首先必 须清除体内的病毒，因此抗病毒治疗是最重要和关 键的措施。但ＨＢＶｃｃｃＤＮＡ（共价闭合环状ＤＮＡ）可 长期存在于肝细胞内以及可能存在于其他类型的细 胞内．进人微型染色体，定位于细胞核。在细胞内．以 ＨＢＶｃｃｃＤＮＡ为模板，通过细胞ＲＮＡ多聚酶Ⅱ作 用，转录全长前基因ＲＮＡ。因为它不直接涉及ＤＮＡ 复制，所以常用抗病毒药物治疗难以对它产生影响。 因此，抗ＨＢＶ治疗必须持续至所有以前在细胞内 存在的ＨＢＶｃｃｃＤＮＡ衰退、耗竭和／或储存ＨＢＶｃｃ— ｃＤＮＡ的细胞死亡。 直至目前，干扰素一ａ（ＩＦＮ ）仍然是国内外公认 的用于治疗慢乙肝有效药物。一般ＩＦＮ ３ＭＵ～ ５ＭＵ／次，推荐剂量为５Ｍｕ／次，每周３次，皮下或 肌肉注射，疗程４～６个月，可根据病情延长疗程至 １年。为了加强疗效，可在治疗开始时进行诱导治 疗，即每天１次、用药半个月～１个月后改为２天１ 次、直至疗程结束。疗程结束后应随访６～１２个月。 经ＩＦＮａ治疗６～１２个月，３Ｏ ～４Ｏ 患者可获得 完全应答。长期随访（５Ｏ个月），ＨＢｅＡｇ和ＨＢＶ— ＤＮＡ阴转可能达５６ ．其中部分患者（１０／５３例） ＨＢｓＡｇ阴转。亚洲患者血清ＨＢｓＡｇ阴转率较低。感 染前ｃ区变异株患者．仍能产生对干扰素的治疗反 应，但治疗结束后容易复发。以下因素与ＩＦＮａ疗效 较好有关：①成人获得性感染；②ＡＬＴ／ＡＳＴ显著升 高者（￣２００Ｕ／Ｌ）；③病毒含量较低；④病程较短；⑤ 不伴有ＨＤＶ及／或ＨＩＶ感染。 近年发现了一些新的核苷类药物，如拉米夫定 （１ａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、泛昔洛韦（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、阿德福韦 （ａｄｅｆｏｖｉｒ）、恩得卡韦（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ．ＢＭＳ－２００４７５）、 ＦＴＣ等有显著的抑制ＨＢＶ复制作用。核苷类药物 抗ＨＢＶ机制为该类药物进人细胞内成为三磷酸化 合物，抑制病毒聚合酶和逆转录酶，从而抑制病毒 ＤＮＡ的合成和病毒增殖。 经过４年的临床实践显示．拉米夫定能显著抑 制ＨＢＶ的复制，治疗慢乙肝的疗效得到了证实，可 使病人获得病毒学、肝脏生化功能和肝脏组织学的 改善。但是，该药不能清除肝细胞内的ＨＢＶｃｃｃ— ＤＮＡ，在停药以后又可以ｃｃｃＤＮＡ为模板，形成前 基ＲＮＡ．再开始重复ＨＢＶ复制。因此，单独应用拉 米夫定，并不能充分地清除病人ＨＢＶ感染。延长疗 程，中国人患者ＨＢｅＡｇ血清逆转率于５２周、１Ｏ４周 和１ ５６周分别达到２２ 、２９ 和３３ 。但是该药应 用超过６个月有可能发生ＹＭＤＤ变异，从而导致耐 药。 治疗慢性乙型肝炎联合用药问题：通过ＨＢＶ 感染的数学模 推算周围血中ＨＢＶ半衰期少于 ２４ｈ，而ＨＢＶ感染的肝细胞内ＨＢＶ半衰期较长（１０ ～ｉ００天）。因此，在感染细胞内要彻底清除ＨＢＶ可 能需要１～１Ｏ年。但长期单一的抑制病毒复制药物 治疗．可加剧病毒变异，产生耐药株。为了缩短治疗 期限，而又达到治疗效果，进行了抗病毒药之问的联 合用药，或抗病毒药联合免疫调节药，以加速ＨＢＶ 感染肝细胞的溶解的临床研究。据报道，干扰素联合 泛昔洛韦，对抑制ＨＢＶ—ＤＮＡ可能有相加的作用， 有５例曾用干扰素治疗失败的病人．联合用药后２ 例ＨＢＶ—ＤＮＡ得到清除，伴随肝病的好转，表现为 ＡＬＴ转为正常和肝活检组织炎症活动指数改善。
活血化瘀方药抗肝纤维化的研究进展
活血化瘀方药抗肝纤维化的研究进展 郭佳广西中医学院２００５级硕士研究生 ５３０００１ 南宁市明秀东路１７９号 韦艾凌广西中医学院第一附属医院 ５３００２３ 王字坤广西中医学院２００５级硕士研究生 关键词活血化瘀方药；肝纤维化；综述 中图分类号：Ｒ５７５．２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００３—０７１９（２００８）０２—０００８—０３ 肝纤维化主要是一种病理学 概念，指肝组织内细胞外基质成分 过度增生与异常沉积，导致肝脏结 构或（和）功能异常的病理变化，可 引起肝功能减退与门静脉高压 等。肝纤维化见于肝炎病毒、酒精、 药物、血吸虫等原因引起的大多数 慢性肝病，是慢性肝病向肝硬化发 展的必经病理过程。中医学并无肝 纤维化概念，认识往往与其病变结 果——肝硬化相联系，参照胁痛、 瘕积等病名。中医学认为，肝失疏 泄，气郁而血行不畅，瘀血阻滞是 肝纤维化发病的主要和初起病机， 故临床上多采用活血化瘀方药治 疗，并取得良效。现就２０００年以来 研究近况综述如下。 ｌ 活血化瘀单昧中药 抗肝纤维化的活血化瘀单味 中药主要有丹参、三七、赤芍、当 归、红花等，在实验研究及临床应 用中显示有不同程度的抗肝纤维 化作用。现就其近年研究进展分述 如下： １．１ 丹参丹参属养血活血药。 其化学成分分为脂溶性和水溶性 两部分，前者为丹参酮类，后者主 要为酚酸类。近年来，对其抗纤维 化作用的研究较为活跃。刘永刚 等ｎ 报道用丹参的一种醇溶性成 分——丹参酮Ⅱ 治疗四氯化碳 （ＣＣｌ４）致大鼠肝纤维化的实验中， 发现丹参酮Ⅱ 能明显降低肝纤维 ・８・（总７０） 化大鼠血清中异常升高的一氧化 氮（ＮＯ）、丙二醛（ＭＤＡ）含量，从而 推测丹参抗肝纤维化的作用可能 与清除氧自由基，抗脂质过氧化有 关。雷任国等 研究发现丹参能缩 ／Ｎ＇－Ｊ静脉系统内径，降低肝硬化患 者门脉压。白晶等ｂ报道了丹参酮 可明显降低慢性乙型肝炎患者血 清透明质酸（ＨＡ）、层粘蛋白（ＬＮ）、 前胶原Ⅲ肽（ＰＣ一１１Ｉ）、Ⅳ型胶原 （Ⅳ一Ｃ）。安峰等…应用丹参治疗 肝炎后肝硬化患者５０例，与治疗 前和对照组相比，肝纤维化指标明 显下降，临床取得较好的疗效。 １．２ 三七三七具有止血化瘀的 作用，其主要成分是皂苷、黄酮 苷。药理研究证实，三七对动物实 验性急性肝损伤有明显的防治作 用。同时，通过改善慢性肝病的循 环，提供肝细胞足够的氧和营养， 从而改善肝细胞功能，防止肝纤维 化。张荣华等ｂ 用生三七粉治疗 ＣＣ１ 中毒性肝纤维化鼠模型，并以 秋水仙碱作为阳性治疗对照。结果 三七组６，９周时血清ＨＡ、ＬＮ、肝组 织羟脯氨酸（Ｈｙｐ）含量与同期模型 相比显著降低，病理观察显示三七 可明显地抑制肝组织中成纤维细 胞及胶原纤维增生，揭示它能抑制 肝脏胶原纤维合成与沉积，具有抗 肝纤维化作用，且作用比秋水仙碱 强。张荣华等 还进一步研究三七 总苷（ＰＮＳ，三七的主要有效成分） 对肝纤维化大鼠肝脏超微结构的 影响，发现以不同剂量ＰＮＳ对肝纤 维化大鼠进行预防和治疗，可减轻 其肝细胞内脂滴形成、内质网增 生、线粒体肿胀及间质胶原增生， 提示ＰＮＳ可有效减轻肝纤维化大 鼠肝脏超微结构的损伤。余万桂 等…用ＣＯ１ 复制小鼠中毒性肝纤 维化模型，同时给予三七总皂苷治 疗。结果发现，三七总皂苷能显著 降低肝纤维化小鼠血清中转化生 长因子一口。（ＴＧＦ一口。）及白介素一１ （ＩＬ一１）的水平，减轻肝纤维化程 度。 １．３ 赤芍赤芍化瘀行滞止痛， 其主要成分为苷类化合物，如芍药 苷、羟基芍药苷、芍药内酯苷等。现 代研究表明，赤芍对肝细胞的免疫 损伤有保护作用，可促进肝细胞再 生，同时有抗肝纤维化作用，可使 已形成的肝纤维化得到较好的改 善和逆转。李延昌等隅报道赤芍能 明显减轻肝纤维化模型大鼠血清 丙氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）及肝纤维 化标志物（ＨＡ、ＰＣ一１１Ｉ、Ｃ一１Ｖ、ＬＮ） 水平（Ｐ＜０．０５或Ｐ＜０．０１），提示 赤芍具有良好的抗肝纤维化作 用。韩海啸等 研究发现灌服赤芍 水提物后的犬血清对乙醛造模后 的肝星状细胞株（ＨＳＣ—Ｔ６细胞） 有显著的促凋亡作用，且能显著增 加ＨＳＣ—Ｔ６细胞在Ｇｏ／Ｇ。期的比 例及显著降低Ｓ期的比例，这可能 是它抑制ＨＳＣ—Ｔ６细胞增殖及促 凋亡的原因之一。而肝星状细胞是