Kras突变非小细胞肺癌介绍
非小细胞肺癌突变基因类型
非小细胞肺癌突变基因类型
非小细胞肺癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生和发展与多个基因的突变有关。
目前已经确定了多种与非小细胞肺癌相关的突变基因类型。
EGFR突变是非小细胞肺癌最常见的突变类型之一，约占40%。
这种突变会导致EGFR基因的活性增强，从而促进肿瘤细胞的生长和分裂。
EGFR突变通常出现在女性、无吸烟史的患者中。
ALK融合基因是另一种常见的非小细胞肺癌突变类型，约占5%。
这种突变会导致ALK基因与其他基因融合，从而产生一种新的蛋白质，促进肿瘤细胞的生长和分裂。
ALK突变通常出现在年轻、非吸烟者的患者中。
KRAS突变是非小细胞肺癌中最常见的突变之一，约占20%。
这种突变会导致KRAS基因的活性增强，从而促进肿瘤细胞的生长和分裂。
KRAS突变通常出现在老年、吸烟者的患者中。
除了以上三种常见的突变类型外，还有其他突变基因类型，如BRAF、HER2、ROS1等。
了解非小细胞肺癌的突变基因类型，可以为
患者的治疗提供重要的指导。
例如，EGFR突变的患者可以接受针对EGFR的靶向治疗，而ALK融合基因突变的患者可以接受ALK抑制剂
的治疗。
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最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(全文)
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（全文）一、EGFR突变EGFR基因突变是非鳞状NSC1C最常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%,在东亚人群中约为50%o对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSC1C患者，一线标准治疗方案为EGFRTKIs,包括第一代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼\第二代EGFRTKIs（阿法替尼和达可替尼）和第三代EGFRTKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼入研究证实，与传统化疗相比，EGFRTKIs显著改善了ORR和PFS o但随着治疗的推进，不可避免的面临耐药问题。
免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用,并可获得持续的疾病控制。
共识意见1不推荐ICIs用于晚期初治EGFR敏感突变NSC1C患者（推荐程度：一致不推荐IEGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，且早期临床研究表明，IQs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者疗效远不及标准EGFRTKIs靶向治疗，然而，在EGFRTKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限,且存在较大安全性风险。
共识意见2推荐耐药的EGFR突变患者再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物（推荐程度：一致推荐工基于EGFRTKIs治疗会影响肿瘤特征和及肿瘤微环境（TME）,建议条件允许的情况下应再次活检，为后续精准治疗提供依据。
检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。
共识意见3对于EGFRTKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用ICIs（推荐程度：一致推荐\对于ICIS的方案选择，应结合患者的体能状态和疾病进展情况进行综合判断,其中IC1s+化疗+抗血管治疗方案的临床证据较为丰富（推荐程度：强推荐）；IQs+含粕化疗方案在多项早期研究中均显示良好的治疗活性,且耐受性方面ICIs+含粕化疗方案较ICIs+含粕化疗+抗血管联合方案具有一定优势（推荐程度：强推荐）；ICIs联合抗血管治疗（推荐程度：弱推荐）的证据主要针对多线耐药的患者或体力状况较差不耐受高强度治疗的患者，疗效获益有限。
kras和egfr检测与临床应用-文档资料
EGFR突变背景
• 研究发现EGFR突变与吉非替尼、厄洛替尼的疗效密切有关。其中 EGFR突变的患者对吉非替尼、厄洛替尼治疗敏感，有效率在80%以 上；而EGFR野生型的患者的有效率在10%以下。 • 吉非替尼、厄洛替尼作为一线药物治疗非小细胞肺癌，相比传统的化 疗可以取得更长的无进展生存期（PFS），且副作用相对较小，患者 容易耐受，但总体生存期（OS）并未延长。 • EGFR-TKI目前主要用于非小细胞肺癌一线、二线和维持治疗。我国 大部分医生将其用于二线（69.4%）治疗，41.7%的医生将其用于一 线治疗，27.8%的医生将其作为维持治疗药物。
美国FDA指南推荐：在使用靶向药物西妥昔单抗和帕尼单抗治疗转移性结肠直肠癌前 必须检测KRAS基因的基因型；2019年7月6日批准第一个用于结直肠癌的基因检测（ Qiagen），以判断西妥昔单抗是否有效； 美国国立综合癌症网络（NCCN，2019）指南说：转移性结直肠癌患者均应进行RAS 突变检测（KRAS和NRAS），至少应检测KRAS第二外显子的突变情况。KRAS或 NRAS突变型的病人不应采取西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。
KRAS和EGFR检测与临床应用
汇报内容
• KRAS和EGFR的简介及临床意义 • ARMS-PCR的基本原理和技术特点 • 等位特异性引物设计 • KRAS试剂盒开发简介
KRAS和EGFR的简介及临床意义
KRAS背景
• KRAS是一种原癌基因，长约35kb，位于12号染色体，是RAS基因 家族成员之一，编码的蛋白主要参与PI3K、PTEN、AKT和RAF、 MEK、ERK信号通路的调控； • EGFR在通路中位于KRAS上游，配体与之结合后可以激发其酪氨酸 激酶活性，导致KRAS的活化和通路中信号传导；
KRAS基因突变影响化疗最终效果
KRAS基因突变影响化疗最终效果KRAS基因突变是一种在癌症中常见的突变。
特别是在结直肠癌等癌症中，KRAS基因突变是相当常见的。
KRAS基因突变对于化疗的最终效果有着重要的影响。
本文将探讨KRAS基因突变对化疗效果的影响，并介绍一些针对KRAS突变的新型治疗方法。
KRAS基因是一个编码RAS蛋白的基因，它在细胞信号传导途径中具有重要的作用。
当KRAS基因突变时，会导致RAS蛋白的功能异常。
RAS 蛋白负责细胞的增殖、分化和存活等过程，因此KRAS基因突变会导致细胞增殖无节制，从而形成肿瘤。
此外，KRAS基因突变也会导致肿瘤细胞对化疗药物产生抗药性。
首先，KRAS基因突变会降低化疗的疗效。
研究表明，KRAS基因突变的肿瘤往往对于传统的化疗药物如氟尿嘧啶和奥沙利铂的敏感性较低。
这是因为KRAS突变会激活细胞内的信号传导途径，从而导致肿瘤细胞的增殖和生存能力增强。
此外，KRAS突变还会导致细胞线粒体功能减弱，从而降低细胞对化疗药物的灭活能力。
因此，KRAS基因突变的肿瘤往往对化疗药物产生抗药性，使治疗效果不佳。
其次，KRAS基因突变还会影响化疗的耐受性。
研究发现，KRAS基因突变的患者往往在化疗过程中出现更多的不良反应，例如恶心、呕吐、腹泻等。
这些不良反应不仅影响患者的生活质量，还会导致治疗计划的中断或减量，从而影响治疗的最终效果。
然而，近年来针对KRAS基因突变的新型治疗方法得到了广泛研究。
一种常见的治疗方法是针对KRAS突变的靶向药物。
例如，EGFR抑制剂可有效抑制KRAS突变肿瘤细胞的增殖和存活能力。
这些靶向药物与KRAS突变所激活的细胞内信号传导途径相互作用，从而抑制肿瘤细胞的发展。
虽然一些靶向药物已经在临床中得到应用，但是由于KRAS突变的复杂性和多样性，目前还没有找到完全有效的靶向治疗方法，临床应用效果还有待进一步研究。
此外，一些个体化治疗策略也显示出了潜在的治疗效果。
例如，一项研究发现，KRAS基因突变结直肠癌患者中，亚群中一些肿瘤细胞不依赖KRAS突变进行生长和生存。
分子病理结果
分子病理结果分子病理学是一种新兴的分析和诊断疾病的方法。
它基于分子水平上的细胞和组织学研究，通过研究特定的基因、蛋白质和其他分子标志物，来帮助医生确定某些疾病的诊断、预后和治疗。
以下是一些常见的分子病理结果以及其含义：1. EGFR基因突变：EGFR是一种受体酪氨酸激酶，它在肺癌、宫颈癌等癌症中扮演着关键作用。
EGFR基因突变会导致肿瘤细胞生长、增殖和侵袭的异常，从而增加癌症发生的风险。
针对EGFR基因突变的靶向治疗已成为一种重要的肿瘤治疗手段。
2. KRAS基因突变：KRAS是一种小G蛋白，它参与控制细胞增殖、分化和凋亡等过程。
KRAS基因突变是胰腺癌、结肠癌等肿瘤中最常见的突变，它会导致细胞无法及时受到调控，从而异形增殖，增加癌症发生的风险。
针对KRAS突变的治疗一直是一个难题。
3. HER-2基因扩增：HER-2是乳腺癌中的一个重要分子标志物，它在癌细胞表面过度表达，导致乳腺癌细胞恶化。
HER-2阳性患者的预后通常较差。
一些针对HER-2的靶向治疗已经被应用于乳腺癌患者的治疗中。
4. BCR-ABL基因融合：BCR-ABL是一种重要的融合基因，它在慢性髓性白血病中非常常见。
BCR-ABL融合后，它会导致骨髓细胞异常增殖，进而导致血液造血功能障碍和贫血。
靶向BCR-ABL的治疗已经取得了很好的效果。
在临床实践中，分子病理学已经广泛应用于多种疾病的诊断和治疗。
它不仅可以精确预测疾病的发展和转移，而且还可以作为个体化治疗的指南。
未来，我们相信随着技术的不断进步，分子病理学一定能够为更多的患者带来福音。
肺癌KRAS突变意义
肺癌KRAS突变意义20%-30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在KRAS基因突变，其中腺癌患者突变比例较高。
近年来的研究越来越明确认定KRAS基因突变对NSCLC患者是一个不良预后因素。
对KRAS基因突变的检测，可以为肿瘤患者的个体化治疗提供更确切的依据，也是判断预后、确定治疗方案的重要依据。
突变的KRAS基因导致瘤细胞增殖、转移以及抵抗凋亡。
KRAS基因是野生型还是突变型，将传统意义上的一种疾病被分成两种独立的疾病。
研究显示，非小细胞肺癌患者KRAS突变型约占22%，这类患者不能从抗EGFR治疗中获益，反而徒增不良反应危险和治疗费用。
而KRAS野生型患者就很有可能从这类药物治疗中获益。
同时这些研究结果被写入了美国NCCN临床实践指南，将KRAS突变的重要性更醒目的呈现在世人眼前。
相关研究表明KRAS突变不仅预示NSCLC患者的生存结果较差，还提示其对铂类／长春瑞滨化疗无效。
越来越多的数据显示KRAS突变患者辅助化疗和EGFR-TKI靶向治疗疗效欠佳，目前，针对KRAS基因突变的NSCLC患者仍没有较为明确的治疗方案。
在研的各种治疗肿瘤的靶向药物中，只有少数将KRAS作为靶点。
针对KRAS突变的NSCLC 患者治疗方案的研制迫在眉睫。
各大药企都非常关注KRAS抑制剂的研发。
台在研KRAS抑制剂安卓健目前已于全球开展二期临床研究，与临床研究全球排名第二的ICON公司正式签约，由美国Johns Hopkins Medicine约翰霍普金斯大学医学院综合癌症中心著名教授David S. Ettinger担任二期临床计划总主持，欲进一步证明新药安卓健对KRAS突变肺癌患者疗效。
据悉，国内目前亦有针对该药开展相应临床试验，KRAS突变患者已可在国内取得药物的使用权。
Kras基因突变与非小细胞肺癌
Kras基因突变与非小细胞肺癌1 kras突变的临床意义kras是egfr的下游分子，当kras突变时，就不会受到egfr的调控，造成egfr标靶治疗无效，因此kras突变为负向生物指标（negative biomarker）。
表皮生长因子接受器（epidermal growth factor；egfr）是一个调控细胞生长的穿膜蛋白，属于人类egfr蛋白质家族的四个成员之一。
概观其讯息传导路径，表皮生长因子结合到细胞膜上的egfr，kras将细胞膜上egfr所接受的讯息传递到细胞核内，来调控细胞的正常生长。
但是当egfr或kras发生突变而持续活化时，就会造成细胞不断生长形成肿瘤。
众多研究资料显示，kras突变可作为egfr治疗的负向生物指标，而egfr抗体在有kras 突变的结直肠癌患者中几乎无疗效，因此负向指标能减少不必要的治疗。
2 非小细胞肺癌中kras突变意义非小细胞肺癌(NCSLC) 中15%～30%有kras基因突变。
目前研究认为,其突变与EGFR突变互相排斥,与egfr酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKIs)耐药正相关,但与C-225疗效无正相关关系,与NCSLC不良预后有关, kras突变是独立于疾病分期的一个影响生存的因素。
但也有研究报道Ⅲ、IV期肺腺癌无论有无kras突变,有相同的PFS和OS。
kras突变(p21 ras)是肺腺癌估计复发、判断预后的良好指标,可用于肺腺癌复发的早期检测,还可用于区分肿瘤的起源。
kras 突变的腺癌趋向于低分化程度,与生存期更短有关,尤其是在可切除的病例。
kras基因突变可鉴别出肺腺癌的一个即使I、II期已行根治性切除但预后仍很差的亚型,这一结果已被美国癌症研究所最近的一项研究所证实。
现有许多研究探索法尼基转移酶抑制剂( Ftase抑制剂) 、RAF抑制剂、MAPK激酶(MEK)抑制剂来消除突变kras活性,以期改善临床疗效,但尚未有上市突破。
Kras突变非小细胞肺癌介绍
Kras突变非小细胞肺癌介绍Kras基因是什么基因的概念最早出现于19世纪60年代，遗传学家孟德尔提出了生物的性状是由遗传因子控制的观点。
20世纪初期，遗传学家摩尔根通过果蝇的遗传实验，认识到基因存在于染色体上，得出了染色体是基因载体的结论，此后人们对基因的研究从来没有间断过。
在细胞的讯息传递路径上，RAS主要为活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞的增生与分化，其与肿瘤细胞的生存，增值，迁移，扩散，血管生成均有关系。
研究表明约30%的人类恶性肿瘤与RAS基因突变有关。
RAS基因的发现以及结构和功能的明确经过了几代人的努力。
1981年Nature杂志上发表了一篇关于新基因序列的研究成果。
科学家们在Harvery鼠肉瘤病毒( Ha-MSV) 和Kirsten 鼠肉瘤病毒(Ki-MSV)的子代基因中发现含有来源于宿主细胞的基因组的新基因序列，此后人们将这种宿主细胞基因称为RAS基因。
1982 年Weinberg 和Barbacid首先从人膀胱癌细胞系中分离出一种转化基因，可使NIH3T3 细胞发生恶性转化，而从正常人组织中提取的DNA 则无此种作用。
随后，Santos 与Parada发现上述转化基因并非新型基因，而是Harvery鼠肉瘤病毒RAS基因的人类同源基因，命名为HRAS。
同年，Krontiris在人肺癌细胞中发现Kirsten 鼠肉瘤病毒基因的同系物，称为KRAS。
另一种相似的基因是在人神经母细胞瘤DNA 感染NIH3T3 细胞时发现的与RAS类似的基因，称为NRAS。
RAS基因家族的三个成员相继被发现后，针对其结构和功能的研究也随之进行。
KRAS基因与非小细胞肺癌KRAS是肺癌中一种最常见的突变基因，发生在大约25%的肺腺癌中。
肺癌KRAS突变主要定位在第12和13号密码子。
肺癌中的KRAS突变似乎与EGFR和ALK易位互不相容，而患者通常都有吸烟史。
由于在病情分期、治疗方案以及生物标记物状态方面都存在分歧，对于非小细胞肺癌患者KRAS基因突变的预后与预测价值存在一定争议。
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Kras突变非小细胞肺癌介绍
Kras基因是什么
基因的概念最早出现于19世纪60年代，遗传学家孟德尔提出了生物的性状是由遗传因子控制的观点。
20世纪初期，遗传学家摩尔根通过果蝇的遗传实验，认识到基因存在于染色体上，得出了染色体是基因载体的结论，此后人们对基因的研究从来没有间断过。
在细胞的讯息传递路径上，RAS主要为活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞的增生与分化，其与肿瘤细胞的生存，增值，迁移，扩散，血管生成均有关系。
研究表明约30%的人类恶性肿瘤与RAS基因突变有关。
RAS基因的发现以及结构和功能的明确经过了几代人的努力。
1981年Nature杂志上发表了一篇关于新基因序列的研究成果。
科学家们在Harvery鼠肉瘤病毒( Ha-MSV) 和Kirsten 鼠肉瘤病毒(Ki-MSV)的子代基因中发现含有来源于宿主细胞的基因组的新基因序列，此后人们将这种宿主细胞基因称为RAS基因。
1982 年Weinberg 和Barbacid首先从人膀胱癌细胞系中分离出一种转化基因，可使NIH3T3 细胞发生恶性转化，而从正常人组织中提取的DNA 则无此种作用。
随后，Santos 与Parada发现上述转化基因并非新型基因，而是Harvery鼠肉瘤病毒RAS基因的人类同源基因，命名为HRAS。
同年，Krontiris在人肺癌细胞中发现Kirsten 鼠肉瘤病毒基因的同系物，称为KRAS。
另一种相似的基因是在人神经母细胞瘤DNA 感染NIH3T3 细胞时发现的与RAS类似的基因，称为NRAS。
RAS基因家族的三个成员相继被发现后，针对其结构和功能的研究也随之进行。
KRAS基因与非小细胞肺癌
KRAS是肺癌中一种最常见的突变基因，发生在大约25%的肺腺癌中。
肺癌KRAS突变主要定位在第12和13号密码子。
肺癌中的KRAS突变似乎与EGFR
和ALK易位互不相容，而患者通常都有吸烟史。
由于在病情分期、治疗方案以及生物标记物状态方面都存在分歧，对于非小细胞肺癌患者KRAS基因突变的预后与预测价值存在一定争议。
近年来的研究越来越明确认定KRAS基因突变对NSCLC患者是一个不良预后因素。
但针对KRAS基因突变的NSCLC患者仍没有较为明确的治疗方案。
在研的各种治疗肿瘤的靶向药物中，只有少数是将KRAS作为靶点。
KRAS基因突变靶向药物研究进展
从近期相关研究报告可以看出，靶向单药及联合治疗研究已逐步深入，针对不同靶点的靶向药物探索也愈演愈烈。
可惜的是，从目前靶向药物研究现状来看，酪氨酸激酶受体抑制剂比较多，KRAS基因抑制剂还处于“孵化”阶段，目前针对KRAS基因突变的靶向药物基本均处于Ⅱ、Ⅲ临床研究阶段。
ASCO®2013年会法国BM项目及美国LCMC项目分别提交了分子变异频率统计表，由表中数据看出，KRAS在肺癌患者中突变频率高达25%左右，高于EGFR、ALK等。
针对肺癌驱动基因之一的KRAS基因突变研究，也成为学术界关注热点之一。
目前已知针对KRAS突变型患者的靶向药物研究有所进展的为法尼基转移酶（FTase）抑制剂及RAS/RAF通路下游效应分子MEK抑制剂的研究。
法尼基转移酶（FTase）抑制剂
多数肿瘤细胞中存在RAS（KRAS、NRAS、HRAS）癌变基因的表达产物RAS蛋白，其定位于细胞膜内侧，具有GTP酶活性，通过调控细胞的有丝分裂，对细胞增生和转移发挥重要作用。
在此过程中，FTase（法尼基转移酶）起了关键作用。
FTase（法尼基转移酶）抑制剂的作用机制为抑制FTase（法尼基转移酶），从而阻止Ras蛋白转化成活化状态。
即使FTase的研究已有相关进展，但目前尚未有已通过Ⅲ期临床并确定疗效的FTase抑制剂，小分子RAS（KRAS、NRAS、HRAS）抑制剂安卓健®（Antroquinonol®）正处于Ⅱ期临床准备阶段，其Ⅰ期临床结果显示，在连续4周的研究期间，在剂量爬坡组和标准剂量所有患者均未显示剂量限制毒性(DLT)，对NSCLC患者总体改善率为80%。
MEK抑制剂
MEK作为MAP激酶信号传导通路的重要组成部分，参与了许多细胞过程，如增殖，分化，转录调控和发育。
MEK共有七种成员MEK1-7，是一种具双重特异的蛋白激酶，它能磷酸化MAPK的苏氨酸和酪氨酸残基使之激活，执行整合上游信号到丝裂原活化蛋白激酶的重要功能。
目前在研MEK抑制剂司美替尼（AZD6244）为小分子MEK1/2抑制剂。
其Ⅱ期临床试验显示，其给药剂量在100mg时对细胞信号传递蛋白pERK产生较强的抑制作用。
随着靶向药物单药及联合治疗研究的不断进展，对RAS抑制剂的研究尤其是KRAS抑制剂的研究也将不断深入。
目前，就KRAS基因对TKIs（酪氨酸激酶受体抑制剂）的预测效能的前瞻性研究也为数不少，由此可知针对EGFR抑制剂（TKIs）耐药问题这一热点，KRAS抑制剂的研究亦为突破口之一。