第十章适应性免疫应答细胞

第十章 适应性免疫应答细胞：T淋巴细胞

T淋巴细胞（T lymphocyte）简称T细胞，来源于骨髓中的淋巴样前祖细胞，在胸腺中发育成熟。T细胞具有高度的异质性，根据其表面标志和功能特征，T 细胞可分为若干个亚群，各亚群之间相互调节，共同发挥其免疫学功能。T细胞可介导适应性细胞免疫应答，在TD-Ag诱导的体液免疫应答中亦发挥重要的辅助作用。

第一节T淋巴细胞的表面分子及其作用

T细胞表面具有许多重要的膜分子，它们参与T细胞识别抗原，T细胞的活化、增殖、分化及效应功能的发挥。其中，有些膜分子还是区分T细胞及T细胞亚群的重要标志。

一、TCR-CD3复合物

1、TCR的结构和功能T细胞抗原受体（T cell antigen receptor, TCR）为所有T细胞表面的特征性标志，以非共价键与CD3分子结合，形成TCR-CD3复合物（图9-1）。TCR的作用是识别抗原。与B细胞抗原受体不同，TCR不能直接识别蛋白质抗原表面的表位，只能特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物。而且，TCR识别抗原肽-MHC分子复合物时，具有双重特异性，即识别抗原肽的表位，也识别自身MHC分子的多态性部位。TCR识别自身MHC分子的多态性部位也是T细胞识别抗原具有自身MHC限制性的原因。

图9-1 TCR-CD3复合物结构模式图（原图9-2）

TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体，构成TCR的肽链有α、β、γ、δ四种类型。根据所含肽链的不同， TCR分为TCRαβ和TCRγδ两种类型。体内大多数T细胞表达TCRαβ，仅少数T细胞表达TCRγδ。构成TCR的两条肽链均是跨膜蛋白，由二硫键相连。每条肽链的胞外区各含一个可变（V）区和一个恒定（C）区。二条肽链的V区是TCR识别抗原肽-MHC复合物的功能区。在C区与跨膜区之间为铰链区，但较短。二条肽链的跨膜区具有带正电荷的氨基酸残基（赖氨酸和精氨酸），通过盐桥与CD3分子的跨膜区连接，形成TCR/CD3

复合体。构成TCR的二条肽链的胞浆区很短，不具备传导活化信号的功能。TCR 识别抗原所产生的活化信号由CD3分子传导至T细胞内。

2、CD3分子的结构和功能CD3分子具有5种肽链，即γ、δ、ε、ζ及η，均为跨膜蛋白，跨膜区具有带负电荷的氨基酸残基（天冬氨酸），与TCR跨膜区带有正电荷的氨基酸残基形成盐桥。γ、δ和ε肽链的胞外区各有一个形成Ig样折叠的结构区。通过这些结构区之间的相互作用，γ链与ε链、δ链与ε链结合，形成γε和δε两种二聚体。与γ、δ和ε肽链不同，ζ和η肽链的细胞外区很短，以二硫键连接，形成ζζ二聚体或ζη二聚体。γ、δ、ε、ζ和η肽链的胞浆区较长，均有免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM）。ITAM基序由18个氨基酸残基组成，其中含有2个YxxL/V（x代表任意氨基酸）保守序列。该保守序列的酪氨酸残基（Y）被T细胞内的酪氨酸蛋白激酶p56lck磷酸化后，与其他具有SH2结构域的酪氨酸蛋白激酶（例如，ZAP-70）结合。ITAM的磷酸化和与ZAP-70的结合是T 细胞活化信号转导过程早期阶段的重要生化反应之一。因此，CD3分子的功能是传导TCR识别抗原所产生的活化信号。

二、CD4分子和CD8分子

成熟的T细胞只能表达CD4或 CD8分子，即CD4+T细胞或CD8+T细胞。CD4和CD8分子的主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的传导。

CD4分子是由一条肽链组成的跨膜蛋白。胞外区具有4个Ig折叠样结构域，其中远膜端的2个结构域能够与MHC II类分子的β2结构域结合。CD8分子由α和β肽链组成，2条肽链均为跨膜蛋白，由二硫键连接。CD8分子的α和β肽链的细胞外区各含一个Ig折叠样结构域，能够与MHC I类分子的α3功能区结合。CD4分子和CD8分子分别与MHC I类和II类分子的结合可增强T细胞和抗原提呈细胞或靶细胞之间的相互作用并辅助TCR识别抗原。所以，CD4和CD8分子又称为T细胞的辅助受体（coreceptor）。另外，CD4和CD8分子分别与MHC I和II类分子的结合也是CD8＋T和CD4＋T细胞识别抗原分别具有自身MHC I类和II 类限制性的原因。CD4和CD8分子的胞浆区结合有酪氨酸蛋白激酶（p56lck）。p56lck 激活后，可催化使CD3分子中的ITAM基序的酪氨酸残基磷酸化。所以，CD4和CD8分子的作用除了辅助TCR识别抗原外，还参与TCR识别抗原所产生的活化信号传导过程。

CD4分子还是HIV壳膜蛋白gp120受体。与CD4分子结合是HIV侵入并感染CD4＋T细胞的机制之一。

三、协同刺激分子受体

初始T细胞的完全活化需要二种活化信号的协同作用。第一信号由TCR识别抗原产生，经CD3分子将信号传导至细胞内。由于接受抗原刺激的是抗原特异性T细胞克隆，第一信号的基本作用是使T细胞克隆被抗原活化后产生的适应性免疫应答具有严格的特异性。第二信号（或称为协同刺激信号）则由抗原提呈细胞（APC）或靶细胞表面的协同刺激分子与T细胞表面的相应的协同刺激分子受体相互作用而产生。在协同刺激信号的作用下，已活化的抗原特异性T细胞增殖（克隆扩增），并分化为效应T细胞。所以，协同刺激信号的基本作用是扩大适应性免疫应答的免疫效应。需要指出的是协同刺激信号的性质可因T细胞所处的分化阶段不同而有所不同（图9-2）。

1、CD28和CTLA-4（CD152）均为B7的配体

（1）CD28: CD28是由二条相同肽链组成的同源二聚体， 表达于90% CD4＋T 细胞和50% CD8＋T细胞。CD28是协同刺激分子B7的受体。B7分子包括B7.1(CD80)和B7.2(CD86)，表达于专职性APC。CD28分子与B7分子结合产生的协同刺激信号在T细胞活化中发挥重要作用，该信号可促进T细胞增殖和IL-2的生成。作用机制包括诱导T细胞表达抗细胞凋亡蛋白（Bcl-x）、刺激T细胞合成IL-2及其他细胞因子，并促进T细胞的增殖和分化。

（2）CTLA-4： CTLA-4表达于活化的CD4+和CD8+T细胞，其配体亦是B7分子，但与B7分子的亲和力显著高于CD28。与CD28相反，CTLA-4与B7分子结合产生抑制性信号，终止T细胞活化。这是因为CTLA-4分子的胞浆区有I/VxYxxL 基序（称为immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM）。ITIM 中的酪氨酸残基被磷酸化后，可与蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP-1）和肌醇5-磷酸酶（SHIP）结合。抑制T细胞活化信号的转导。

2、ICOS 为B7家组成员另一成员

ICOS （inducible costimulator）是另一协同刺激分子受体，表达于活化的T细胞，与CD28具有同源性，人的ICOS配体为B7-H2。初始T细胞主要依赖CD28提供协同刺激信号，ICOS则在CD28之后起作用，调节活化T细胞多种细胞因子的产生，上调T细胞黏附分子的表达，促进T细胞增强。