动脉粥样硬化之炎症学说
动脉粥样硬化
3.平滑肌细胞（VSMC）与动脉粥样硬化
VSMC位于血管壁中膜，随年龄增长有少量进 入内膜。 EC和巨噬细胞释放活性因子，使VSMC 由收 缩表型转化为合成表型，增殖与合成能力增 强并移行止内膜。 吞噬脂质：形成泡沫细胞，成为斑块泡沫细 胞的重要组分。 纤维斑块的 形成和发展。 41 VSMC凋亡与斑块稳定性
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（一）脂 纹
脂纹（fatty streak）是动脉粥样硬化的早期 病变。据尸检普查，9岁以下儿童的主动脉脂 纹检出率为11.5％，10～19岁为48.96％。肉 眼观，主动脉的脂纹 常见于其后壁及分支开 口处，为帽针头大小斑点及宽约1～2mm、长 短不一的黄色条纹，不隆起或稍微隆起于内 膜表面。
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6.补体与动脉粥样硬化
补体参与动脉粥样硬化发生、发展的整个过程。
动脉粥样硬化病灶中发现了C1~9等补体固有成分及多种补体 活化片段 ，并发现存在MAC复合物。几乎包括所有补体固有 成分以及许多补体调节蛋白的mRNA表达 。 MAC作用：①刺激内皮细胞分泌vWF、组织因子和PAI1， 它们促进纤维蛋白原与内皮细胞结合以及血小板聚集和血栓 形成。②还刺激内皮细胞表达P selectin、E selectin、ICAM-1、 MCP-1等细胞黏附分子和趋化因子促进单核细胞和T淋巴细胞 浸润。③刺激内皮细胞碱性成纤维细胞生长因子和血小板演 化生长因子的表达，促进组织增生。 C3a、C5a等活性片段有趋化作用，还刺激平滑肌收缩及单核 细胞脱颗粒，释放组织因子，增加毛细血管通透性，引起和 47 加重炎症反应。
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四肢动脉粥样硬化 下 肢动脉粥样硬化较上肢为常见，且较严重。股 浅动脉在内收肌腱裂孔水平处最常发生阻塞，可 能是由于动脉在该处易受大内收肌硬的腱弓反复 机械作用所致。四肢动 脉吻合支较丰富，较小的 动脉管腔逐渐狭窄以至闭塞时，一般不发生严重 后果。当较大动脉管腔明显狭窄时，可因肢体缺 血在行走时出现跛行症状。当动脉管腔严重 狭窄 ，继发血栓形成而侧支循环又不能代偿时，可发 生供血局部的缺血性坏死（梗死），甚至发展为 坏疽
动脉粥样硬化性疾病
中 图 分 类 号 : R54
文 献 标 识 码 ：A
动 脉 粥 样 硬 化 性 疾 病 主 要 包 括 心 血 管 病 、脑血 管 病 和 外 周 血 管 疾 病 。据 《Lancet》杂 志 公 布 的 全 球 疾病负担（GBD)结 果 [|],全 球 范 围 内 ，慢性非传染 性疾病(NCD) 占全球死亡原因的72.3 % , 位居首位。 而造成死亡人数最多的则为心脑血管疾病，达 1760 万 。其 中 ，与动脉粥样硬化密切相关的缺血性心脏 病和脑卒中共占了所有心脑血管疾病死亡的 85.1 % ,缺血性心脏病达9 4 8 万 ，较 2006年 的 7 9 6 万 增加了 1 9 % 。对 动 脉粥样硬化性疾病的防治是科 研工作者和医务人员均需面对的重大课题和任务。
1 动脉粥样硬化的研究历史
动脉粥样硬化是一种古老的疾病。2011年 ，科 学家从距今3500年前的埃及公主木乃伊就发现了 动脉粥样硬化的证据。据 分 析 ，死 者 死 亡 年 龄 在 40 岁左右。在 我 国 ，最 早 的 动 脉 粥 样 硬 化 的 证 据 是 1972年湖南长沙马王堆出土的汉代古尸辛追夫人， 死亡年龄约5 0 岁 ，距 今 已 2000多年,解剖发现其存 在全身性的动脉粥样硬化[2]。虽然动脉粥样硬化 出 现 的 历 史 悠 久 ，但 对 其 研 究 都 是 最 近 一 百 多 年 的 事 。这 100多年研究中，主要指向胆固醇在动脉粥 样硬化形成中的重要作用。1841年 , Vogel证实了 动脉粥样硬化斑块中存在胆固醇。1889年观察到 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 者 不 但 可 出 现 黄 色 瘤 ,且容易 在青少年甚至儿童期就夭折于急性心肌梗死。1907 年 ，苏联病理学家首次提出动脉粥样硬化与胆固醇 直 接 相 关 。 1 9 1 0 年 ，法 国 化 学 家 “类 固 醇 之 父 ” Adolf Windaus发现主动脉粥样斑块内胆固醇高于 正常主动脉2 0 多 倍 ，进一步证实动脉粥样硬化与胆
动脉粥样硬化
方凸出，主动脉扩张与扭曲，有时可见片状或弧状的斑块内钙质沉着影。
• 主动脉粥样硬化还可形成主动脉瘤，以发生在肾动脉开口以下的腹 主动脉处为最多见，其次是主动脉弓和降主动脉。腹主动脉瘤多因体检 时查见腹部有搏动性块肿而发现，腹壁上相应部位可听到杂音，股动脉 搏动可减弱。胸主动脉瘤可引起胸痛、气急、吞咽困难、咯血、声带因 喉返神经受压而麻痹、气管移位或阻塞、上腔静脉和肺动脉受压等表现。 • X线检查可见主动脉的相应部位增大;主动脉造影可显示出梭形或囊 样的动脉瘤。二维超声显像、电脑化X线断层显像、磁共振断层显像可显 示瘤样主动脉扩张。主动脉瘤一旦破裂，可迅速致命。动脉粥样硬化也 可形成夹层动脉瘤，但较少见。
MI病理变化
肉眼观： • 梗死6小时后：苍白色
•
梗死8-9小时后：土黄色
光镜下： • 早期：核碎裂、消失，胞质均质红染或不规则粗颗粒状，即收缩带。间质水 肿，不同程度中性粒细胞浸润。 • • • 4天后：梗死灶周围出现充血出血带。 7天-2周：边缘区开始出现肉芽组织，或向梗死灶内长入，呈红色。 3周后：肉芽组织开始肌化，形成瘢痕组织
一方面激活单核细胞聚集，吞噬形成单核细胞
源性泡沫细胞，另一方面，SMC增生，经LPL
受体介导吞噬脂质，形成SMC源性泡沫细胞
动脉SMC增殖/突变学说
• SMC受各种诱导因素发生突
变，如血小板的增殖因子，诱导
SMC迁移，激活LDL受体每增加脂
质的积聚
慢性炎症学说
• 慢性炎症导致内皮功能障碍，C
反应蛋白刺激内皮细胞表达粘连分 子，抑制NO产生，刺激巨噬细胞吞
主要动脉的病理变化
主动脉粥样硬化 冠状动脉粥样硬化 颈动脉及脑动脉粥样硬化 肾动脉粥样硬化 四肢动脉粥样硬化 肠系膜动脉粥样硬化
氧化应激_炎症在动脉粥样硬化发生发展中作用研究的新进展_陈瑗
[文章编号] 1007-3949(2008)16-10-0757-06·专家论坛·氧化应激-炎症在动脉粥样硬化发生发展中作用研究的新进展陈 瑗,周 玫(南方医科大学自由基医学研究所,广东省广州市510515)[作者简介] 陈瑗,原第一军医大学自由基医学研究室主任,教授,博士研究生导师,享受国家特殊津贴。
国家自然科学基金第四、第五届学科评审成员,自由基医学专业委员会理事,广东省生物物理学会副理事长,广东省自由基医学专业委员会主任委员。
所在实验室被全国动脉粥样硬化专业委员会评为“全国知名实验室”。
获得面上国家自然科学基金7项,以第一参与者获得重点国家自然科学基金一项。
以第一或第二作者获得国家科学进步贰等奖、叁等奖以及中华医学科技进步壹等奖各一项,军队科技进步贰等奖三项。
发表论文240余篇,S C I 收录论著39篇。
发表在中华医学杂志上的论文由于被引用频次数较多被授予中华医学杂志创刊90周年金笔奖。
先后主编专著四部:自由基医学(北京人民军医出版社,1991年);自由基医学基础与病理生理(北京人民卫生出版社,2002年);自由基与衰老(北京人民卫生出版社,2004年)和自由基-炎症与衰老性疾病(北京科学出版社,2007年)。
[关键词] 病理学与病理生理学; 氧化应激; 炎症; 动脉粥样硬化[摘 要] 氧化应激和炎症是动脉粥样硬化发展的两个关键成分,是动脉粥样硬化从脂肪条纹形成到斑块破裂和血栓形成这一发展过程的主要因素。
本文从氧化应激在动脉硬化发生中的作用及其分子和细胞机制,动脉粥样硬化发生发展的炎症性质以及转录因子核因子κB 是活性氧诱导动脉硬化炎症反应的介导剂三个方面说明,这两个看似不相关的独立致病因子是相互调控共同存在,相伴而行的。
同时说明活性氧是动脉粥样硬化炎症发生的始动因素,活性氧及其修饰低密度脂蛋白形成的氧化型低密度脂蛋白是内皮损伤和诱导内皮细胞促炎症细胞因子和促炎症分子表达的主要原因。
M1动脉粥样硬化症
M1 动脉粥样硬化症动脉硬化症是一组动脉疾病的统称，指动脉壁增厚、硬化、弹性减退。
这些疾病包括：①动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）；②动脉中膜钙化，病变主要发生在肌型动脉，以中层坏死、钙化为特征，常见于老年人，我国极少发生；③细动脉硬化症，常与高血压病和糖尿病有关。
动脉粥样硬化症是与脂质代谢障碍有关的严重危害人类健康的疾病，主要累及大、中动脉。
基本病变是动脉内膜的脂质沉积，内膜灶状纤维化，粥样斑块形成，致管壁变硬、管腔狭窄，并引起一系列继发性病变。
其危害在于重要器官（如心、脑）动脉的粥样硬化，导致这些器官的缺血性改变，产生严重后果。
一、病因和发病机制（一）危险因素1．高脂血症此学说认为动脉粥样硬化的发生是由于脂质代谢障碍，主要是高血脂，尤其是高胆固醇血症。
血浆中的脂质浸润并沉积在内膜，刺激结缔组织增生。
在人类，流行病学资料表明，大多数动脉粥样硬化的患者，动脉管壁粥样硬化的程度随血浆胆固醇水平的升高而加重，特别是血浆低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein，LDL）、极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein，VLDL）水平的持续升高和高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein，HDL）水平的降低与动脉粥样硬化的发病率呈正相关。
HDL能将斑块中胆固醇运送到肝脏并排泄到胆囊，起到抗动脉粥样硬化作用。
血中LDL和VLDL水平是判断动脉粥样硬化和冠心病的最佳指标。
2．高血压血压升高是冠心病的独立危险因素，也与其他危险因素有协同作用。
高血压患者较同龄、同性别非高血压患者动脉粥样硬化的发病率高，发病早。
3．吸烟流行病学资料表明吸烟是心肌梗死主要的、独立的危险因子。
烟中的尼古丁可直接损伤血管内皮细胞，有利于脂质渗透到内膜下。
大量吸烟可使血中LDL 易于氧化，氧化的LDL可促进血液单核细胞迁入内膜及转为泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的形成。
动脉粥样硬化的病理变化
动脉粥样硬化的病理变化
动脉粥样硬化是一种常见的慢性疾病，其特征是动脉内膜下的脂质沉积和炎症反应。
它是心血管疾病的主要原因之一，导致心脑血管疾病的发生和发展。
动脉粥样硬化的病理变化主要包括以下几个方面：
1. 动脉腔狭窄和闭塞：脂质沉积和炎症反应会导致动脉内膜增厚、平滑肌细胞增生和胶原纤维沉积，从而形成动脉壁斑块。
2. 动脉壁增厚和钙化：动脉壁斑块中大量的胆固醇和脂蛋白会促进平滑肌细胞分泌胶原纤维和弹性纤维，导致动脉壁增厚和硬化。
同时，钙化也是动脉硬化的表现之一。
3. 血管内皮损伤：动脉内膜下的炎症反应会损伤血管内皮细胞，形成内皮细胞损伤斑块。
这些斑块可以促进脂质沉积和炎症反应的发生，使动脉粥样硬化进一步加重。
4. 血小板聚集和血栓形成：血栓是动脉粥样硬化的致命性并发症之一，它可以导致急性心肌梗死或脑卒中。
动脉壁斑块的破裂会引起血小板聚集和血栓形成，进一步加重血管狭窄和闭塞。
综上所述，动脉粥样硬化的病理变化是多方面的，包括动脉壁斑块的形成、动脉壁增厚和钙化、血管内皮损伤以及血小板聚集和血栓形成等。
这些变化会导致心血管疾病的发生和发展，因此，预防和治疗动脉粥样硬化至关重要。
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炎症因子与动脉粥样硬化的研究进展
神。要取得 良好效果 ， 需经过 大量 的练 习并且 结合对 现代西
方优 秀健身 理论和方法 的吸收 ， 从而使我们 更好地 达到增强 体质 的 目的。 参考文献
ｌ 张斌 ， 袁跃 ， 张庆武． 中国传 统体 育养 生文化 的现 代社 会效 用 论 ［ ］ 吉林体育学 院学报 ，０ ５ ４） １０－ １ ． Ｊ． ２０ （ ：４ ４ １
小， 时间较 长。较长时 间 的缓慢运 动需 要消 耗较 多 的能量 ， 收稿 日期 ：０ ７—１ —１ ２０ １ ８
其供能系统首推就是脂肪 ， 可脂肪 的代谢增加 又可 以减 小血
炎 症 因 子 与 动 脉 粥 样 硬 化 的 研 究 进 展
张 小梅 翟桂 兰
（ 宁 医学院 附属 第一 医院心 内科 辽
动脉粥样硬化 （ ｔｅ ｓｌ ｓ ， Ｓ 是危 害人类健康 的主 ａ ｒｃｒ ｉＡ ） ｈｏ ｅ ｓ ｏ
要 疾病之一 ， 于 Ａ 对 Ｓ发 病机 制 的研 究 已有 百余 年 的历 史 。 虽然人们先 后 提 出 “ 脂质 浸 润 ” “ 、 中膜 平 滑肌 细 胞增 殖 ” 、 “ 内皮损伤 ” 等多个学说 ， 都不能对 Ａ 但 Ｓ的发生机 制提供 满 意的解释 。随着研究逐步深入 ， 一些化 学 因子 和细胞 因子不 断检 出，１９ ９ ９年 Ｒ ｓ… 明确提 出“ ｓ是一种 炎症性疾 病”， ｏｓ Ａ
大脑皮层 在运 动 中获 得休 息 ， 加强 了大脑 皮层 的调节 作用 。 在 练习当 中专心一意 ， 除杂念 ， 以一念 代百念” 进 而达到 排 ” ，
“ 从一念到无念“ ” ” 我” ． 物 “ 两忘 的境地 ， 身轻 松舒悦 。 以 全 ” 意领先 、 以意行气 、 以气运 身“ 用 意识 协调 自如地 引 导动作 ， 运行 ， 锻炼 了神经 系统 的协调性和灵 活性。能缓解 大脑 的疲
慢性炎症、自身免疫和动脉粥样硬化
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动脉粥样硬化之炎症学说
1 引言：
人类对动脉粥样硬化( atherosclerosis, As) 的研究已逾百年众多发病假说先后被提出, 但其确切病因和发病机制迄今尚未完全阐明。
随着研究不断深入, 逐渐发现As 的病理变化存在变质、渗出和增生等炎症的基本特征; 病变发生发展过程中, 始终都有各种炎症细胞和大量炎症介质参与。
As 的各种改变可认为是慢性炎症的不同阶段, 各种细胞反应本质上与炎症过程相似, 属于机体对损伤的一种应答反应。
该文就动脉粥样硬化发生的炎症机制的研究做出综述。
2 脉粥样硬化的危险因素如高血压、高血脂、糖尿病等, 目前认为也是通过炎症过程起作用。
2.1高血压高血压可通过炎症反应促进动脉粥样硬化的发展, 炎症反应已成为动脉粥样硬化与高血压二者的桥梁。
血管紧张素Ⅱ是引起高血压的重要因素,可诱发血管内皮细胞和平滑肌细胞表达IL-6、单核细胞趋化蛋白1、血管细胞黏附分子1 及细胞间黏附分子1 等炎症因子, 促进炎症及动脉粥样硬化的发生和发展。
2. 2 脂代谢紊乱进入内膜的低密度脂蛋白常被氧化成氧化型低密度脂蛋白( 氧化型低密度脂蛋白) 。
氧化型低密度脂蛋白可能通过以下作用致动脉粥样硬化: 诱导巨噬细胞和
血管内皮表达黏附分子、趋化性细胞因子、促炎因子及其它炎症反应中介物。
2. 3 糖尿病高血糖状态可引起生物大分子糖基化修饰, 形成高级糖基化终产物( AGE) , AGE 与血管内皮细胞表面的高级糖化终产物受体结合后, 可促进血管内皮细胞产生炎性细胞因子及其它致炎途径的激活。
3.炎症反应分子标志及其在动脉粥样硬化危险性预测和干预中的应用
3.1 C反应蛋白
C 反应蛋白( C- reactiveprotein, CRP) 是对各种急性损伤、感染或其他炎症刺激的急性期反应产物, 其本质是一种由肝脏合成的C球蛋白.CRP作为危险因子评估出的病人可能与以LDL等传统危险因子评估的的结果不尽相同。
提示在心血管疾病综合危险性预报时, 特别是对中度危险性
者,CRP 可能具有额外意义。
因而同时检测CRP 和LDL 可能比单项检测提供更有价值的危险信息。
此外, 有研究表明CRP 还与代谢综合症相关。
3.2单核细胞趋化蛋白1
单核细胞趋化蛋白1(monocytechemoattractant protein1 MCP- 1) 是由内皮细胞和平滑肌细胞合成的一种趋化蛋白, 可介导单核细胞在病变部位聚集和进入血管壁。
单核细胞黏附于血管壁并穿入内皮细胞形成泡沫细胞是AS的早期病变,
而平滑肌细胞增生和迁移形成平滑肌性泡沫细胞是该病较晚期病变。
大量研究表明单核细胞的趋化主要由单核细胞趋化蛋白1 ( monocytechemoattractant protein, MCP-1 ) 实现, MCP-1与其受体CC 趋化因子受体2 (CCR2)结合后, 可激活丝裂素活化激酶(mitosinactivatingproteinkinase, MAPK ) 级联反应, 继而激活多种转录因子, 介导炎症细胞因子、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP) 等生成。
MCP-1除趋化单核细胞外, 对平滑肌细胞也有趋化增殖作用, 并诱导组织因子表达, 促进局部血栓形成。
美国达拉斯心脏研究发现, 亚临床冠状AS 的MCP-1水平也增高,即使对传统危险因子和CRP进行校正后, MCP-1水平仍具有统计学意义。
3.3血浆可溶性CD40配体
血浆可溶性CD40配体( solubleCD40ligands,CD40L) 主要表达于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞及血小板, 是TNF 超家族的成员。
Schonbeck等的研究发现, CD40与CD40L 结合可激活AS斑块中的炎症细胞(巨噬细胞、T 淋巴细胞等), 分泌细胞因子(白介素-6、TNF 等)、MMP及组织因子等, 而后者能够促进斑块的炎症反应。
阻断CD40-CD40L系统的研究显示, 阻断该系统可减少黏附分子的表达, 抑制炎症反应, 减轻ACS的病变程度。
CD40与CD40L 的相互作用除了参与炎症细胞之间的信号传递外, 还参与AS病变部位
内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞的炎症反应调节, 从而促进AS的进展。
3.4 白介素
在ACS的不同阶段, 血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等都可产生白介素, 作为炎症的指标, 其升高水平和心血管事件显著相关。
白介素-6由纤维细胞、单核细胞、T细胞等多种细胞分泌, 可通过诱导血小板源生长因子促进血管平滑肌增殖, 从而促进AS 进程。
白介素-10由Th2 细胞和B 细胞等分泌, 具有抗炎和免疫调节等多重作用, 我们新近发现, ACS患者的血浆白介素-10水平明显下降,他汀类药物可提高其水平, 提示提高机体自身的抗炎能力可能是治疗AS性疾病的新途径。
3.5 细胞外基质
细胞外基质(extracellular matrix, ECM) 是AS发生的病理生理学基础, ECM 重塑有赖于细胞外蛋白酶的活性, 细胞外蛋白酶的超家族包括MMP族、丝氨酸蛋白酶族(主要是组织纤溶酶原激活剂、尿激酶)、半胱氨酸蛋白酶族(主要是组织蛋白酶)、天冬氨酸蛋白酶等。
其中MMP在体内参与ECM的重塑与降解、AS斑块的形成与发展、炎症反应、组织损伤修复等各种生理和病理过程。
研究发现, MMP有稳定斑块的作用, 而斑块处炎症细胞较多, 这些都间接说明MMP参与AS炎症的发展。
阿伐他汀能作用于多种炎症细胞, 调节MMP及其组织型
抑制物合成和分泌, 而两者的动态失衡是导致ECM加速分
解、斑块纤维帽松动和破裂的关键。
4.结论：综上所述, 炎症贯穿了AS发生、发展的过程, 从AS 性疾病的起始即脂纹现象到斑块形成乃至临床事件的各个
阶段, 都可以看作是血管对损伤的炎症作用。
目前, 某些炎症标志物已被用来评估AS患者的临床疗效, 在此基础上的大量研究发现,降低AS患者这类炎症标志物水平可降低冠状动脉
事件的发生率, 为临床治疗AS提供了理论依据及研发新药提供了新思路。
迄今为止, 尚缺乏反映血管内炎症的特异性标
志物, 也无一项旨在对炎症进行干预的大型前瞻性的预防试验, 同时有关炎症与AS形成的分子机制也亟待深入研究。
相信在不久的将来, 上述研究可能会有所突破, 为寻找AS性疾
病的病因进而指导临床诊治创造条件。
参考文献：范乐明《动脉粥样硬化炎症机制的再认识》1007- 3949( 2005)13-03- 0249- 05
李俊涛王高频辽宁医学院第一附属医院心血管内科(121001) 《对动脉粥样硬化炎症机制认识的新进展》
张全贵, 张莉《动脉粥样硬化的炎症机制》1007- 3949( 2007) 15-07-0521-01。