曾剑教授：非小细胞肺癌常见的突变位点及分子靶向治疗现状梳理肿瘤学术节
Ⅰ_(b)期非小细胞肺癌患者术后辅助化疗现状及研究进展
现代肿瘤医学 2021 年 09 月 第 29 卷第 17 期 MODERN ONCOLOGY,Sep. 2021 ,VOL. 29,No. 17・3125・I b 期非小细胞肺癌患者术后辅助化疗现状及研究进展曾媛，刘琳，胡楠，于雁Status and research progress of postoperative adjuvant chemotherapy in patients with I bstage non - small cell lung cancerZENG Yuan ,LIU Lin ,HU Nan ,YU YanDepartment of Medical Oncology , Harbin Medical University Cancer Hospital , Heilong/iang Harbin 150041, China.【Abstract ] The incidence and mortality of lung cancer are the first in the global cancer , and the incidence of lungcancer is increasing year by year , and it can be divided into non - small cell lung cancer ( NSCLC ) and small cell lung cancer according to the histopathology. Non - small cell lung cancer accounted for 75% ~ 80% of lung cancer. Stage INSCLC , operation was the standard method for treatment. Although radical surgery was performed , the 5 - year survival rate of I h stage was about 70% . The main causes of failure were distant metastasis and local recurrence. Therefore ,postoperative chemotherapy plays an important role in patients with NSCLC after radical surgery. Many studies haveshown that postoperative adjuvant chemotherapy can benefit the survival of patients and improve the quality of life ofpatients , but whether postoperative chemotherapy in I h stage NSCLC patients is still controversial. In this paper , the present situation and research progress of postoperative adjuvant chemotherapy in patients with I b stage NSCLC are reviewed.【Key words ] NSCLC , postoperative auxiliary therapy , chemotherapy , targeted therapy , immunization therapyModern Oncology 2021,29(16) ：3125 - 3128【指示性摘要】肺癌的发病率和死亡率均居全球癌症前列，且发病率逐年上升，根据组织病理学分类可将其分 为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(全文)
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（全文）一、EGFR突变EGFR基因突变是非鳞状NSC1C最常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%,在东亚人群中约为50%o对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSC1C患者，一线标准治疗方案为EGFRTKIs,包括第一代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼\第二代EGFRTKIs（阿法替尼和达可替尼）和第三代EGFRTKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼入研究证实，与传统化疗相比，EGFRTKIs显著改善了ORR和PFS o但随着治疗的推进，不可避免的面临耐药问题。
免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用,并可获得持续的疾病控制。
共识意见1不推荐ICIs用于晚期初治EGFR敏感突变NSC1C患者（推荐程度：一致不推荐IEGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，且早期临床研究表明，IQs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者疗效远不及标准EGFRTKIs靶向治疗，然而，在EGFRTKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限,且存在较大安全性风险。
共识意见2推荐耐药的EGFR突变患者再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物（推荐程度：一致推荐工基于EGFRTKIs治疗会影响肿瘤特征和及肿瘤微环境（TME）,建议条件允许的情况下应再次活检，为后续精准治疗提供依据。
检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。
共识意见3对于EGFRTKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用ICIs（推荐程度：一致推荐\对于ICIS的方案选择，应结合患者的体能状态和疾病进展情况进行综合判断,其中IC1s+化疗+抗血管治疗方案的临床证据较为丰富（推荐程度：强推荐）；IQs+含粕化疗方案在多项早期研究中均显示良好的治疗活性,且耐受性方面ICIs+含粕化疗方案较ICIs+含粕化疗+抗血管联合方案具有一定优势（推荐程度：强推荐）；ICIs联合抗血管治疗（推荐程度：弱推荐）的证据主要针对多线耐药的患者或体力状况较差不耐受高强度治疗的患者，疗效获益有限。
肺癌分子靶向治疗进展课件
细胞癌变
小肿瘤
肿瘤生长
肿瘤休眠
分泌生长因子 诱发新生血管
血管
新生血管向肿瘤供养
血管
阻断新生血管 血管 癌细胞通过血管扩散
肺癌分子靶向治疗进展
1
新生血管生成与肿瘤生长、转移的关系
恶变前期
(肿瘤无血管)
恶性肿瘤
(血管新生开始)
肿瘤生长
血管侵袭
微转移处于 休眠状态
(肿瘤形成血管) (肿瘤细胞进入血管内) (远道种植)
Folkman J. Experimental Cell Research, 2005.
肺癌分子靶向治疗进展
17
内皮抑素的基因敲除试验
Endostatin 缺失的小鼠体内肿瘤生长速度加快2-3倍；而
Endostatin 表达水平高1.6倍的小鼠体内肿瘤生长速度相对
于正常小鼠减慢3倍。
Sund M, et al. PNAS, 2005, 102(8):2934-2939.
肺癌分子靶向治疗进展
23
主要分子靶向治疗的药物分类
靶点：即对癌细胞的生长和增殖起关键作用的特定位 点。如细胞膜表皮生长因子受体、突变的基因、肿瘤 的功能蛋白、受体和相应的配体、信号传导通路中的 特定酶位点、以及与肺癌细胞增殖、分裂、侵袭和转 移相关的基因
理想的靶向：满足尽可能高的特异选择性，有特定的靶点，即 靶点在正常组织不表达或少表达，而在肿瘤组织特异性表达， 从而能特异性杀伤肿瘤细胞，不作用或仅很少作用于正常细胞。
肺癌分子靶向治疗进展
11
内皮抑素的作用机理 (一)
干扰血管生成因子的作用： 与 bFGF 竞争结合，干扰其信号转导途径。 下调 VEGF mRNA 和蛋白表达，直接阻断 VEGF 受体的信号转导，从而抑制VEGF介导的内皮细 胞迁移和血管生成。
2024 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南更新
2024CSCO非小细胞肺癌诊疗指南更新2024年4月26日至4月27日，CSCO指南大会在济南香格里拉大酒店举办。
会议由中国临床肿瘤学会(CSCO)和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办。
本次肿瘤医学论坛将为您带来非小细胞肺癌指南的更新要点整理。
1、早中期非小细胞肺癌更新一：分子分型部分1、新增“术后Ⅱ/Ⅲ期NSCLC进行PD-L1表达检测，指导辅助免疫治疗”作为I级推荐。
证据来源：IMpower010研究。
2、新增“术后Ⅱ/Ⅲ期NSCLC进行ALK融合检测，指导辅助靶向治疗”作为Ⅱ级推荐。
3、新增“不可手术Ⅲ期及IV期NSCLC肿瘤组织进行免疫组化MET蛋白过表达检测”作为Ⅱ级推荐。
更新二：不可手术IA、IB期NSCLC的治疗部分新增”SABR联合免疫治疗”作为Ⅱ级推荐。
证据来源：2023年6月18日发表在The Lancet上的一项立体定向放射治疗(SABR)联合纳武利尤单抗对比SABR用于早期或孤立性复发NSCLC的随机对照、Ⅱ期研究。
更新三：可手术IA、IB期NSCLC的治疗部分1、辅助靶向治疗：新增”根治性手术且术后检测为ALK融合患者，术后阿来替尼辅助治疗”作为Ⅱ级推荐。
证据来源：ALINA研究。
2、围手术期免疫治疗：1)新增“含铂化疗联合帕博利珠单抗或替雷利珠单抗新辅助+辅助治疗”作为Ⅱ级推荐；证据来源：KEYNOTE-671研究、RATIONALE-315研究。
2)新增“含铂化疗联合度伐利尤单抗新辅助+辅助治疗”作为Ⅲ级推荐；证据来源：AEGEAN研究。
3)新增”新辅助含铂化疗联合纳武利尤单抗治疗后的纳武利尤单抗辅助治疗”作为Ⅲ级推荐。
证据来源：CheckMate77T研究。
更新四：可手术ⅢA或IIB期NSCLC的治疗部分1、辅助靶向治疗：新增”根治性手术且术后检测为ALK融合患者，术后阿来替尼辅助治疗”作为Ⅱ级推荐。
证据来源：ALINA研究。
2、围手术期免疫治疗：1)新增“含铂化疗联合特瑞普利单抗新辅助+辅助治疗”作为I级推荐；证据来源：NEOTORCH研究。
伏美替尼治疗EGFR基因突变非小细胞肺癌的研究进展
全性等方面的研究进展，以期为伏美替尼的临床合理使用及其开展后续研究提供参考。
1 伏美替尼的作用机制EGFR基因突变是中国NSCLC患者的常见突变类型，约半数的患者显示出EGFR活性增强，增强的EGFR 信号通过激活与细胞增殖、侵袭、血管生成、转移和死亡抑制等密切相关的信号通路，来促进细胞增殖和肿瘤生长[7]。
EGFR-TKI可以抑制EGFR的自身磷酸化，阻止肿瘤的进展，而伏美替尼正是针对EGFR基因突变开发的第三代EGFR-TKI。
如图1所示，伏美替尼的结构式与目前指南首选推荐的第三代EGFR-TKI奥希替尼的结构式非常相似，但伏美替尼基于奥希替尼的结构进行了修饰，引入了强疏水性三氟乙氧基吡啶结构，这一结构可与ATP结合区域中由L792和M793等残基组成的疏水口袋结合，不仅增强了伏美替尼与EGFR的结合活性和激酶选择性，而且还改善了伏美替尼的代谢特性，抑制了非选择性代谢物的形成。
伏美替尼在人体中的主要活性代谢产物为AST5902，其由侧链的N-去甲基化代谢产生，表现出与伏美替尼原型相似的抑瘤活性和选择性，两者均可通过不饱和丙烯酰胺键不可逆地与EGFR 结合，具有双重活性和强抑瘤性；此外，两者均具有高选择性，对野生型EGFR编码产物的亲和力较低，可将野生型EGFR编码产物的抑制作用降至最低，减少相关副作用发生，提高安全性[8]。
2 伏美替尼的药代动力学伏美替尼及其活性代谢产物AST5902的药代动力学数据来自多项临床试验。
NSCLC患者在20～240 mg/d 剂量范围内，伏美替尼的药峰浓度（peak concentration，c max）和曲线下面积（area under the curve，AUC）增加比例略小于给药剂量的增加比例，而AST5902的c max和AUC 增加比例则近似于给药剂量的增加比例[8]。
当给药剂量为80 mg/d，每天给药1次时，伏美替尼和AST5902分别于7 d和14 d后基本达到稳态血药浓度，均值分别为1030、762 ng·h/mL[8]。
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
2024年V1-V11版NCCN非小细胞肺癌指南更新要点PPT
安全性分析中，奥希替尼组和安慰剂组最常见的不良事件（AE）是放射性肺炎、 腹泻和皮疹，≥3级AE的发生率分别为35%和12%。未观察到预期外的安全问题。
基于LAURA研究，对于EGFR exon19del或L858R，V6版指南在肺上沟瘤（T4扩散， N0-1）不可切除、IIIA期不可切除、纵膈淋巴结活检为T1–3N1M0/T1–3N2M0、 IIIB/IIIC期患者接受根治性CRT后，以及“接受根治性CRT后PS 0-1且无疾病进展的 II/III期不可切除NSCLC患者的巩固治疗”方案中，新增奥希替尼治疗。
围术期系统治疗方案中的术后系统治疗
条目5调整帕博利珠单抗单独辅助和围术期辅助的治疗时间：帕博利珠单抗200 mg/3周或 400 mg/6周。
对于完全切除的IIB-IIIA期、IIIB期（T3, N2）或高危IIA期NSCLC，EGFR外显子19缺失或外显子 21 L858R突变或ALK重排阴性，既往接受过辅助化疗，且无免疫检查点抑制剂禁忌证的患者， 治疗最长可达1年。PD-L1＜1%患者的获益尚不清楚。
拆分旧版的“靶向治疗”章节，新增“晚期或转移性NSCLC的系统治疗”章节，该章 节的内容也有所调整，既往基于“靶点药物”展开，现在基于“分子生物标志物”展 开，并且标题级数减少（从3个级别变为2个）。
2024.V5版更新
2024年4月23日，NCCN发布NSCLC指南V5版，新增阿来替尼和德曲妥珠单抗的新 适应症。更新的依据基于FDA在4月5日加速批准德曲妥珠单抗应用于既往接受过 系统治疗且无可选替代治疗选择的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤 成人患者（详情点击阅读：FDA快讯 | FDA加速批准德曲妥珠单抗应用于不可切 除或转移性HER2阳性实体瘤），以及在4月18日批准阿来替尼用于术后辅助治疗 ALK阳性NSCLC患者（详情点击阅读：FDA快讯｜阿来替尼获批用于辅助治疗ALK 阳性非小细胞肺癌）。
EGFR突变的非小细胞肺癌患者一线治疗ppt课件
04
03
EGFR突变非小细胞肺癌一线治 05 疗的挑战与展望
耐药性问题
耐药性产生机制
EGFR突变非小细胞肺癌患者在使用 EGFR抑制剂治疗过程中，可能会出 现获得性耐药性，其产生机制包括 EGFR基因突变、旁路信号通路的激 活等。
耐药性解决方案
针对耐药性问题，目前的研究方向包 括开发新一代的EGFR抑制剂、联合使 用多种药物以及探索新的治疗策略等 。
EGFR突变非小细胞肺癌一线治 04 疗临床实践
诊断与评估
01
02
03
诊断标准
通过组织病理学确诊为非 小细胞肺癌，并通过基因 检测确定EGFR突变类型 。
评估病情
评估患者的肿瘤分期、身 体状况、年龄、合并症等 因素，为制定治疗方案提 供依据。
了解突变类型
了解EGFR突变的类型（ 如L858R、T790M等）， 有助于选择更合适的一线 治疗药物。
1.A 针对EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，应首选 靶向治疗，如吉非替尼、厄洛替尼等酪氨酸激 酶抑制剂（TKI）。
1.B 对于TKI治疗失败的患者，可考虑采用化疗
或免疫治疗等其他治疗方案。
1.C 在治疗过程中，应密切关注患者的病情变化 和不良反应，及时调整治疗方案和药物剂量 。
1.D 针对不同患者的个体差异和病情特点，制定
02
肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺 癌是最常见的类型。
03
非小细胞肺癌的发病率和死亡率较高，对患者的生活质 量和生存期产生严重影响。
非小细胞肺癌的介绍
非小细胞肺癌是一种常见的肺 癌类型，占肺癌总数的约80% 。
非小细胞肺癌的病因包括吸烟 、空气污染、职业暴露等。
非小细胞肺癌的早期症状不典 型，容易漏诊或误诊，因此早 期诊断和治疗非常重要。
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曾剑教授：非小细胞肺癌常见的突变位点及分子靶向治疗现状梳理肿瘤学术节
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，其发病率及死亡率均居恶性肿瘤首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的 80%-85%。目前，已发现的肺癌的驱动基因已达数十种（EGFR、ALK、ROS1、HER2、MET、RET、KRAS、NTRK、BRAF 等）。针对不同驱动基因已有相关药物上市或正在研发当中。本文就非小细胞肺癌常见的突变位点及分子靶向治疗现状进行梳理。 01EGFR EGFR 突变在亚裔、女性、腺癌、既往少量或无吸烟史等临床的患者中常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30%-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，比例高达 50-60%。 目前，针对 EGFR 基因突变的靶向药相对较多。
• 一代靶向药：代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，这些药物与靶点的结合并不牢固，是可逆的。
• 二代靶向药：代表药物主要有阿法替尼和达克替尼，特点是与 EGFR 靶点的结合是不可逆的，永久性地锁住靶点。对于某些靶点，二代 TKI 比一代更有效，如 G719X，L861Q 和 S768I；另外二代比一代的作用靶点更为广泛，不仅可以抑制 HER1（EGFR），还可以抑制 HER2。
• 三代靶向药：代表药物主要有奥希替尼和阿美替尼。一、二代 EGFR-TKI 应用一段时间后，往往会发生获得性耐药，其中最主要的原因是 EGFR 基因上发生 T790M 突变，而三代药物如奥希替尼可以克服 T790M 导致的耐药。另外奥希替尼对一、二代 EGFR-TKI 的敏感位点也同样有效，并且对脑转移效果较好。 三代靶向药耐药的原因则相对复杂，主要有 MET 扩增、HER2 扩增、BRAF 突变、C797S 突变、小细胞肺癌转化等。其中，C797S 继发性突变是奥希替尼耐药的主要原因之一，可占 15%。目前正对三代靶向药耐药的四代靶向药多数在研发或临床试验当中，有望近年上市。主要药物有：EAI045、JBJ-04-125-02、BLU945、TQB3804、U3-1402、CH7233163、JNJ-61186372（JNJ-372）、BBT-176、BPI-361175 等。另外，对于 EGFR 突变一线靶向治疗耐药的患者还可以尝试联合化疗、放疗、免疫治疗等手段。 02ALK ALK 最早在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL) 的一个亚型中被发现，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK），属于受体型蛋白酪氨酸激酶。肺癌患者 ALK 基因重组并不多见，仅占 NSCLC 的 4%-7%；它更容易出现在既往少量或无吸烟史和年轻的患者身上。 目前已经上市的 ALK-TKI 包括一代的克唑替尼；二代的塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼；以及三代的劳拉替尼。 克唑替尼治疗 ALK 阳性的 NSCLC 客观缓解率达 60%，无进展生存期为 8-10 个月，显著改善并延长的总生存期。克唑替尼耐药后，后续还有二代、三代的 ALK 抑制剂。最近的发现三代 ALK 抑制剂劳拉替尼耐药后，患者如果是存在 L1198F 导致的耐药，可以可以重新用回克唑替尼。对于中枢神经系统存在转移风险的患者，推荐优先使用二代药物阿来替尼、布加替尼等。目前研究显示，一线应用阿来替尼，进展后应用劳拉替尼可能会获得更长的生存时间。 03ROS1 ROS1 是 1982 年在 UR2（曼彻斯特大学肿瘤病毒 2）鸟肉瘤病毒中发现的一种具有独特致癌作用的病毒原癌基因。2007 年首次在肺腺癌患者中分离出 ROS1 重排，ROS1 阳性占 NSCLC 患者比例约为 2%-3% 左右。 ROS1 融合较多见于年轻（50 岁以下）、没有吸烟史、组织学类型属于肺腺癌的女性患者。另外，ROS1 突变具有较强的排他性，极少与 EGFR 突变同时出现 (0.5%)，很少与 KRAS 突变同时出现 (1.8%)，基本不会与 ALK 突变同时出现。 对于 ROS1 突变的转移性 NSCLC，克唑替尼、色瑞替尼都是标准一线疗法。克唑替尼的有效率高达 70～80%，中位无进展生存期为 19.2 个月，但克唑替尼无法通过血脑屏障，对于脑转移患者疗效较差。色瑞替尼对于 ROS1 突变的肺癌患者，有效率高达 62%，对于此前未接受过克唑替尼治疗的患者，中位无进展生存期为 19.3 个月，对于曾接受克唑替尼治疗、但疾病持续进展或耐药的患者，中位无进展生存期仍可达到 9.3 个月。 同时，色瑞替尼也可以通过血脑屏障包括使用克唑替尼耐药的患者。除此之外，还有一种广谱抗肿瘤靶向药-恩曲替尼，对 ROS1 阳性肺癌患者同样有效。研究显示，对于 ROS1 基因突变的 NSCLC，恩曲替尼的有效率为 77%。并且，相比克唑替尼，恩曲替尼也能够通过血脑屏障，对于发生脑转移的患者治疗总缓解率为 55.0%。 如果患者对克唑替尼、色瑞替尼都产生了耐药，美国 NCCN 指南推荐用三代的 ALK 抑制剂劳拉替尼继续治疗。当劳拉替尼也耐药时，洛普替尼可做为三线保底药品，但购药便利性仍是难题。假如无法获取洛普替尼，那么卡博替尼也可以考虑，但是要注意副作用。 04BRAF BRAF 基因是一种重要的原癌基因，位于第 7 号染色体的长臂上（7q34），编码 B-RAF 蛋白。在 NSCLC 患者中，约有 1-3% 的患者有 BRAF 蛋白突变，但 V600E 突变类型约占整个 BRAF 突变的 50%。这些患者急需适合的治疗，因为 BRAF V600E 突变肿瘤恶性程度更高，更容易导致较差的预后结果。 BRAF 突变有三个功能类别：1 类 BRAF V600 突变不依赖 RAS，并以单体形式促进下游信号传导；BRAF 非 V600 突变分为 2 类和 3 类突变：2 类突变不依赖 RAS，并以二聚体形式促进下游信号传导；3 类突变增强了与 RAS 的结合，并作为 RAS 依赖的二聚体促进下游信号转导。 目前在 BRAF 突变的研究中，维罗菲尼对于 V600E 突变的治疗可以达到 42% 的有效率，但对于 BRAF 的非 V600E 突变治疗均无效。而达拉菲尼单药对于 V600E 突变的治疗只有 33% 的有效率，没有达到靶向药物的有效率期望值（≥ 50%）。 达拉非尼联合曲美替尼疗法是一种针对有 BRAF V600E 突变的癌症患者的治疗方法，二者分别靶向 RAS/RAF/MEK/ERK 通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族 BRAF 和 MEK1/2 中的不同激酶，适合治疗涉及这一通路的 NSCLC、黑色素瘤肿瘤，并且两药同时使用的效果比单独使用其中一种要好。2020 版 CSCO 诊疗指南也将双靶联合治疗列入 BRAF V600E 阳性的黑色素瘤、结直肠癌及肺癌的推荐用药。 05HER-2 NSCLC 中 HER-2 变异主要有两种形式： 1. 一是 HER-2 基因扩增，可以通过 FISH 检测和免疫组化确定（3 个加号）（HER-2 在肺腺癌里的扩增频率是 2-5%，HER-2 基因扩增更多的发生在吸烟的男性患者群体）； 2. 二是 HER-2 基因激活突变（HER-2 基因突变在肺腺癌出现的频率是 2-3%，而在 EGFR/ALK/ROS1 均阴性的 NSCLC 中，突变率高达 6.7%，HER-2 基因突变更多的是发生在不吸烟的女性患者群体）。常见的形式就是 20 号外显子突变，以 p.A775_G776insYVMA 多见。NSCLC 中几乎很少同时存在 HER-2 基因扩增和 HER-2 基因突变的情况。 继曲妥珠单抗在 HER-2 过表达（IHC 3 ）和/或扩增乳腺癌中的成功历史之后，NSCLC 中 HER-2 靶向药物的开发主要集中在靶向 IHC 检测的蛋白表达或 FISH 检测的 HER-2 扩增上。对于 NSCLC 患者，如果是 HER-2 扩增，而且扩增倍数较高，可以使用曲妥珠单抗联合化疗方案。对于 HER-2 突变的 NSCLC 患者，赫赛汀治疗效果不佳。以往可使用药物多为阿法替尼、阿法替尼联合西妥昔单抗，近几年 T-DM1、DS-8201、吡咯替尼、波奇替尼也成为新秀之选。 特别提出：T-DM1（Kadcyla）是将曲妥珠单抗与一种干扰肿瘤细胞生长的药物 DM1 相结合组成的新药，一头是靶向 HER-2 的单抗—曲妥珠单抗，另外一头是一种古老的化疗药—美登素（这是一个抑制微管聚集的化疗药，有点类似于长春新碱或者紫杉醇）。 一项 II 期临床试验入组了 18 名 HER-2 突变的晚期肺癌患者（全部 18 例患者具有均为肺腺癌、非吸烟者和女性为主（72%）的临床特点），接受标准剂量的 T-DM1 治疗，有效率为 44%，中位无疾病进展生存时间为 5 个月，疗效维持时间较长的病友已经超过 1 年。 06KRAS KRAS 是 RAS 基因家族的一员，RAS 基因家族有三种—H-RAS、K-RAS 和 N-RAS，其中，K-RAS 对人类癌症的影响最大。KRAS 基因常见的突变位点有 2 号外显子的 12 号密码子和 13 号密码子、3 号外显子的 61 号密码子，其中有 7 个突变热点：G12C、G12R、G12S、G12V、G12D、G12A、G13V/D，占 KRAS 基因总突变的 90% 以上。KRAS 突变在吸烟者中较为常见，其突变率在 NSCLC 中约为 15%-25%，在肺腺癌中约为 25%-30%，在腺鳞癌中突变率约为 3.8%，在肺鳞癌中罕见。KRAS 基因突变被认为是 NSCLC 患者的不良预后。 首个概念性的 KRAS G12C 抑制剂是 ARS-1620。但其后的 AMG510 才是具有里程碑意义、首个具临床应用价值的 KRAS G12C 抑制剂。AMG510 是特异性、不可逆的小分子抑制剂。该药在前期临床试验中，在复发难治 NSCLC 中总有效（ORR）率达到 50%（NCT03600883），主要的不良反应为腹泻、恶心；扩展组未见剂量限制性毒性。2021 年 5 月 28 日，AMG510 获 FDA 批准，提前上市。 虽然靶向 KRAS G12C 抑制剂已经显示出良好的抗肿瘤活性，但大多数的 KRAS 突变如 KRAS G12D、KRAS G12V 等仍然缺乏有效的靶点抑制药物。因此，针对 KRAS 肿瘤的靶向治疗研究的探索还包括抑制 KRAS 下游效应分子、抑制 KRAS 膜相关亚细胞定位、识别联合致死伴侣（synthetic lethality partners）等许多尝试。如靶向 RAF-MEK-ERK 通路（索拉非尼）、靶向 PI3K-AKT-mTOR 和 KRAS-RHOA-FAK 通路、HSP90 抑制剂等。 07RET RET 基因融合通常出现在约 2% 的 NSCLC、10-20% 的乳头状甲状腺癌（PTC）及 <1% 的其它癌症中。RET 融合在年轻患者中更为常见，特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者，其发生率高达 7%-17%。RET 基因可以与 CCDC6，KIF5B，NCOA4 和 TRIM33 等易位融合，其中 KIF5B 是最主要的融合基因，有 7 种突变形式。这一突变导致的