甲磺酸乐伐替尼

甲磺酸乐伐替尼

一、基本信息

通用名：甲磺酸乐伐替尼

英文名：Lenvatinib mesylate

结构式：

商品名：Lenvima

原研厂家：日本卫材

剂型规格：FDA：规格4mg、10mg；硬胶囊，标有“LENV 4毫克或10毫克”。推荐日剂量为24毫克(两个10毫克胶囊和一个4毫克胶囊)，每天口服一次有伴或不伴有食物。

EMA：胶囊，规格：4mg、10mg

推荐剂量：剂量和给药方法

⑴推荐剂量：24 mg口服，每天一次

⑵在有严重肾或肝受损患者，剂量是14 mg每天一次

适应症：LENVIMA是一种激酶抑制剂适用为有局部地复发或转移，进展性，放射性碘-难治性分化型甲状腺癌患者的治疗。

注册分类：

二、注册申报

原研上市情况：

FDA于2015年2月13日批准作为单药用于局部复发或转移性、进行性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗，2016年增加联合依维莫司用于治疗经抗血管生成药物治疗后的晚期肾细胞癌。在欧洲市场，EMA于2015年5月28日批准以Lenvima为商品名用于甲状腺肿瘤治疗用药，同时获得孤儿药认证；在2016年8月25日又以商品名Kisplyx批准用于肾细胞癌(RCC)的治疗用药。在2015年，同样也获得日本批准，当年预测销售峰值可达10亿美元。

国内申报企业：江苏恒瑞医药股份有限公司、江苏盛迪医药有限公司、江苏奥赛

康药业股份有限公司、石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司、江苏先声药业有限公司、杭州华东医药集团新药研究院有限公司、北京康立生医药技术开发有限公司

三、知识产权

专利方面卫材多个相关专利已经获得授权，也有部分专利仍未进入国内。除原研厂家外，其他国内企业在乐伐替尼新制备工艺、晶型、组合物应用上也有多项专利获得授权或处于实审阶段，若想继续进行乐伐替尼的开发，专利将是不可逾越的槛，必须充分分析。下表为乐伐替尼相关专利情况：

四、发展状况摘要

五、市场分析

2015年以来，乐伐替尼相继在美国、日本、欧洲、亚洲等地上市，销售额逐年增长，尤其在美国市场，增长幅度最大。以下为近几年全球乐伐替尼销售额，来源于卫材株式会社年报。

此外，乐伐替尼适应症及其市场也不断增加。60岁以上的RCC发病率较高，表明人口老龄化可能对当前和未来的疾病发病率升高起重要作用。据估计，2014年，在美国、日本和欧盟五大市场(法国、德国、意大利、西班牙和英国)，确诊了12500例RCC，预计到2034年，将增至137,970例，市场潜力不容小觑。在临床实验方面，乐伐替尼也在不断在进行治疗适应症扩大探索。在ASCO2017 大会也已公布多项临床实验数据，包括乐伐替尼VS索拉非尼在一线治疗不可切除肝细胞癌(uHCC)的临床3期数据、乐伐替尼联合用药VS舒尼替尼在一线治疗转移性肾细胞癌(RCC)等四个主要临床数据，详细如下表所列：

结果表明：对于未治疗过的晚期肝细胞癌患者，乐伐替尼对总体存活率的效果不差于索拉菲尼。乐伐替尼的安全性和耐受性与既往观察到的情况一致。

六、技术难度

综合文献调研，甲磺酸乐伐替尼合成路线主要有以下两种：

专利CN101029022B中报道了路线一的合成方法。路线一以4-氨基-3-氯苯酚为起始原料，首先与氯甲酸苯酯缩合得到苯基(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸酯，然后与环丙胺反应得到1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲，再与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺缩合得到乐伐替尼，最后与甲磺酸成盐得到甲磺酸乐伐替尼。

此路线使用碳酸铯作为缚酸剂，1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺在70℃下发生缩合反应得到乐伐替尼，由于1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲中的脲基不稳定，在碱性加热条件下很容易发生水解，产生的杂质较多且不易除去。

专利CN101337930B中报道了路线二的合成方法。路线二使用4-氨基-3-氯苯酚和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺为起始原料，首先在碱催化下缩合得到4-(4-氨

基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，然后与氯甲酸苯酯缩合得到苯基-(4-((6-甲酰胺-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)氨基甲酸酯，再与环丙胺反应得到乐伐替尼，最后与甲磺酸成盐得到甲磺酸乐伐替尼。

路线二在制备乐伐替尼的过程中，反应条件温和，且产生的有关物质易于控制，因此选用第二条路线制备甲磺酸乐伐替尼。

七、综合分析

乐伐替尼作为一个多靶点药物，适应症也在不断探索和扩大，相应的临床实验正在进行；作为后起药物也在与老牌药物进行激烈的市场争夺战。从近两年销售额来看，乐伐替尼的市场状况还是很不错的，虽然也已有多家国内企业申报，但在目前医药改革的大环境下最后结果如何仍未知。