TRPV4在肿瘤增殖迁移中作用的研究进展
TRPV4抑制剂对脂多糖诱导小鼠急性肺损伤的保护作用_
㊃论 著㊃T R P V 4抑制剂对脂多糖诱导小鼠急性肺损伤的保护作用钟景良1 姚慧文1 林锦锋1 梁锦堂1 李姝君21江门市新会区人民医院重症医学科529100;2广东医科大学附属医院肿瘤一区,湛江524001通信作者:李姝君,E m a i l g m x ql t @126 c o m ʌ摘要ɔ 目的 探讨瞬时感受器电位香草酸受体4(T R P V 4)在脂多糖(L P S )诱导的急性肺损伤(A L I )的病理生理中的作用㊂方法 采用腹腔注射L P S 建立小鼠A L I 模型㊂6~8周B A L B /c 雌性小鼠随机分为4组:对照组㊁L P S 组㊁L P S +G S K 2193874组和L P S +D M S O 组㊂测定肺湿/干重比值㊁肺泡灌洗液中白细胞计数;酶联免疫吸附试验检测肺组织及肺泡灌洗液中白介素6(I L -6)㊁I L -1β㊁肿瘤坏死因子α㊁I L -18;使用免疫组织化学方法和蛋白印迹法检测肺组织中T R P V 4的表达㊂结果 与对照组比较,L P S 组小鼠肺组织中T R P V 4表达增多;T R P V 4特异性抑制剂G S K 2193874可以减轻L P S 诱导的A L I 小鼠模型的肺部炎症,使肺湿/干重比值㊁肺泡灌洗液中白细胞计数降低,下调I L -6㊁I L -1β㊁肿瘤坏死因子α㊁I L -18等细胞因子㊂结论 阻断T R P V 4信号可以减轻A L I /急性呼吸窘迫综合征炎症水平,T R P V 4未来可能成为A L I 治疗的一个新的靶点㊂ʌ关键词ɔ 脂多糖;急性肺损伤;瞬时感受器电位香草酸受体4;G S K 2193874D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 13 002P r o t e c t i v e e f f e c t s o fT R P V 4i n h i b i t o r o na c u t e l u n g i n j u r y i n d u c e db y l i p o p o l ys a c c h a r i d e i nm i c e Z h o n g J i n g l i a n g 1 Y a oH u i w e n 1 L i nJ i n f e n g 1 L i a n g J i n t a n g 1 L iS h u j u n 21D e p a r t m e n t o f I n t e n s i v e C a r e U n i t X i n h u i P e o p l e 's H o s p i t a l J i a n gm e n 529100 C h i n a 2D e p a r t m e n to f O n c o l o g y A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f G u a n g d o n g M e d i c a l U n i v e r s i t yZ h a n j i a n g 524001 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r L iS h u j u n E m a i l g m x ql t @126 c o m ʌA b s t r a c t ɔ O b je c t i v e T oi n v e s t i g a t et h er o l eo ft r a n s i e n tr e c e p t o r p o t e n t i a lv a n i l l o i d4 T R P V 4 i n t h e p a t h o p h y s i o l o g y of a c u t e l u ng i n j u r y A L I i n d u c e db y l i p o p o l ys a c c h a r i d e L P S i nm i c e M e t h o d s A L Im o d e l w a s e s t a b l i s h e db y i n t r a p e r i t o n e a l i n j e c t i o n o f L P S F e m a l e 6-8w e e k s o l d B A L B c m i c e w e r er a n d o m l y d i v i d e di n t of o u r g r o u p s c o n t r o l g r o u p L P S g r o u p L P S+G S K 2193874g r o u p a n dL P S +D M S O g r o u p T h ew e t d r y w e i g h t r a t i o o f l u n g an dw h i t e b l o o d c e l l c o u n t i nb r o n c h o a l v e o l a r l a v a g ef l u i d B A L F w e r ed e t e c t e d I n t e r l e u k i n s -6 I L -6 I L -1β t u m o r n e c r o s i s f a c t o r -α a n d I L -18i n l u n g t i s s u e a n d B A L F w e r e d e t e c t e d b y e n z ym e l i n k e d i mm u n o s o r b e n t a s s a y I mm u n o h i s t o c h e m i s t r y a n d W e s t e r nb l o tw e r eu s e d t od e t e c t t h ee x p r e s s i o n o fT R P V 4i nl u n g t i s s u e R e s u l t s C o m p a r e d w i t hc o n t r o l g r o u p t h ee x pr e s s i o no fT R P V 4w a s i n c r e a s e d i n t h e l u n g t i s s u eo fL P S g r o u p G S K 2193874 T R P V 4s p e c i f i c i n h i b i t o r c o u l da l l e v i a t e l u n g i n f l a mm a t i o n i n d u c e db y L P S r e d u c et h ec o u n to fw h i t eb l o o dc e l l si nB A L F t h e w e t d r y w e i g h t r a t i oo f l u n g a n dd e c r e a s e t h e l e v e l so f I L -6 I L -1βt u m o rn e c r o s i s f a c t o r -α I L -18i nB A L F a n d l u n g t i s s u e C o n c l u s i o n s B l o c k a d eo fT R P V 4s i g n a l i n g c a na t t e n u a t e t h e i n f l a m m a t i o no fA L I a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e a n dT R P V 4m a y b e c o m e a n e wt a r g e t f o rA L I t h e r a p y i n t h e f u t u r e ʌK e y wo r d s ɔ L i p o p o l y s a c c h a r i d e A c u t e l u n g i n j u r y T r a n s i e n t r e c e p t o r p o t e n t i a l v a n i l l o i d4 G S K 2193874D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 13 002㊃869㊃国际呼吸杂志2019年7月第39卷第13期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2019,V o l .39,N o .13Copyright ©博看网. All Rights Reserved.A R D S在重症医学科及呼吸危重症中临床病死率高达35%~45%,其早期阶段主要表现为急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y,A L I)㊂脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e,L P S)是A L I的常见诱发因素,常用于诱导A L I模型的建立㊂因此,如果能在早期阶段有效地干预A L I,延缓或阻断其发展为A R D S,从而为患者争取更多的治疗时间,具有重大的临床意义㊂瞬时感受器电位香草酸受体4 (t r a n s i e n t r e c e p t o r p o t e n t i a l v a n i l l o i d4,T R P V4)是瞬时感受器电位超家族中的一个离子通道,它可以感受内源性和外源性的刺激,并参与疾病的病理生理过程㊂近年来陆续有文献报道,其在肺部疾病,如屋尘螨诱导的哮喘模型[1]㊁酸诱导的A L I 模型[2]中扮演着重要角色㊂另外有文献报道, T R P V4在L P S诱导人类气道上皮细胞分泌细胞因子的过程中起着重要作用[3]㊂但其在L P S诱导的A L I病理生理中的调节作用目前尚不明确㊂因此,本研究使用T R P V4特异性抑制剂作用于L P S诱导的小鼠A L I模型,探讨其在L P S致A L I中的作用㊂1材料与方法11实验动物6~8周雌性S P F级B A L B/c小鼠40只,体质量20~30g,购于广东医科大学动物实验中心㊂12实验试剂L P S(S i g m a,美国), G S K2193874(T R P V4选择性抑制剂,S e l l e c k c n,美国),小鼠I L-1β㊁I L-18㊁I L-6㊁肿瘤坏死因子α(t u m o rn e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)酶联免疫吸附试验检测试剂盒(e B i o s c i e n c e,美国),兔抗T R P V4多克隆抗体(C e l l S i g n a l i n g T e c h,美国)㊂13实验方法131试剂配制G S K2193874溶于含有2% D M S O的P B S缓冲液,按每只小鼠单位体质量5m g/k g剂量配制成浓度为05g/L G S K2193874溶液,同时配制含有2%D M S O的P B S溶液及L P S溶液待用㊂132实验分组和动物模型采用随机分配的方法将40只小鼠分为4组,每组10只,分别为对照组㊁L P S组㊁L P S+G S K2193874组㊁L P S+ D M S O组㊂各组小鼠进行适应性喂养1周㊂随后L P S+G S K2193874组㊁L P S+D M S O组在建模前3d分别采用G S K2193874(05m g/m l,250μl)㊁2%D M S O(250μl)进行腹腔注射(1次/d,连续3d)㊂第4天所有小鼠进行一次性腹腔注射L P S (5m g/k g)建立A L I模型㊂各组小鼠在建模6h 后,使用1%戊巴比妥钠麻醉后留取标本㊂133肺泡灌洗液测定小鼠行气管插管后,使用09%氯化钠溶液08m l进行肺泡灌洗,反复2次㊂回收后,4ħ,离心半径10c m,800r/m i n 离心5m i n,留取上清液置于-80ħ冰箱中待测㊂134肺湿/干重比值测定取小鼠右肺下叶用滤纸吸干表面水分,称取湿重㊂恒温箱中(60ħ, 48h)烘干至恒重后称取干重,再计算湿/干重比值㊂135病理H E染色留取小鼠左肺于4%多聚甲醛固定后,常规脱水包埋后切片,制成石蜡切片备用㊂烤片后进行二甲苯㊁梯度酒精脱蜡;依次使用苏木素㊁伊红染液进行染色,封片后镜下观察病理情况㊂136免疫组织化学染色石蜡切片烤片3h,常规二甲苯㊁梯度酒精脱蜡㊂3%过氧化氢灭活内源性过氧化氢酶,在95~99ħ下水浴抗原修复,恢复至室温后,使用B S A封闭20m i n,滴加T R P V4抗体后4ħ孵育过夜,P B S洗涤,加辣根过氧化物酶标记的二抗工作液室温孵育40m i n, P B S洗涤,D A B显色,苏木精复染,梯度乙醇脱水,中性树胶封片,出现棕黄色颗粒者判定为T R P V4阳性㊂137蛋白印迹法肺组织采用R I P A(碧云天生物技术有限公司)充分匀浆裂解,离心半径10c m,10000r/m i n离心30m i n后,B C A法进行总蛋白浓度测定,其余上清加缓冲液后100ħ煮沸变性㊂取20μg总蛋白用S D S-P A G E电泳,转至P V D F膜后,5%脱脂牛奶室温封闭2h,特异性一抗4ħ孵育过夜㊂次日用T B S T洗3次后,室温孵育二抗2h,清洗未结合抗体后,用化学发光法检测蛋白含量,条带使用I m a g e J软件进行灰度分析㊂138肺组织细胞因子测定小鼠右肺上叶经组织匀浆后,4ħ,离心半径10c m,13000r/m i n 离心15m i n,收集上清,严格按照酶联免疫吸附试验试剂盒说明书进行I L-1β㊁I L-18㊁I L-6㊁T N F-α蛋白含量的测定㊂14统计学分析采用S P S S200软件进行数据分析,采用G r a p h p a d P r i s m60及A d o b e I l l u s t r a t o rC S6进行图形制作㊂所有数据以x-ʃs 表示,组间比较使用单因素方差分析,2组间比较使用L S D-t方法㊂P<005为差异有统计学意义㊂2结果21各组小鼠肺组织中T R P V4的表达免疫组㊃969㊃国际呼吸杂志2019年7月第39卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2019,V o l.39,N o.13Copyright©博看网. All Rights Reserved.织化学结果显示,L P S 组小鼠肺组织中T R P V 4表达较对照组增多,T R P V 4主要表达于气道周围浸润的炎症细胞,同时肺泡上皮及气道上皮细胞也有表达,使用T R P V 4抑制剂后T R P V 4表达明显减少(图1)㊂蛋白印迹法检测各组小鼠肺组织中T R P V 4的表达,结果显示,L P S 组小鼠肺组织中T R P V 4蛋白相对表达量较对照组增多(图2)㊂提示T R P V 4可能在小鼠A L I 的发生㊁发展中起作用㊂注:T R P V 4为瞬时感受器电位香草酸受体4;L P S 为脂多糖图1 各组小鼠肺组织中T R P V 4的表达(n =10) A :对照组;B :L P S 组;C :L P S +G S K 2193874组;D :L P S +D M S O 组 免疫组织化学 ˑ40注:T R P V 4为瞬时感受器电位香草酸受体4;L P S 为脂多糖;A 组为对照组;B 组为L P S 组;C 组为L P S+G S K 2193874组;D 组为L P S+D M S O 组;与A 组比较,a P <0 05;与D 组比较,b P <005图2 蛋白印迹法检测各组小鼠肺组织中T R P V 4的表达(n =6) A :电泳图;B :柱状图2 2 各组小鼠肺湿/干重比值及肺泡灌洗液中白细胞计数 结果显示,T R P V 4抑制剂可以减轻A L I 小鼠肺湿/干重比值(图3),减少肺泡灌洗液中白细胞计数(图4)㊂注:L P S 为脂多糖;A 组为对照组;B 组为L P S 组;C 组为L P S +G S K 2193874组;D 组为L P S +D M S O 组;与A 组比较,a P <0 05;与D 组比较,b P <005图3 各组小鼠肺湿/干重比值注:L P S 为脂多糖;A 组为对照组;B 组为L P S 组;C 组为L P S +G S K 2193874组;D 组为L P S +D M S O 组;与A 组比较,a P <0 05;与D 组比较,b P <005图4 各组小鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞计数2 3 各组小鼠气道及肺组织炎症表现 结果显示,L P S 组小鼠气道周围炎症明显加重,肺泡组织破坏增多,伴有气道周围炎症细胞浸润,气道上皮细胞增生明显;而使用G S K 2193874干预后的A L I小鼠气道周围及肺组织炎症明显减轻(图5)㊂2 4 各组小鼠肺泡灌洗液和肺组织中炎症因子表达 结果显示,与对照组比较,L P S 组小鼠肺泡灌洗液和肺组织中I L -1β㊁I L -18㊁I L -6㊁T N F -α等㊃079㊃国际呼吸杂志2019年7月第39卷第13期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2019,V o l .39,N o .13Copyright ©博看网. All Rights Reserved.注:L P S 为脂多糖图5 各组小鼠气道周围及肺组织炎症表现 H E ˑ100 A :对照组;B :L P S 组;C :L P S+G S K 2193874组;D :L P S+D M S O 组细胞因子升高(P 值均<0 05);使用G S K 2193874干预后,小鼠肺泡灌洗液和肺组织中细胞因子水平有所下降(P 值均<0 05)㊂见图6㊁7㊂注:T N F -α为肿瘤坏死因子α;L P S 为脂多糖;A 组为对照组;B 组为L P S 组;C 组为L P S+G S K 2193874组;D组为L P S +D M S O 组;与A 组比较,a P <0 05;与D 组比较,b P <005图6各组小鼠肺泡灌洗液中细胞因子的比较注:T N F -α为肿瘤坏死因子α;L P S 为脂多糖;A 组为对照组;B 组为L P S 组;C 组为L P S+G S K 2193874组;D组为L P S +D M S O 组;与A 组比较,a P <0 05;与D 组比较,b P <005图7 各组小鼠肺组织中细胞因子的比较3 讨论A L I 是A R D S 的早期阶段,是目前呼吸危重症患者的主要死因之一㊂造成A L I 的主要原因是革兰阴性菌感染,其释放的大量L P S 是A L I 发生㊁发展的主要因素㊂T R P V 4是瞬时感受器电位超家族重要的一员,近10年来,其被证实广泛存在于血管平滑肌㊁内皮细胞㊁肺泡上皮细胞及支气管中,且在肺部疾病的病理生理机制中扮演着重要角色[4-5]㊂此外,近来也有不少文献发现T R P V 4在咳嗽㊁哮喘㊁肺纤维化及心力衰竭引起的肺水肿的病理生理中发挥着重要作用[6-8]㊂作为信号集成器,T R P V 4可通过钙离子触发电压门控离子通道的开放,从而引发大量的细胞内事件,最终引起特定的组织反应[9]㊂最新文献也发现T R P V 4可以通过介导气道上皮黏附分子的功能障碍调控中性粒细胞性炎症[10]㊂本研究中,L P S暴露后小鼠肺组织切片病理可见大量中性粒细胞浸润,肺泡上皮细胞受损,可见黏液渗出,证明复制模型成功㊂随后,使用免疫组织化学方法检测A L I 小鼠模型中肺组织T R P V 4表达明显增高,提示T R P V 4在A L I 的发生㊁发展中可能扮演着重要角色㊂肺水肿及大量炎症渗出是A L I /A R D S 的主要病理生理特征之一㊂既往研究表明,阻断T R P V 4信号可减少钙离子内流,减轻肺水肿程度[6]㊂此外,也有T R P V 4抑制剂已经应用于临床上心力衰竭的治疗[4,11]㊂本研究中,与L P S 组及L P S+D M S O 组相比,注射T R P V 4特异性抑制剂G S K 2193874的小鼠,其炎症指标㊁肺湿/干重比值及中性粒细胞浸润减少,提示作用于T R P V 4通路可能抑制A L I /A R D S 的发生㊁发展㊂这与既往研究结论[1-2,12]基本一致㊂全身性炎症反应是A L I /A R D S 的发病机制之一[13]㊂同时,本研究对肺组织和肺泡灌洗液中A L I /A R D S 经典的炎症细胞因子I L -1β㊁T N F -α㊁I L -6进行检测,结果显示无论肺组织还是肺泡灌洗液中A L I 小鼠I L -1β㊁T N F -α㊁I L -6明显升高,而使用T R P V 4抑制剂后,各炎症因子水平可下降㊂I L -1β㊁T N F -α可以诱导其他细胞因子的产生,使中性粒细胞聚集并黏附于内皮细胞,破坏内皮及㊃179㊃国际呼吸杂志2019年7月第39卷第13期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2019,V o l .39,N o .13Copyright ©博看网. All Rights Reserved.上皮通透性,从而促进肺水肿发生[14-15]㊂I L-6是促进中性粒细胞炎症的经典趋化因子,而A L I/ A R D S以大量中性粒细胞浸润为主,因此I L-6可促进A L I/A R D S的发生㊁发展㊂T R P V4抑制剂可以使各细胞因子降低,从而减轻A L I/A R D S炎症㊂同时检测I L-18的水平,发现I L-18亦有相同趋势㊂I L-18㊁I L-1β是炎症体及c a s p a s e-1经典下游分子,G S K2193874可使其水平降低,笔者推测其可能通过抑制炎症小体通路而起作用,具体机制尚需要继续深入探讨㊂综上所述,本研究结果表明,阻断T R P V4信号可以减轻A L I/A R D S炎症水平, T R P V4未来可能成为A L I治疗的一个新的靶点㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 G o m b e d z aF K o n d e t i V A l-A z z a m N e t a l M e c h a n o s e n s i t i v et r a n s i e n t r e c e p t o r p o t e n t i a l v a n i l l o i d4r e g u l a t e sD e r m a t o p h a g o i d e s f a r i n a e-i n d u c e da i r w a y r e m o d e l i n g v i a2d i s t i n c t p a t h w a y s m o d u l a t i n g m a t r i x s y n t he s i s a n dd e g r a d a t i o n J F A S E BJ20173141556-1570D O I101096f j201601045R2 Y i n J M i c h a l i c kL T a n g C e ta l R o l eo f t r a n s i e n tr e c e p t o rp o t e n t i a l v a n i l l o i d4i nn e u t r o p h i la c t i v a t i o na n da c u t el u n gi n j u r y J A mJR e s p i rC e l lM o lB i o l2016543370-383D O I101165r c m b2014-0225O C3 H e n r y C O D a l l o n e a uE Pér e z-B e r e z o MT e t a l I nv i t r oa n di nv i v o e v i d e n c ef o ra ni n f l a mm a t o r y r o l e o ft h ec a l c i u mc h a n n e lT R P V4i n l u n g e p i t h e l i u m p o t e n t i a l i n v o l v e m e n t i nc y s t i c f i b r o s i s J A mJ P h y s i o l L u n g C e l lM o l P h y s i o l20163113L664-675D O I101152a j p l u n g0044220154 G o l d e n b e r g NM R a v i n d r a n K K u e b l e r WM T R P V4p h y s i o l o g i c a lr o l e a n d t h e r a p e u t i c p o t e n t i a li n r e s p i r a t o r yd i se a s e s J N a u n y nS c h m i e d e b e r g s A r c hP h a r m a c o l20153884421-436D O I101007s00210-014-1058-15 A l v a r e zD F K i n g J A W e b e r D e ta l T r a n s i e n tr e c e p t o rp o t e n t i a l v a n i l l o i d4-m e d i a t e d d i s r u p t i o no f t h e a l v e o l a r s e p t a lb a r r i e r a 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I101016j i n t i m p201501011收稿日期2018-08-11㊃279㊃国际呼吸杂志2019年7月第39卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2019,V o l.39,N o.13Copyright©博看网. 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MAP4K4与恶性肿瘤相关性的研究进展
有学者报道 ， 丝裂原激活蛋 白激酶 （ Ｐ ） 号途径参 ＭＡ Ｋ 信
与 细胞 的多 种 生 物学 行 为 ， 括 细 胞 凋 亡 、 化 和 增 殖 、 胞 包 分 细
等 分 别 检 测 了 表 达 野 生 型 、 化 的 和 非 活 化 的 ＭＡ ４ ４ 活 ＰＫ 的 Ｐ Ｅ １ 胞 在 ｉ ｅｒ ｄ 细 ｎ ｇ ｎ配 子纤 维粘 连 蛋 白上 的 附 着 和 伸 展 ｔ ｌ 能力 ， 中 细胞 伸 展 率 按 照 时 问 函 数 测 定 。 结 果 发 现 有 激 酶 其
白激酶激酶 激酶激酶 ４ ＭＡ ４ ４ 属于 Ｍ Ｐ （ ＰＫ ） Ａ Ｋ信号系统 的上
游激酶 ， 究发现 ， Ａ ４ ４在 多种肿瘤细胞 中高表达 ， 研 Ｍ ＰＫ 可加 速细胞转化 ， 促进细胞侵袭 以及减少与组织培养 细胞 的黏附 性， 并影 响肿瘤预后 。Ｅ Ｋ、Ｎ Ｒ Ｊ Ｋ和 Ｐ ８信号 通路均 可 能参 ３
山东 医药 ２ １ ００年第 ５ ０卷第 关 性 的研 究 进 展 ＰＫ
蔡 婧 ，刘安 文ｈ ， 张树 辉 （ １南 昌大 学第二 附属 医院， 昌 ３００ ２上 海 市岳 阳 医院） 南 ３０６；
关键词 ： 丝裂原激活的蛋 白激酶 ； 丝裂原激活蛋 白激酶激酶激酶激酶 ４ 肿瘤 ；
胞骨架重排 以及 细胞 增殖等 ｌ作用 。Ｊｈ ４ ｏｎ等 研究 发现 ，
６ ６例胰腺癌标本 中有 ３ Ｏ例 （ ６ Ｍ Ｐ Ｋ ４ ％） Ａ ４ ４表 达过高 ， 而从 这６ ６例胰腺 癌病例 获得 的 ６ ２例 配对 良性标 本 中 ， 有 １ 仅 ２ 例 （９ ） ＭＡ ４ ４表达增高（ 中 ４ １％ 有 ＰＫ 其 ８例慢性胰腺 炎样 本 中１ １例 ， 正常 １ ４例样本 中仅 １例） 多变量 分析结 果提 示 ， ； ＭＡ ４ ４高表达与无复发生存 和总生存 差有关 ， Ｐ Ｋ ＰＫ ＭＡ ４ ４是
ILT4的免疫调节功能及其在肿瘤和免疫性疾病中的作用
ILT4的免疫调节功能及其在肿瘤和免疫性疾病中的作用①林艳清文瑞婷②杨志刚（广东医科大学附属湛江中心医院血液风湿内科，湛江524045）中图分类号Q939.91文献标志码A文章编号1000-484X（2021）15-1914-05［摘要］免疫球样蛋白转录子4（ILT4）是ILT超家族中的抑制性受体，主要表达于髓系细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞，通过免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）传导抑制信号，发挥免疫抑制作用。
近年的研究发现，ILT4在免疫调节、肿瘤免疫、移植免疫以及自身免疫性疾病中均扮演重要角色，进一步了解ILT4的免疫调节功能及其在疾病中的作用有望为以ILT4为靶点的免疫治疗提供新思路。
本文就ILT4的结构与配体、免疫调节功能以及在肿瘤、自身免疫性疾病、移植免疫中作用的最新研究进展进行综述。
［关键词］ILT4；抑制性受体；免疫调节；肿瘤Immunomodulatory function of ILT4and its role in tumor and immune diseases LIN Yan-Qing，WEN Rui-Ting，YANG Zhi-Gang.Department of Hematology and Rheumatology，Zhanjiang Central Hospital，Guangdong Medical University，Zhanjiang524045，China［Abstract］Immunoglobulin-like protein transcriptome4（ILT4）is an inhibitory receptor in the ILT superfamily，mainly ex‑pressed in myeloid cells，including monocytes，macrophages，dendritic cells and granulocytes.ILT4plays an immunosuppressive ef‑fect by immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif（ITIM）transmitting inhibitory signals.In recent years，it has been found that ILT4plays an important role inimmune regulation，tumor immunity，transplantation immunity and autoimmune diseases.Further un‑derstanding of the immunomodulatory function of ILT4and its role in diseases is expected to provide new ideas for immunotherapy tar‑geting ILT4.Therefore，this article reviews the recent advances in thestructure and ligand，immunomodulatory function of ILT4，as well as its role in tumor，autoimmune diseases and transplantation immunity.［Key words］ILT4；Inhibitory receptor；Immune regulation；Tumor免疫球蛋白样转录子（immunoglobulin-like tran‑script，ILT），也称白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B（leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B，LILRB）、白细胞分化抗原85（cluster of differenti‑ation85，CD85），该家族包括抑制性亚型（ILT2、ILT3、ILT4、ILT5）、激活亚型（ILT1、ILT7、ILT8）和可溶性亚型（ILT6），在人体细胞中广泛表达，能够识别不同配体并发挥免疫抑制或免疫激活作用［1-2］。
FABP4与肿瘤上皮-间质转化信号通路相关性的研究进展
FABP4与肿瘤上皮-间质转化信号通路相关性的研究进展张燕;夏敏【摘要】近年来,脂肪酸结合蛋白家族4(FABP4)在肿瘤转移中的研究机制广受关注.FABPs是一种广泛存在于哺乳动物脂肪、肝脏、小肠等多种器官组织细胞内的小分子胞内蛋白,脂肪酸结合蛋白的脂肪细胞型称为FABP4.与细胞膜上其他因子相比,FABP4可以优先与脂肪酸结合,进入胞质进行氧化、酯化等化学修饰,转运脂肪酸至身体各个部位,参与脂质合成、代谢及肿瘤转移的信号转导.肿瘤转移即肿瘤细胞丢失自身特性,不断增殖生长,上皮-间质转化是启动恶性肿瘤侵袭与转移的关键步骤.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2019(025)009【总页数】5页(P1734-1738)【关键词】肿瘤;脂肪酸结合蛋白4;上皮-间质转化;信号通路【作者】张燕;夏敏【作者单位】南京医科大学附属无锡人民医院消化内科,江苏无锡214023;南京医科大学附属无锡人民医院消化内科,江苏无锡214023【正文语种】中文【中图分类】R73-37肿瘤是全球十大死亡原因之一，2014年估计我国恶性肿瘤新发病例数约380.4万例，中国每年的新发病例与死亡病例约占全球的21.8%和27%[1]。
大部分肿瘤起病隐匿，早期并无明显的临床症状，大部分患者发现时已是中晚期或广泛转移，而早期手术患者5年后仍表现出无症状的转移和复发，所以大部分肿瘤患者并非死于肿瘤本身，而是死于肿瘤转移和复发。
肿瘤的转移是一个涉及多基因、多途径的复杂过程，其中上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)在肿瘤的转移中发挥重要作用。
脂肪酸结合蛋白家族(fatty acid binding proteins，FABPs)是广泛存在多种组织的脂肪因子，其中FABP4是FABPs中最具特征性的亚型，FABP4与糖脂代谢、肥胖、心血管疾病、动脉粥样硬化等疾病有关，近年来研究发现FABP4可促进肿瘤侵袭转移，包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结直肠癌等[2-6]。
Smad4在肿瘤侵袭和转移中的作用
Smad4在肿瘤侵袭和转移中的作用
黄晓丹;张发明;季国忠
【期刊名称】《世界华人消化杂志》
【年(卷),期】2009()9
【摘要】转化生长因子β(transforming growth factorbeta,TGF-β)是一种对细胞生长、分化和多种生理、病理过程起重要调节作用的细胞因子.TGF-β-Smad信号通路是肿瘤发生机制中的重要通路,Smad4在TGF-β-Smad通路中处于核心地位.近来大量研究发现,Smad4在肿瘤的侵袭和转移过程中发挥重要作用,本文就此予以综述.
【总页数】5页(P849-853)
【关键词】转化生长因子β;Smad4;肿瘤;转移;侵袭
【作者】黄晓丹;张发明;季国忠
【作者单位】南京医科大学第二附属医院消化医学中心南京医科大学消化内镜研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R780.2;R739.8
【相关文献】
1.肿瘤转移相关因子RhoGDI2蛋白在肺癌95D细胞侵袭转移中的作用 [J], 牛慧彦;张萌;张毅;李慧;何平
2.肿瘤转移相关基因1在喉鳞癌侵袭转移中的作用 [J], 张海利;王旭峰;温树信;高
伟;王斌全
3.Smad4基因在人卵巢癌高、低转移细胞系HO-8910和HO-8910PM中的表达及其对肿瘤转移作用的研究 [J], 陈琛; 叶冬梅; 邵淑娟
4.肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤侵袭转移中的作用及其中药调控述评 [J], 张博; 曹亚娟; 吴建春; 陈皖晴; 李雁
5.恶性肿瘤与肿瘤转移第4讲血管生成和蛋白酶在肿瘤侵袭中的作用 [J], 过邦辅;凌励立
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机械敏感通道蛋白的研究进展
机械敏感通道蛋白的研究进展李娟; 陈珊; 李婧影; 杨黄浩【期刊名称】《《福州大学学报（自然科学版）》》【年(卷),期】2019(047)005【总页数】7页(P707-713)【关键词】机械敏感; 通道蛋白; 生理功能【作者】李娟; 陈珊; 李婧影; 杨黄浩【作者单位】福州大学化学学院食品安全与生物分析教育部重点实验室福建福州350108; 福州大学生物科学与工程学院福建福州 350108【正文语种】中文【中图分类】Q-10 引言所有生物体-无论是单细胞细菌还是多细胞的动植物-在正常生长、发育和维持健康的过程中，都必定会对来自外部环境(如剪切力、重力、触碰)以及自身内部(包括渗透压和膜形变)的机械力产生感知和响应[1]. 生物体对机械力的感知参与了许多生理过程，例如触觉、肌肉运动知觉、听觉、痛觉，许多细胞功能也与机械力相关，包括基因表达、流体稳态和小泡运输等[2]. 机械敏感通道蛋白是细胞产生对机械力感知和响应的分子基础. 这类蛋白嵌于细胞膜上，可在毫秒内将机械刺激(例如细胞膜的张力和卷曲力)转化为电信号或生化信号，从而引发对细胞过程的调节，使细胞产生适应性反应. 因此，机械敏感通道蛋白介导的机械力传导过程是迄今已知的生物体内最快速的传导体系. Guharay等[3]在1984年利用贴片钳技术在鸡胚胎的骨骼肌细胞里发现了机械敏感通道蛋白. 1994年，来源于大肠杆菌的大电导机械敏感性离子通道(mechanosensitive channel of large conductance, MscL)成为了首个被克隆出来的机械敏感通道蛋白，随后MscL的结构和机械响应机制也得到了充分的解析，蛋白结构与细胞膜脂质特性之间的关系也因此被证明[4]. 迄今为止， MscL是被研究得最为透彻的一类机械敏感通道蛋白. 1998年克隆得到了第一个哺乳动物的机械敏感通道蛋白[5]. 在最近的20年里，这类机械敏感通道蛋白逐渐成为生物力学研究领域的关注点. 研究者通过破译生物体基因组发现了多个具有机械敏感潜力的蛋白，它们具有不同的功能和门控机制，人们对其结构功能和作用机理的研究也仍在继续.1 机械敏感通道蛋白分类近年来，被鉴定的真核机械敏感通道蛋白主要有退化蛋白/上皮钠离子通道(degenerin/epithelial sodium channel, DEG/ENaC)、瞬态受体电位(transient receptor potential, TRP)通道、双孔钾通道(two-pore-domain potassium channel, K2P)以及最新发现的Piezo蛋白.1.1 退化蛋白/上皮钠离子通道(DEG/ENaC)已发现DEG/ENaC家族通道蛋白共有5个成员(见图1)，最早被发现的是线虫退化蛋白MEC-4和DEG-1及哺乳动物上皮钠离子通道ENaC，此外还包括哺乳动物酸敏感离子通道ASICs、果蝇钠离子通道和软体动物中肽激活的钠离子通道(FMRF amide-activated Na+ channel, FaNaC)[6]. 这类通道蛋白能够选择性地通过钠离子且可被阿米洛利阻断，又因细胞外pH值下降而激活. DEG/ENaC通道蛋白家族具有相同的结构，包括2个跨膜结构域、 1个富含半胱氨酸的胞外环以及位于胞内的N端和C端(见图2)[7]. DEG/ENaC家族通道蛋白在多种器官和组织内表达，能够响应多种刺激，包括机械力、胞外低pH值环境以及FMRF酰胺四肽.图1 DEG/ENaC通道蛋白家族类型[6]Fig.1 Type of DEG/ENaC channels family 图2 DEG/ENaC通道蛋白家族结构[7]Fig.2 Structure of DEG/ENaC channels family1.2 瞬态受体电位(TRP)通道图3 TRP通道蛋白类型和结构[9]Fig.3 Type and structure of TRP channels familyTRP通道首次发现于1975年， Minke等[8]在果蝇的视觉传导系统中发现了trp 基因，可使光感受器具有钙离子依赖的光适应性；而该基因突变后，光感受器只能产生瞬时的感受电位， TRP通道因此而得名[8]. 大多数TRP通道蛋白对钙离子具有选择通透性，这使得其他阳离子无法通过. TRP家族的通道蛋白由4个TRP 亚基组成同源或异源四聚体. 动物体内的TRP蛋白根据序列的类似度可以分为7个亚类： TRPC、 TRPV、 TRPM、 TRPA、 TRPN、 TRPP和TRPML，而酵母的TRPY蛋白由于亲缘关系最远构成了第8个亚类[9]，如图3所示. TRP家族的通道蛋白具有类似的结构，都是由6个跨膜区以及位于胞内的N端和C端构成，其中TRPP可能是个例外，它多了一个跨膜区和一个位于胞外N端. 许多TRP蛋白在其氨基端有多个锚蛋白结构域(TRPM、 TRPP、 TRPML和TRPY除外). TRP 通道蛋白广泛存在于各种器官中，大量研究表明，多种形式的机械刺激可以激活或者调控某些TRP通道蛋白[10].1.3 双孔钾通道(K2P)图4 K2p通道蛋白结构[12]Fig.4 Structure of K2p channels钾离子通道是细胞内钾离子外流的离子通道，会引起外向或内向电流，广泛分布于骨骼肌、神经系统、心脏、血管等细胞内，是目前发现的亚型最多、功能最复杂的一类离子通道. 其中， K2P通道蛋白是细胞钾离子通道蛋白家族中的一个重要类型[11]. K2P通道蛋白由同源或异源二聚的亚基构成，每个亚基含有4个跨膜片段、两个孔道结构域和胞内的N端和C端(见图4). K2P通道家族内的序列同源性很低，只有孔道结构域具有最高的保守度. 研究发现， 3种K2P通道在体外具有机械门控的性质： TWIK相关钾离子通道(TWIK-related K+ channel 1, TREK-1)、 TREK-2和TWIK相关花生四烯酸受激钾离子通道(TWIK-related arachidonic acid-stimulated K+ channel, TRAAK). 异源表达的TREK-1可以对完整细胞以及离体斑块的膜拉伸产生响应，证明了机械力可以控制该通道. 类似的机械刺激也能够激活异源表达TREK-2和TRAAK通道. 它们对机械力的感应范围很广、响应阈值很低(0.5～12 mN·m-1)，感受到的机械力越强，通道打开的可能性也越高[12]. 此外， TREK-1和TREK-2也能够对细胞膜去极化过程、胞质pH值降低、温度升高以及加入的挥发性麻醉剂、多不饱和脂肪酸和磷脂产生响应. 异源表达的TRAAK同样能被除挥发性麻醉剂和酸性环境之外的其他刺激激活. 此外， K2P通道蛋白对心率失常、细胞凋亡、脑缺血保护、动脉张力调节等病理过程有非常重要的影响.1.4 Piezo蛋白2010年， Coste等[13]在小鼠神经母细胞瘤里发现Piezo1、 Piezo2两个基因(来源于希腊语“piezein”, 意为压力)对机械力门控非选择性阳离子电流的产生至关重要[13]. 随后证实了Piezo通道蛋白是一类新型的机械敏感通道蛋白，广泛存在于肾脏、膀胱、结肠、血管、肺、神经节等多种组织，可以非选择性地通过二价离子Ca2+、 Mg2+、 Mn2+、 Ba2+及一价碱性离子K+、 Na+等(见图5)[14]. Piezo机械敏感通道蛋白家族有两个结构与基因相似的蛋白Piezo1和Piezo2，它们由约2 500个氨基酸组成，包含24～36个跨膜区，可以算是人类已知的跨膜区最多的蛋白，且与其他目前已知的机械敏感通道蛋白或者电压敏感通道蛋白没有同源性[15]. 一系列研究结果表明， Piezo1蛋白在细胞对力学刺激的感应方面具有重要作用. Piezo2蛋白主要存在于神经元中，在敲除Piezo2相关基因后，神经细胞失去了对刺激的反应能力. 在人体中， Piezo1和Piezo2的基因编码区突变会引起遗传性干瘪红细胞增多症和远端关节弯曲综合症等遗传性疾病，证明该蛋白在人体生理功能中的重要性以及与疾病的相关性，因此具有作为重要药物靶点的潜在前景[16].图5 Piezo通道蛋白结构[14]Fig.5 Structure of Piezo channels1.5 其他机械敏感通道蛋白除了上述几类机械敏感通道蛋白之外，一些电压门控或者配体门控的通道蛋白，如Shaker-IR钾离子通道蛋白、 N型钙离子通道蛋白、 NMDA受体通道蛋白、钙离子依赖BK通道蛋白(BKCa)和G-蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GCPR)等都展现出一定的机械敏感性，但与其生理功能没有直接关系[17-18].2 机械刺激类型为了更好地阐明机械敏感通道蛋白的作用机理和功能，研究者通过构建机械刺激模型可以实现对细胞的通道蛋白施加不同类型刺激以达到研究目的. 目前用于刺激机械敏感通道蛋白的机械力主要包括拉伸力、流体剪切力、压应力和超声刺激等.2.1 拉伸力许多研究表明，对细胞施加拉伸力能通过细胞膜产生的张力激活多种机械敏感通道蛋白： K2p通道蛋白家族的TREK-1和TRAAK均对细胞膜拉伸力产生响应[19]；Loukin等[20]发现TRPV4能被由细胞膜凸起产生的拉伸力激活. Li等[21]利用细胞牵张拉伸刺激系统对软骨细胞施加拉伸力，引起Ca2+内流和内质网应激反应，进而导致软骨细胞的凋亡；而Piezo1蛋白的抑制剂GsMTx4能有效地抑制这一过程，证明了Piezo1参与骨性关节炎的软骨细胞晚期凋亡过程.2.2 剪切力剪切力是流体在细胞上流动产生的摩擦力，例如动脉和静脉内的内皮细胞感知血液流动的力量. Cinar等[22]采用微流控系统作为流体剪切力的产生装置，通过控制通道的宽度来调节剪切力的大小，揭示正常红细胞表面的Piezo1通道蛋白参与了由剪切力介导的Ca2+内流和ATP释放的过程. Soffe等[23]的研究结果表明，向稳定表达TRPV4的HEK293细胞施加剪切力能激活TRPV4通道，并导致细胞内Ca2+水平升高. 此外，也有研究表明TRPP1通道蛋白表达于血管内皮细胞的纤毛上，当血流产生的流体剪切力作用于细胞时，纤毛作为上皮细胞剪切力传感器发生弯曲，进而通过TRPP1通道蛋白介导细胞内Ca2+浓度升高和NO合成过程[24].2.3 压应力基于原子力显微镜(AFM)系统对细胞产生的压应力也能激活机械敏感通道蛋白. Lee等[25]报道了利用原子力显微镜悬臂对软骨细胞精确施加压应力，能激活Piezo1/2，引发Ca2+内流，而加入Piezo1/2的多肽抑制剂GsMTx4或特异性siRNA能够抑制Ca2+的内流过程. 近来的研究进一步发现，细胞外基质(extracellular matrix, ECM)蛋白使Piezo1蛋白对机械力更加敏感. 在没有ECM 蛋白存在的情况下， Piezo1蛋白对由AFM悬臂产生的推动细胞膜的机械力相对不敏感；在悬臂的末端修饰上包裹ECM蛋白的珠子之后，能促进其和细胞的相互作用，在细胞间形成机械联结网络，使拉动细胞膜的力量能更有效地激活Piezo1通道蛋白[26].2.4 超声超声是一种非侵入式的刺激方式，可以无损伤地穿透大脑和其他组织内部，具有较高的时空分辨率. 2015年， Ibsen等[27]鉴定了一种能够响应超声波的机械敏感蛋白TRP-4，并将其表达在线虫的神经元上，实现超声波介导的感觉神经元的功能调控. 随后的研究发现，将K2P家族的TREK-1、 TREK-2和TRAAK表达于卵母细胞中，也能够响应超声刺激[28]. 2018年， Pan等[29]利用超声技术激活T细胞表面的机械敏感离子通道蛋白Piezo1，诱发下游的基因转录过程，用于嵌合抗原受体T细胞免疫治疗. Ye等[30]的近期研究表明，超声能精确控制神经元的兴奋性，他们将来自细菌的机械敏感性通道蛋白MscL通过病毒感染的方式表达在大鼠神经元中，利用超声刺激激活MscL，成功地赋予大鼠神经元超声敏感性.3 机械敏感通道蛋白的生理功能及其与疾病的关系3.1 心血管系统机械敏感通道蛋白被认为是导致心脏肥大的重要因素之一，并与多种形式的心力衰竭相关. 由于心室心肌细胞的机械变形与某些TRPCs通道蛋白的调节性表达有关，可能改变心室肌细胞对钙离子的调控，使得TRPC通道蛋白成为关注的热点. 因此，由机械敏感通道蛋白为分子基础构成的心脏机械传导对患病的和正常的心脏都具有重要的影响[31]. Yao课题组近期的研究证明了TRPC5通道的拉伸激活性及其在低渗透和动脉压力感受器机械补偿激活的全细胞离子电流中的作用[32].此外，在患有慢性心力衰竭的动物中，主动脉压力感受器终末与细胞体的βENaC和γENaC蛋白的表达量降低，导致了主动脉压力感受器敏感性下降. 因而，压力感受器有可能成为降低慢性心力衰竭死亡率的有效治疗靶点[33]. 机械敏感通道蛋白还与另一种常见的心脏功能缺陷-房颤有关. TASK-1通道蛋白在心房肌细胞上有大量表达，并且近期研究发现，在心脏发生房颤过程中TASK-1蛋白的重构参与了心房电重构. 在鼠的房颤和心脏衰竭的模型中发现TASK-1在心房细胞上的失调证明了机械敏感通道蛋白与心率失调发病机制有关，也为相关药物的研发提供了依据[34].3.2 神经系统ASIC是DEG/ENaC家族的一个成员蛋白，在哺乳动物的中枢和外周神经系统里至少有7个亚型的ASIC通道蛋白高表达. 相关基因的突变会引起肌肉、皮肤以及胃肠道中神经机械传导功能的丧失，因此ASIC通道蛋白有助于在不同类型的感官神经中的机械传导发挥正常功能，从而支配所有外围组织和器官[35]. 研究者在大鼠的视网膜神经节细胞中发现了TRPV4通道蛋白的表达，实验证明TRPV4引发的钙内流可能与高眼压所致的神经节细胞凋亡有关[36]. 另外， Piezo2蛋白的突变与远端关节挛缩5(distal arthrogryposis type 5, DA5)有关， DA5是一种以严重关节挛缩为特征的先天性疾病. 由于在肌肉和关节的细胞中没有发现Piezo2蛋白的表达，研究者认为DA5可能是由外周敏感神经元中Piezo2蛋白的过度活跃导致的[37].3.3 肿瘤机械敏感通道蛋白在肿瘤发生发展过程中的作用主要是与肿瘤转移和血管生成等过程有关. Schreibmayer课题组首次证实了恶性人类乳腺上皮细胞中机械敏感通道蛋白的存在，并推断这些机械敏感通道蛋白是以Piezo1蛋白为主[38]；同时，恶性乳腺上皮细胞MCF-7比非癌变的MCF-10A细胞对机械刺激更为敏感[39].而这一现象在其他组织的癌症细胞中并非完全相同. 例如，在肺癌细胞里Piezo1的表达量是明显低于正常肺上皮细胞的[40]. 通过基因敲除肺上皮细胞的Piezo1基因，能够降低细胞黏附、促进细胞迁移，并且在胃癌细胞也观察到了Piezo1蛋白表达降低的现象[41]. 除了Piezo蛋白之外， TRPV4和P2X7机械敏感通道蛋白在肿瘤转移中也发挥了重要作用，促进了肿瘤新生血管生成、跨内皮迁移并且提高了肿瘤细胞运动性；但与之相悖的，它们也与依赖于激活水平的癌细胞死亡有关，这也说明了机械敏感通道蛋白在细胞中具有非常复杂的功能性[42]. 因此，对机械敏感通道蛋白在肿瘤发展过程中的作用进行透彻地解析将有助于开发新的针对肿瘤转移的治疗药物.4 结语机械敏感通道蛋白在生物体的触觉、听觉、本体感知等感觉生成过程中起到了重要的作用，同时，也参与了心血管、神经、消化系统等多种组织器官对压力、流体剪切力等机械刺激的感知过程，是许多疾病产生和发展的分子基础. 然而，各种机械敏感通道蛋白在不同生理或病理过程中发挥的作用和机制不尽相同，其分子作用机制尚不明确. 因此，研究机械敏感通道蛋白在生理过程中的作用，将为相关疾病的治疗以及药物靶点的开发提供新的研究方向和重要的理论支持.参考文献：【相关文献】[1] HASWELL E S, PHILLIPS R, REES D C. Mechanosensitive channels: what can they do and how do they do it[J]. Structure, 2011, 19(10): 1356-1369.[2] PEROZO E, KLODA A, CORTES D M, et al. Physical principles underlying the transduction of bilayer deformation forces during mechanosensitive channel gating[J]. 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声动力疗法的机制研究进展
·综述·声动力疗法（sonodynamic therapy，SDT）是一种组织穿透性良好、精度高、副作用小的无创治疗手段，其通过靶向照射病灶区的声敏剂触发特定效应，以物理和化学的机制诱导线粒体功能障碍、细胞程序性死亡、组织或细胞膜间隙的改变和调节免疫微环境［1-2］。
具体指利用超声局部定位的性质，将能量聚焦于恶性肿瘤发生部位，激活肿瘤细胞中的声敏剂，对于肿瘤的治疗具有较高选择性且对周围正常组织损伤较小，与传统放化疗相比展现出显著的优越性。
目前，对SDT机制的研究主要认为是通过空化效应和声敏剂促进活性氧（ROS）的产生和钙超载的出现，进而激活下游信号通路。
本文就空化效应和机械力效应产生ROS诱导钙超载途径进行综述。
一、空化效应空化效应是一种物理作用，其在超声波作用下引起微气泡压力持续变化，通过收缩和膨胀来动态响应压力变化。
当以足够振幅激发时，气泡半径和外部压力呈不均匀状态，提示气泡可能在坍塌时出现反弹，或表现出膨胀或完全内爆，此过程即空化效应，主要分为惯性空化和稳定（非惯性）空化。
1.惯性空化：是指高强度超声波引起空化微泡的迅速膨胀和急剧收缩，在短时间内微泡大量破裂，从而产生强烈的喷射、冲击波和局部高温高压。
其主要应用于消融术等靶向治疗手段，如原发性或帕金森性震颤患者的无创丘脑切开术［3］。
其具体作用机制为：气泡的坍塌引起流体动力流动的不对称性，导致液体射流优先指向表面。
射流不仅造成了机械损伤，而且在非对称坍塌过程中产生的旋涡环也会出现声致光现象。
声致光可以产生自由基，因此在气泡周围的大分子中，这是一个机械和化学反应的交叉区域。
2.稳定空化：是指低强度超声波引起空化微泡小范围内的持续震荡，从而增强核心气体向外扩散的速率，有利于载体转运至胞内。
其具体作用机制为：低强度超声波导致气泡周围产生微流。
这种微流将驱散气泡附近的边界层，化学物质将迅速声动力疗法的机制研究进展蒋恩琰王丹张照霞张梓宸王韫智梁子彬刘飞陈磊摘要声动力疗法是一种组织穿透性良好、精度高、副作用小的无创治疗手段。
ANGPTL4通过调节上皮间充质转化促进舌癌细胞转移的分子机制研究
ANGPTL4通过调节上皮间充质转化促进舌癌细胞转移的分子机制研究董雨晴;张淑宁;郭维华;张壮【期刊名称】《口腔生物医学》【年(卷),期】2024(15)1【摘要】目的:探究血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)在舌癌进展及淋巴结转移中的分子机制,以期为舌癌的治疗提供新的分子靶点。
方法:使用小干扰RNA(siRNA)沉默Tca8113细胞中的ANGPTL4基因,实时荧光定量PCR检验转染效率,通过CCK-8、Transwell和划痕实验确定ANGPTL4沉默后Tca8113细胞的生物学行为变化;实时荧光定量PCR和Western blot实验检测细胞上皮间充质转化(EMT)相关指标的表达变化。
结果:与空白对照组相比,siRNA沉默ANGPTL4后,细胞的增殖显著降低(P<0.01),且细胞迁移能力明显减弱(P<0.05)。
与EMT相关的钙黏蛋白(E-cadherin)上调,波形蛋白(Vimentin)、盘装结构域受体1(DDR1)、锌指结合蛋白(ZEB-1)的表达下调。
结论:ANGPTL4可以降低Tca8113细胞间黏附,促进Tca8113细胞的迁移和EMT,ANGPTL4可为舌癌淋巴结转移的潜在靶点。
【总页数】6页(P32-37)【作者】董雨晴;张淑宁;郭维华;张壮【作者单位】四川大学华西口腔医院儿童口腔科;四川大学华西口腔医(学)院;四川大学华西口腔医院头颈肿瘤外科【正文语种】中文【中图分类】R739.8【相关文献】1.微小RNA-612抑制低氧诱导的肾小管上皮细胞上皮-间充质转化作用及其分子机制2.趋化因子受体4调节PI3 K／Akt和Erk信号通路促进卵巢癌SKOV3细胞上皮细胞-间充质转化3.TGF-β诱导肿瘤细胞上皮-间充质转化的调节及信号转导机制研究进展4.补肾化瘀泄浊方通过调控细胞外调节蛋白激酶信号通路阻抑人肾小管上皮细胞间充质转化的机制研究5.ANKRD1通过介导上皮细胞间充质转化促进肝细胞肝癌增殖与转移因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
CD44剪接变异体（CD44v）在肿瘤中的研究进展
CD44剪接变异体（CD44v）在肿瘤中的研究进展冯凡;曹卫平;陈琦;朱小兰;许文林【摘要】CD44是一种黏附性的跨膜受体糖蛋白，根据外显子表达方式可分为CD44标准体（ CD44 s ）和CD44剪接变异体（CD44v）两种。
大量研究证实CD44v的异常表达与多种癌症的发生和发展密切相关，尤其是CD44v在转移性肿瘤中的选择性表达及其与细胞骨架的相互作用。
由于CD44 v存在着多种复杂的剪接变异体形式，拟从结构上对NCBI中的CD44 v进行差异序列的全面比较，综合阐述CD44 v在不同肿瘤中的研究及其靶标治疗，为进一步研究CD44 v的功能提供理论依据。
%CD44, a kind of transmembrane receptor glycoprotein , belongs to adhesion molecular family , and it can be divided into standard CD44 (CD44s) and variant CD44 (CD44v) according to the expression of CD44 exon.Numerous researches confirmed that the abnormal expression of CD44v was closely related to the occurrence and development of many kinds of cancers , especially the selec-tive expression of CD44v in metastatic tumors and its interaction with the cytoskeleton .As the CD44v had many complex forms of alter-native splicing variants, a comprehensive comparison of homologous sequences of CD 44v in NCBI was carried out from the structure , and the research progress and target therapy of CD 44v in different tumors was comprehensively expounded.【期刊名称】《生物学杂志》【年(卷),期】2017(034)001【总页数】5页(P75-79)【关键词】CD44 v;选择性剪接;同源序列;肿瘤;靶标治疗【作者】冯凡;曹卫平;陈琦;朱小兰;许文林【作者单位】镇江市妇幼保健院，镇江212001; 江苏大学医学院，镇江212013;镇江市妇幼保健院，镇江212001;镇江市妇幼保健院，镇江212001; 江苏大学医学院，镇江212013;江苏大学医学院，镇江212013;镇江市妇幼保健院，镇江212001; 江苏大学医学院，镇江212013【正文语种】中文【中图分类】R730.2CD44是由单一基因编码的跨膜受体糖蛋白，属于细胞黏附分子家族，其编码基因位于11号染色体断臂11p13，在染色体DNA上大约跨越50 kb。
ING4基因与肿瘤的研究进展
ING4基因与肿瘤的研究进展兰会华(综述);黄华艺(审校)【摘要】Inhibitor of growth(ING) family is considered to be a candidate tumor suppressor gene,and ING4 gene is a new member of thefamily .ING4 was significantly downregulated in several tumors:gastric cancer,colorectal cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer,prostate cancer,bladdercancer,glioma,and melanoma.ING4 is not only involved in the development and prognosis of tumors,but also enhances the sensitivity of tumor cells to chemotherapeutic drugs .%生长抑制因子（ ING）家族是候选的抑癌基因，ING4基因是该家族的新成员。
ING4基因在正常组织中表达丰富，在胃癌、结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等多种恶性肿瘤组织中表达明显下调。
ING4基因不仅参与了肿瘤的发生、发展及预后，还能增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。
【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(000)021【总页数】4页(P3910-3912,3913)【关键词】肿瘤;生长抑制因子4基因;抑癌机制【作者】兰会华(综述);黄华艺(审校)【作者单位】广西壮族自治区人民医院检验科，南宁530021;广西壮族自治区人民医院检验科，南宁530021; 美国罗斯威尔帕克癌症研究所肿瘤外科，美国纽约14263【正文语种】中文【中图分类】R730.2生长抑制因子(inhibitor of growth，ING)家族是一组重要的肿瘤抑制因子，其家族中有5个成员，即ING1、ING2、ING3、ING4和ING5，其中ING4基因是ING家族的新成员。
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（一）ＴＲＰＶ４在 细 胞 增 殖 与 分 化 中 的 作 用 细 胞的过度增殖是肿瘤发生的始动环节，ＴＲＰＶ４可能 在这个过程中扮演重要角色。
李孝琼等［７］研究发现，宫颈癌 ＨｅＬａ细胞系与 对照组 Ｗ１２细 胞 系 相 比，ＴＲＰＶ４呈 高 表 达，推 测 ＴＲＰＶ４的表达量与细胞的恶性程度有一定相关性。 进一步通过使用特异性抑制剂 ＲＮ１７３４阻滞 ＴＲＰＶ４ 发现，干预 组 ＨｅＬａ细 胞 增 殖 减 缓，细 胞 被 阻 滞 在 Ｇ０／Ｇ１期的百分比明显增多。提示：ＴＲＰＶ４阻滞能 够抑制 ＨｅＬａ细胞的增殖。由此推测，ＴＲＰＶ４可能 在宫颈癌 ＨｅＬａ细胞的异常增殖过程中具有负相调 控的作用。
ＴＲＰＶ４广泛表达于感觉、消化、呼吸、心血管等 系统，参与多种生理及病理过程。ＴＲＰＶ４是由 ８７１ 个氨基酸组成的通道蛋白，含 ６个跨膜区（Ｓ１６），Ｃ 末端和 Ｎ末端均位于细胞内，跨膜区 Ｓ５Ｓ６间形成 允许 Ｃａ２＋、Ｎａ＋等 阳 离 子 通 过 的 发 卡 状 通 道［３～５］ （图 １）。功能上，ＴＲＰＶ４可被温度、剪切力、渗透压 等理化刺激激活，参与对机体生理功能的调控。近 年来，研究者发现 ＴＲＰＶ４的异常表达在促进或抑制 肿瘤发生发展中发挥重要作用，ＴＲＰＶ４逐渐成为肿 瘤研究的焦点。
ＴＲＰＭ（ｍｅｌａｓｔａｔｉｎ）、ＴＲＰＡ（ａｎｋｙｒｉｎ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）、ＴＲＰＭＬ（ｍｕｃｏｌｉｐｉｎ）、ＴＲＰＰ（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｎ）、ＴＲ ＰＮ（ｎｏｍｐＣｌｉｋｅ）７个不同的亚家族，每一亚家族又 由若干成 员 组 成。 ＴＲＰＶ是 其 中 最 大、最 多 样 化 的 重要亚家族，包括：ＴＲＰＶ１６六个成员，可参与多种 细胞功能的调节［２］。
细胞在成熟过程中如不能进行基因的特异性表 达，则分化过程受到抑制，这是肿瘤发生的一个重要 原因。角质形成细胞的生长和分化受细胞内和细胞 外 Ｃａ２＋浓度的影响。当细胞外 Ｃａ２＋浓度相对低时， 原代角质形成细胞维持未分化的增殖状态。相反，
当细胞暴露于较高的 Ｃａ２＋浓度下，则增殖受到抑制 而促 进 分 化［１０］。 Ｆｕｓｉ研 究 证 实［１１］，ＴＲＰＶ４表 达 的 选择性降低可以代表皮肤癌的早期发生。在健康或 发炎的皮肤中均可观察到 ＴＲＰＶ４免疫染色和 ＴＲ ＰＶ４ｍＲＮＡ的表达，而 在 癌 前 病 变 和 非 黑 色 素 瘤 皮 肤癌中 ＴＲＰＶ４的表达降低甚至消失。同时，在人角 质形成细胞系中，ＴＲＰＶ４激活后可刺激细胞释放白 介素８（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ８，ＩＬ８），ＩＬ８反过来会下调 ＴＲ ＰＶ４的表达。Ｈｙｏｓａｎｇ等［１０］推测，ＴＲＰＶ４在皮肤癌 中的低表达通过调节体内的 Ｃａ２＋稳态，可能对 ＡＴＰ 的释放和角质形成细胞之间自分泌通信产生影响， 进而导致细胞外低 Ｃａ２＋，使细胞 保 持 未 分 化 的 状 态，最终诱发肿瘤。但具体机制尚未被证实。
肿瘤是个体在各种致瘤因素的影响下，局部组 织的某一细胞在基因水平上失去对其生长的正常调 控后，发生克隆性增殖形成的新生物。其中，恶性肿 瘤作为危害人类健康最严重的疾病之一，其发病率 逐年上升，死亡率在各类疾病中常年居于首位。肿 瘤的发生受多种因素的影响和调节。近年来多项研 究表明，生 ４（ｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｖａｎｉｌｌｏｉｄ ４，ＴＲＰＶ４）的表达对细胞的增殖与分化、迁移和凋亡 发 挥 重 要 作 用 ，与 肿 瘤 的 形 成 、发 展 和 转 移 密 切 相关。
生理科学进展 ２０１８年第 ４９卷第 １期
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ＴＲＰＶ４在肿瘤增殖迁移中作用的研究进展
王 璐 张 艳△
（北京大学基础医学院生理学与病理生理学系，北京 １００１９１）
摘要 瞬时感受器电位香草素受体 ４（ｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｖａｎｉｌｌｏｉｄ４，ＴＲＰＶ４）是瞬时感受器 电位家族的成员之一，可被多种理化刺激所激活，参与维持细胞的正常生理功能。近期，有关 ＴＲ ＰＶ４在肿瘤细胞增殖、分化、凋亡和迁移中作用的研究较多，ＴＲＰＶ４的表达与肿瘤的形成与发展密 切相关。本文就目前 ＴＲＰＶ４在肿瘤发生发展过程中的作用进行综述。 关键词 瞬时感受器电位香草素受体 ４（ＴＲＰＶ４）；肿瘤 中图分类号 Ｒ７３０
一、ＴＲＰ家族分类与结构特点 瞬时 感 受 器 电 位 （ｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌ， ＴＲＰ）超家族最早被发现于果蝇的视觉系统中［１］，是 一类非选择性阳离子通道家族，广泛分布于低等及 高等生物中，目前已发现 ３０多个成员。依其结构同 源性 可 分 为：ＴＲＰＣ（ｃａｎｏｎｉｃａｌ）、ＴＲＰＶ（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）、
图 １ ＴＲＰＶ４通道蛋白结构（修改自文献［６］）
△ 通讯作者 ｚｈａｎｇｙ１８＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
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二、ＴＰＲＶ４在肿瘤发生发展中的作用 ＴＲＰＶ４的异常 表 达 与 肿 瘤 形 成 和 转 移 密 切 相
关。研究显 示，与 正 常 组 织 细 胞 相 比，ＴＲＰＶ４在 大 多数 肿 瘤 细 胞 中 表 达 升 高，如 肝 癌、胃 癌、肺 癌 （肺 鳞状细胞癌）、胰腺癌 （胰腺导管腺癌）、结直肠癌 （直肠腺癌、结 肠 腺 癌、结 肠 黏 液 腺 癌、乙 状 结 肠 腺 癌、盲 肠 腺 癌 ）等［６］；极 少 数 情 况 下 表 达 降 低，如 食 管癌和前列腺癌［６］。且 ＴＲＰＶ４随组织细胞类型的 不同而表达各异。ＴＲＰＶ４通道蛋白可通过对 Ｃａ２＋ 的调控、产生异构体等不同的调节方式，影响细胞增 殖、分化、迁移和凋亡等诸多方面，从而在肿瘤的发 生发展中发挥重要作用。