早产儿暂时性低甲状腺素血症

临床儿科杂志第３１卷第３期２０１３年３月ＪＣｌｉｎ　Ｐｅｄｉａｔｒ　ＶｏＬ３１　Ｎｏ．３Ｍａ￣２０１３　ｄｏｉ：１０．３９６９　／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００—３６０６．２０１３．０３．００１　早产Ｊ　Ｌ暂时性低甲状腺素血症　

曹　云　复旦大学附属儿科医院新生儿科（上海２０１　１０２）　

２０ｌ·　专家笔谈·　

摘要：　随着新生儿重症监护救治技术的进展，极低出生体质量早产儿存活率明显提高　由于这些早产儿各器官系　统结构和生理功能未成熟，新生儿期发病率高，而疾病可进一步影响早产儿的神经发育。甲状腺素在脑发育中具有重要　作用，而在早产儿脑发育关键期如发生甲状腺功能紊乱则可对其脑发育产生深远影响。暂时性低甲状腺素血症（ＴＨＯＰ）是　早产儿最常见的甲状腺功能障碍，与极低出生体质量早产儿不良神经发育结局有关，补充甲状腺素可改善极低出生体质量　早产儿发生ＴＨＯＰ后的神经发育预后。但目前对早产儿正常神经发育所需的适宜的血清甲状腺素水平尚未明确，因而需要　更进一步的随机对照研究为临床提供可靠的证据。　杂蔷，２０１３，３１　２０１－２０４］　关键词：　低甲状腺索血症；　神经发育；　早产儿　中图分类号：　Ｒ７２２　文献标志码：　Ａ　文章编号：　１０００－３６０６（２０１３）０３—０２０１—０４　

Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ　ｈｙｐｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅｍｉａ　ｉｎ　ｐｒｅｔｅｒｍ　ｉｎｆａｎｔ　ＣＡＯ　Ｙｕｎ（ＮｅｏｎａｔａｌＤｅｐａｒｔｍｅｎ￣Ｃｈｉｌｄｒｅｎ￣Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＦｕｄａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１１０２，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃａｒｅ　ｏｆ　ｐｒｅｍａｔｕｒｅ　ｉｎｆａｎｔｓ　ｉｎ　ｎｅｏｎ￣ａｌ　ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ　ｃａｒｅ　ｕｎｉｔ（ＮＩＣＵ），ｔｈｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｏｆ　ｖｅｒｙ　ｌｏｗ　ｂｉｒｔｈ　ｗｅｉｇｈｔ　ｐｒｅｍａｔｕｒｅ　ｉｎｆａｎｔｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ．Ｔｈｅｓｅ　ｉｎｆａｎｔｓ　ａｒｅ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ　ｂｙ　ａ　ｖａｒｉｅｔｙ　ｏｆ　ｏｒｇａｎ　ａｎｄ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓｙｓｔｅｍｓ　ｉｍｍａｔｕｒｉｔｉｅｓ　ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｎｇ　ｔｏ　ａ　ｈｉｇｈ　ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ｏｆ　ｎｅｏｎａｔａｌ　ｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓ．Ｔｈｅｓｅ　ｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓ　ｈａｖｅ　ａ　ｍａｊｏｒ　ｉｍｐａｃｔ　ｏｎ　ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅｓ　ａｒｅ　ｒｅｑｕｉｒｅｄ　ｆｏｒ　ｎｏｒｍａｌ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　ｂｒａｉｎ．　Ｄｅｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ　ｏｆ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｔｈｙｒｏｉｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｄｕｒｉｎｇ　ｔｈｅ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｗｉｎｄｏｗ　ｉｎ　ｐｒｅｍａｔｕｒｉｔｙ　ｗｈｅｎ　ｅａｒｌｙ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｃｃｕｒｓ　ｍａｙ　ｈａｖｅ　ａ　ｒａｎｇｅ　ｏｆ　ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｂｒａｉｎ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ　ｈｙｐｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅｍｉａ　ｏｆ　ｐｒｅｍａｔｕｒｉｔｙ（ＴＨＯＰ）ｉｓ　ｔｈｅ　ｍｏｓｔ　ｃｏｍｍｏｎ　ｔｈｙｒｏｉｄ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐｒｅｍａｔｕｒｅ　ｉｎｆａｎｔｓ．Ｓｅｖｅｒａｌ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｈａｖｅ　ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ　ａ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＴＨＯＰ　ｗｉｔｈ　ｐｏｏｒ　ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ｉｎ　ｖｅｒｙ　ｌｏｗ　ｂｉｒｔｈ　ｗｅｉｇｈｔ　ｐｒｅｍａｔｕｒｅ　ｉｎｆａｎｔｓ．Ｔｈｅｒｅ　ｉｓ　ｓｕｇｇｅｓｔｉｖｅ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｔｈａｔ　ｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｖｅｒｙ　ｌｏｗ　ｂｉｒｔｈ　ｗｅｉｇｈｔ　ｉｎｆａｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＴＨＯＰ　ｃａｎ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｍｅｎｔａｌ　ｏｕｔｃｏｍｅ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ　ｓｅｒｕｍ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅｓ　ｔｏ　ａｃｈｉｅｖｅ　ｏｐｔｉｍａｌ　ｂｒａｉｎ　ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ　ｈａｖｅ　ｎｏｔ　ｂｅｅｎ　ｑｕａｎｔｉｆｉｅｄ．Ｆｕｒｔｈｅｒ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｐｌａｃｅｂｏ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌ　ｗｉｌｌ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｒａｃｔｉｃｅ．　ＣｌｉｎＰｅｄｉａｔｒ，２０１３，Ｍ（３）：２０１－２０４）　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｈｙｐｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅｍｉａ；ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；ｐｒｅｍａｔｕｒｅ　ｉｎｆａｎｔ　

随着围生医学和新生儿危重症救治技术的进展，　极低出生体质量（ｖｅｒｙ　ｌｏｗ　ｂｉｒｔｈ　ｗｅｉｇｈｔ，ＶＬＢＷ）和超　低出生体质量（ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ　ｌｏｗ　ｂｉｒｔｈ　ｗｅｉｇｈｔ，ＥＬＢＷ）早　产儿的成活率明显提高。但对存活早产儿进行随访的　研究结果显示，ＶＬＢＷ和ＥＬＢＷ早　Ｌ神经发育损害　（脑瘫、智力低下、视觉和听觉障碍等）发生率较足月儿　明显升高，这些早　Ｌ存活后的远期预后是目前关注　的重点¨】。甲状腺素对神经系统发育具有重要作用。　采用目前新生儿疾病筛查方法进行检测和评价发现，　ＶＬＢＷ和ＥＬＢＷ早产儿，生后甲状腺素水平较足月儿　低。临床研究发现，暂时陛低甲状腺素血症（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ　ｈｙｐｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅｍｉａ　ｏｆｐｒｅｍａｔｕｒｉｔｙ，ＴＨＯＰ）是早产儿最常　见的甲状腺功能障碍，其意义及对早产儿预后的影响尚　未完全明确。　

１　ＩＪ￣ＪＬ期甲状腺功能　约孕ｌ０周，胎儿下丘脑开始合成促甲状腺素释放激　素（ＴＲＨ）；孕ｌ２周，胎儿甲状腺开始合成甲状腺素（Ｔ４）、　三碘甲状腺原氨酸（Ｔ　）、促甲状腺素（ＴＳＨ）。但孕早中　期胎儿自身合成激素水平很低，主要依靠母亲经胎盘　转运。孕早中期以及孕中期结束（约为孕２３－２８周）到出　生后２－３岁是大脑迅速发育的２个重要时期，甲状腺素在　２０２·　临床儿科杂志第３１卷第３期２０１３年３月ＪＣｌｉｎ　Ｐｅｄｉａｔｒ　ＶｏＬ３１　Ｎｏ．３　Ｍａｒ．２０１３　大脑新皮层、海马、小脑等部位的细胞迁移，以及神经　元、少突胶质细胞、星型细胞和小胶质细胞的分化及髓　鞘化等神经发育过程中具有重要作用。胎儿期和出生后　甲状腺素水平与神经发育和神经生理功能有关　。Ｔ，是　活性甲状腺素，其与受体的结合力是Ｔ４的１０倍，但只有　Ｔ４可通过血脑屏障，星形胶质细胞可将Ｔ４转化为Ｔ　，以　旁分泌的形式释放，在局部发挥作用。　２早产ＪＬＴＨＯＰ　ＴＨＯＰ指在早产儿中存在的一种自限性的甲状腺功　能改变，特征性表现为总Ｔ４（ＴＴ４）和游离Ｔ４（ＦＴ４）明显　降低，但ＴＳＨｚｋ￣Ｅ常　。甲状腺素水平降低的程度与　胎龄有关，胎龄越低，甲状腺素水平越低，另外早产儿　疾病严重程度也可影响甲状腺素水平，通常在出生后　７～１０　ｄ达到最低值，可持续６周　５　Ｊ　ｏ研究显示，ＴＨＯＰ主　要见于胎龄＜３０周的早产儿，在超未成熟早产儿的发生　率可达５０％　’　。引起ＴＨＯＰ原因包括　：①早　Ｌ出生　后，母亲和胎盘来源的Ｔ４中断。胎儿期大量甲状腺素经　胎盘转运进入胎儿体内，胎龄＜２７周的早产儿出生时自　身甲状腺来源的Ｔ　水平极低，因此这些早产儿出生后，　Ｔ４经母体的转运突然中断引起明显的血清Ｔ４７Ｊ￣低—Ｆｏ　②下丘脑．垂体．甲状腺轴发育不成熟，甲状腺合成和分　解代谢的能力有限。③甲状腺储备能力低下ｏ　ＶＬＢＷ－￣．　产儿甲状腺容积为０．２　ｍｌ，从孕３０周到足月胎儿甲状腺　容积逐渐增加；ＶＬＢＷ早产儿碘和甲状腺球蛋白储备　为足月儿的２０％￣３０％。④碘摄入不足。ＶＬＢＷ和ＥＬＢＷ　早产儿出生后早期常需要肠外营养，静脉营养液中碘　不足；另外即使经肠道喂养，早产儿肠道碘吸收较少，　母乳中碘利用度较低，尿液中丢失较多碘，这些因素均　可引起早产儿碘摄入不足或丢失增加。⑤药物，包括多　巴胺、激素、芬太尼和吗啡等鸦片类药物、苯巴比妥、　利尿剂、脂肪乳剂、肝素等可引起甲状腺素水平降低。　⑥其他围生期因素的影响。ＶＬＢＷ和ＥＬＢＷ早产儿常　见多种疾病，如呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良　（ＢＰＤ）、脑损伤、动脉导管未闭（ＰＤＡ）、坏死性小肠结肠　炎（ＮＥＣ）等，可引起低Ｔ　综合征，且低Ｔ。综合征的程　度又与疾病严重程度密切相关，表现为总Ｔ　（ＴＴ　）和游　离血清Ｔ，（ＦＴ，）水平降低，ＴＴ４可正常、降低或升高，ＦＴ４　正常或升高，ＴＳＨ降低，又称为非甲状腺疾病综合征　（ｎｏｎｔｈｙｒｏｉｄａｌ　ｉｌｌｎｅｓｓ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ），主要因Ｔ４转化为Ｔ３　减少。　３早产儿甲状腺功能评价　由于早产儿下丘脑．垂体．甲状腺轴功能未成熟，且　早产儿在新生儿期常常发生多种合并症，很多因素影响　甲状腺素水平，因此很难确定早产儿在不同疾病状况、　出生后不同阶段的“正常”甲状腺素水平。　大多数早产儿出生时ＦＴ　水平与相应胎龄的脐血　水平一致，或高于该水平，因此低ＦＴ　水平不是早产儿　ＴＨＯＰ的特征性表现。研究结果显示，ＶＬＢｗ早产儿出　生后Ｔ　水平低，但可维持ＦＴ４７Ｋ￣Ｆ，主要表现为Ｔ４缺乏而　非ＦＴ４　】。因此对早产Ｊ　ＬＴＨＯＰ定义可使用Ｔ　水平定义。　进一步研究发现，出生后７　ｄ　Ｔ４达最低值【９’ｍ】，提示生后　７　ｄ可能是评价早产儿是否存在ＴＨＯＰ的理想时间。早产　儿出生时Ｔ　水平在相应胎龄脐血水平，或高于该水平，　升高的Ｔ　可能具有神经保护作用，发育中脑组织Ｔ　来源　于局部Ｔ４脱碘［１“。无论胎龄、出生后日龄和疾病严重程　度如何，对分娩方式进行调整后，早产儿出生后ＴＳＨ水　平均低于相应胎龄脐血水平，因此不适宜用ＴＳＨ评价　ＴＨＯＰ，但ＴＳＨｚｋＸ￣－可作为评价使用甲状腺素治疗效果　的指标，出现ＴＳＨ抑制状态说明治疗剂量过大。尽管在　超未成熟早产ＪＩ￣ＴＳＨ降低的真正意义尚不明确，但在治　疗时应尽可能避免发生ＴＳＨ抑制　。　早产儿出生后脑发育过程仍在进行中，由于甲状腺　素在脑发育中的重要作用，应尽可能维持与相应胎龄胎　儿相似的甲状腺素水平。有学者提出，使ＴＨＯＰ早产儿　维持正常预后结局所需要的最低甲状腺素阈值水平为：　①ＦＴ４≥１．５　ｎｇ／ｄｌ（１９　ｐｍｏｌ／Ｌ），ＴＴ４≥６　ｎｇ／ｄｌ（７７　ｎｍｏｌ／Ｌ），　ＴＴ　≥５２　ｎｇ／ｄｌ（０．８　ｎｍｏｌ／Ｌ）；②达到或超过与未治疗的　超未成熟早产儿胎龄和日龄相应的平均水平；③对ＴＳＨ　的抑制最小化（０．４　ｍｌＵ／Ｌ）　。但对此仍需要进一步研　究，需要以神经系统发育结局为主要指标，确定早产儿　出生后理想的甲状腺素水平。