不明原因发热的诊断和处理
不明原因发热的经典定义
不明原因发热的经典定义不明原因发热（FUO）是指体温持续超过38.3摄氏度，持续时间超过3周，且经过全面的病史、体格检查、实验室检查和影像学检查后，仍然无法确定病因的发热现象。
这是一个极具挑战性的临床难题，因为它可能涉及多种病因，包括感染、肿瘤、风湿性疾病、自身免疫性疾病等。
FUO的定义最早可以追溯到1961年，当时由美国国立卫生研究院（NIH）提出了“经典三联症”，即发热、超过3周时间、未能找到病因。
此后，随着医学技术的不断进步和对FUO的深入研究，这一定义也在不断演化和完善。
1987年，NIH又进一步细化了FUO的分类，将其分为以下4类： 1. 经典FUO：指体温持续超过38.3摄氏度，持续时间超过3周，经过全面检查仍然无法确定病因的发热。
2. 医源性FUO：指由于医疗操作、药物或其他治疗手段引起的发热。
3. 感染后FUO：指在感染得到治疗后，发热仍然持续超过3周的情况。
4. 非感染性炎症性疾病引起的FUO：指由于风湿性疾病、自身免疫性疾病等引起的发热。
除了以上分类，还有一些其他的FUO分类方式，比如按照病原体分为细菌性FUO、病毒性FUO、真菌性FUO等；按照病理机制分为免疫性FUO、代谢性FUO等等。
FUO的病因复杂，需要全面的病史、体格检查和实验室检查才能确定。
常见的实验室检查包括血常规、生化检查、免疫学检查、微生物学检查、影像学检查等。
其中，微生物学检查是最常用的方法之一，可以通过血培养、尿培养、痰培养、脑脊液培养等方式，寻找可能的感染病原体。
此外，影像学检查也是非常重要的，可以用于发现肿瘤、结核、淋巴瘤等导致FUO的疾病。
常用的影像学检查包括X线、CT、MRI、PET-CT等。
对于FUO的治疗，需要根据病因进行个体化治疗。
对于感染性FUO，需要使用抗生素或抗病毒药物进行治疗；对于肿瘤性FUO，则需要进行手术、放疗或化疗等治疗手段；对于风湿性疾病引起的FUO，需要使用免疫抑制剂或免疫调节剂进行治疗。
原因不明发热的诊断与鉴别诊断
第139章不明原因发热的诊断与鉴别诊断人和哺乳类动物都具有相对稳定的体温，以适应正常生命活动的需要。
而发热是人体在受到外源性致病因子（如病原微生物或某些非生命物质）侵入时所产生的防御反应的一部分，是一个复杂的生理过程，需要神经、免疫以及内分泌等系统的参与。
目前国内学者多认为，口温高于37.3℃，肛温（直肠温度）高于37.6℃，或一日体温变化范围超过1.2℃时，即称之为发热[1]。
发热是临床最常见的征候群之一，其病因复杂、多样。
虽然多数发热病人病情较简单或具有自限性，在诊断和治疗上并无多大困难，但对于一些长期原因不明的发热病人，其临床表现多不典型，即使在医学科技已获得迅猛发展的今天，亦缺乏简便而特异的鉴别诊断手段，成为内科学领域的难题之一。
本章旨在讨论以发热为主要表现的疑难病例的常见病因及其诊断过程中的注意事项，为临床医师提供参考。
[历史回顾]1868年，Carl Reinhold August Wunderlich通过对约25000人进行的大约100万次的腋温测量，发现体温可随着昼夜的变化而波动，并提出人体的正常体温为37.0℃[2]。
此后，将37.0℃作为人体正常体温的概念沿用了很长时间，甚至至今仍有许多临床医生将其作为划定正常体温范围的界限。
现代研究证实，人类的“正常体温”界限并非一个绝对的概念，除因测量部位不同而存在差异外，还存在着性别、种族等差异。
Mackowiak等对148例健康人进行了700次基础体温（口温）的测量，发现其温度范围在35.6℃～38.2℃，平均36.8±0.4℃；女性的平均口温较男性高0.2℃，黑人平均口温较白人也略高（约0.1℃）[3]。
女性体温还可随性周期而变动，月经期及月经后的前半期体温较低，排卵日最低，而排卵后至下次月经来潮期间体温可升高0.3～0.6℃；女性在妊娠期体温也较平时为高。
正常人肛温36.9℃～37.9℃，口温平均比直肠温度低0.3℃～0.6℃；腋温平均比口温低0.4℃。
不明原因发热的诊断思路(1)
中国实用乡村医生杂志 ２００８年第１０期（第１５统病变引起。
各种器质性脑病、体温调节中枢功能障碍、植物神经失调都可引起发热，可见于脑血管病、脑部肿瘤、癫痫、乙醇戒断、急性高颅压以及周期性高热综合征等。
表现为体温突然升高，可达４０￣４１℃，可持续数小时至数天，或体温突然下降至正常，一般无寒颤，不伴随体温升高出现脉搏和呼吸增快，不伴有白细胞增高，或总数虽高，但分类无变化。
中枢性发热应用抗生素及解热药无效。
４ 药物热药物热是因使用药物而直接或间接引起机体的发热。
经观察证实，引起药物热的药物中，以抗感染药物最为常见。
抗菌药物可以引起一些变态反应，是Ⅲ型（免疫复合物型）变态反应，属于一种质变的异常，故减少药物剂量后不会改善症状，必须停药。
以发热为唯一症状的药物热并不多见，同时可伴有皮疹、血清病、嗜酸性粒细胞增多、药物性狼疮、荨麻疹等，伴随症状亦无特异性。
其常与过敏性体质和老年人的免疫机能减退相关。
有些药物也可直接作用于中枢，影响体温调节机制，从而导致中枢性发热。
其热型以弛张热为主，但临床上，多数患者因曾用物理降温或解热镇痛药而影响热型观察。
药物热的体温多在３７．３￣４０℃，偶有高达４０℃以上。
典型的药物热出现在用药后第７～１０天，若此前接触过此次所用的药物，则常常在用药后数小时内即出现发热，停用致热药物后，体温常在１～２ ｄ内降至正常。
目前，药物热的诊断多根据用药史、临床表现、停用或替代可疑药物、激发试验等进行综合判断。
综上所述，要诊断一些不常见的原因导致的发热，首先要详细地询问病史，如起病的缓急、发热的期限和程度、热型、伴随症状和周期、用药的情况、既往病史等。
其次是详细的体格检查，包括基础的生命体征以及皮疹、出血点、淋巴结、肝脾肿大、关节肿大和畸形，还要注意易被忽略的口腔及外生殖器等一些隐蔽的病灶。
辅助检查更为重要，主要是：①初步的实验室检查，包括三大常规、血沉、血液生化、抗核抗体及类风湿因子、血培养、结核菌素试验、艾滋病病毒、Ｘ线检查等。
不明原因发热的诊断(2012,06)
症状多数较轻，起病较缓，气管炎、支气管炎、肺炎表现，干 咳明显。少数重症肺炎患者，尤其是出现肺外并发症时诊断困 难。
外周血白细胞正常或稍高，血小板可降低。 培养困难，目前诊断多依赖血清抗体检测。 抗菌治疗主要给予大环内酯类或喹诺酮类抗菌药物。
肺炎衣原体感染、鹦鹉热衣原体感染、沙眼衣原体感染，临 床上少见，除非有明确流行病学史，否则诊断不易想到。
发
理化损伤
热射病、大的手术、创伤及烧伤等
热
神经源性发热
脑出血、脑干伤、植物神经功能紊 乱等
其他
甲亢、内脏血管梗塞、组织坏死、痛风
FUO诊断的“五要”要点
对FUO，首先“要”想感染。感染性疾病一般占FUO的50% 以上，只是这些感染性疾病临床表现不够典型。其次才是自身 免疫性疾病和肿瘤。
对感染性疾病的诊断，首先“要”从病原分类入手。细菌、病 毒、真菌、立克次体、寄生虫、支原体、衣原体逐个梳理，避 免遗漏。遗漏常使治疗失去方向。
白色念珠菌 非白色念珠菌：光滑、热带、近平滑、克柔
隐球菌：17个中，7个变种，新型隐球菌对人有致病性 霉菌
曲霉：烟曲霉、黄曲霉、土曲霉、构巢曲霉、白曲霉 非曲霉：毛霉、青霉菌等 双相型真菌（37℃组织内为酵母型，在25℃为霉菌型） 球孢子菌、组织胞浆菌、芽生菌、孢子丝菌等 类真菌 耶氏肺孢子菌、奴卡菌、放线菌等
除少数真菌如新型隐球菌、毛霉菌、根霉菌外，几乎所有 真菌的G试验均为阳性。
胸片、CT、脑脊液常有特殊提示意义。 对高危患者可以预防性治疗，疑诊患者可以试验性治疗。
真菌的菌落有两种：酵母型菌落和丝状菌落
酵母型菌落
丝状菌落
主要引起深部感染的真菌种类
酵母菌 念珠菌（假丝酵母菌）：81个种，其中11个有致病性
不明原因发热
技工手
四肢近端及颈部肌肉的无力，一定要警惕多发性肌炎
此外，当出现上述典型皮疹时，就需要考虑皮肌炎了
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白塞病（BD）
口腔和外生殖器的溃疡，以及眼炎（常见 为虹膜炎）是BD的典型表现
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风湿病的分类(1)（ACR, 1993）
分 类 疾 病 Ⅰ. 弥漫性结缔组织病 SLE、RA、PSS、SS、PM、 DM、 MCTD、JRA、系统 性血管炎、弥漫性筋膜炎等 AS、RS、PSA等 原发性、继发性
Ⅱ. 脊柱关节病 Ⅲ. 退行性变
Ⅳ. 感染相关的风湿病
V. 代谢及内分泌 相关风湿病
病毒性关节炎、反应性关节炎
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靶器官病变
非炎症性
关节软骨变性 血管炎 血管炎 血管炎 血管炎 皮下纤维组织增生
风湿性疾病
风湿病大多有关节病变和症状 皮疹常见 异质性强，多为慢性病程，逐渐累及多个 器官和系统 迁延性、反复性、致残性 血清中炎性指标增高 血清中存在多种自身抗体
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干燥综合征（SS）
口干
眼干
猖獗齿
腮腺肿大
口干，眼干是早期的表现，反复的腮腺肿大需要及时就诊
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多发性肌炎/皮肌炎
眶周水肿性红斑
Gotton皮疹
不明原因发热的病因诊断
不明原因发热（FUO）的病因诊断上海华山医院翁心华中心躯体温度高于体温正常的日波动范围,通常认为口温高于37.3℃，肛温高于37.6℃，或一日体温变动超过1.2℃时即称为发热。
在大多数情况下，发热是人体对致病因子的一种病理生理反应。
热程在2周以内的发热称为急性发热, 急性发热病人热程短，多伴有明显的伴随症状，病因诊断一般不困难。
发热持续3周以上，体温多次超过38.3℃，经过至少1周深入细致的检查仍不能确诊的一组疾病称为原因不明发热（Fever of unknown origin,FUO）。
这是一组重要疾病，由于其病因庞杂、常缺乏特征性的临床表现及实验室发现已成为医学实践中极富挑战性的问题。
体温(口温)37.5～38.4℃持续4周以上者称长期低热，临床上也具有其特殊性。
一、发热的病理生理(一)体温的调节正常健康人的体温比较恒定，一般保持在37℃上下的窄范围内(36.2～37.2℃)。
安静时产热的主要场所是肝脏和骨骼肌，在运动或疾病伴有发热时，骨骼肌更是产热的重要场所。
机体的散热主要以辐射、传导、对流、蒸发等方式进行，据估计约90%的热量通过上述方式散失，人体主要的散热部位为皮肤。
机体具有两种控制体温的系统，一是所谓行为调节，一是自身调节(即反馈调节系统)。
前者是有意识的活动；后者是通过神经体液的作用而实现，其调节机构包括温度感受器和体温调节中枢。
温度感受器分为温觉感受器（兴奋时散热增加）和冷觉感受器（兴奋时产热增加）；体温调节中枢在下丘脑，目前生理学上多采用调定点(set point)的学说来解释体温调节中枢对体温调节的功能活动。
该学说认为下丘脑的体温调节中枢存在着与恒温箱温度调节器相类似的调定点，此调定点的高低决定体温的水平。
体温中枢调定点上移，中心温度低于调定点时，调定点的冲动发放，调温指令抵达产热和散热器官，一方面通过运动神经引起骨骼肌的张力增加或寒战，使产热增多；另一方面经交感神经系统引起皮肤血管收缩，使散热减少，最终导致发热。
临床案例：发热
临床案例：发热发热⼀、病历资料1.观病史 患者，男性，65岁，因"反复发热、咳嗽1⽉余"就诊。
患者1⽉前⽆明显诱因出现发热，体温在37.5～38.5℃，咳嗽，咯少许⽩痰，⽆咯⾎、盗汗、头痛、畏寒，⽆黄染，⽆咽痛，⽆恶⼼、呕吐，⽆腰酸、腰痛，⽆⾎尿，⽆尿频、尿急，⽆关节痛。
在社区卫⽣服务中⼼就诊检查发现⾎常规：WBC12.6×10/L，N82.0%。
胸⽚检查提⽰：左下肺少许斑⽚状影，诊断"左下肺炎"。
给予头孢呋⾟3.0g⼀天两次静滴治疗及复⽅⽢草合剂等对症治疗。
⽤药3天后，体温略有下降，37.0～37.5℃，继续给予头孢呋⾟静滴治疗1周后，咳嗽症状略有改善，但患者再次出现发热，37.5～38.0℃，伴有咳嗽，⽆咯⾎、咳痰，发热时伴有下肢乏⼒。
为进⼀步诊治来社区卫⽣服务中⼼就诊。
发病以来，睡眠⽋佳，⾷欲⼀般，精神尚可，⼆便正常，体重明显减轻，半年内体重减轻4kg左右。
2.既往史否认结核病、伤寒、肝炎等传染病史，否认重⼤⼿术史，否认药物⾷物过敏史。
否认⾼⾎压、糖尿病等慢性疾病史。
否认冶游史，已婚已育，育1⼦，有烟酒史30年，20⽀/3天，少量饮酒，以饮黄酒为主。
否认家族中存在糖尿病、⾼⾎压、结肠癌等遗传家族病史。
3.体格检查T38.0℃，P91次/min，R18次/min，BP126mmHg/74mmHg。
神清，⽓平，⽪肤、结膜⽆明显瘀点、瘀斑。
浅表淋巴结未及明显肿⼤。
咽⽆充⾎。
双肺呼吸⾳粗，左下肺闻及少量⼲湿啰⾳。
HR91次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂⾳。
腹平软，⽆压痛，未及明显包块，肝、脾肋下未及，移动性浊⾳(-)，肠鸣⾳3～5次/min。
四肢关节⽆明显肿⼤及畸形，可见杵状指，四肢肌⼒肌张⼒正常，⽣理反射存在，病理反射未引出。
4.实验室和辅助检查⾎常规检查：RBC4.2×10/L，Hb135g/L，PLT161×10/L，WBC12.6×10/L，N82%，LY12%，MO3.1%，E1.9%。
不明原因发热的鉴别诊断
不明原因发热的鉴别诊断1999 年我国发热性疾病的研讨会将 FUO 定义为：发热持续 3 周以上，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者。
临床最常用的分类为感染性疾病、恶性疾病、结缔组织和炎性血管疾病及其他疾病4类。
一、感染性疾病诊断：1. 结核病导致 FUO 的结核病占感染性疾病的 16.7-43.1%。
典型的结核病诊断多不难，但临床上导致 FUO 的结核病常缺乏午后潮热、盗汗等典型表现，多以反复间断高热为主要特点，影像学、脑脊液、胸水等检查亦不典型，PPD 试验仅部分符合，常规抗感染治疗效果不佳，最终确诊有赖于病理活检、诊断性治疗等。
引起 FUO 的常见结核感染类型为：肺结核合并感染、结核性胸膜炎、干酪性肺结核、血行播散性肺结核（粟粒性肺结核）、肺外结核等。
2.伤寒造成伤寒病因诊断困难的主要原因是多数患者缺乏特征性的临床表现（如相对缓脉、脾大、玫瑰疹及白细胞减少等），不规范的药物治疗导致热型不规则、肥达氏反应阳性率低等。
目前临床上常用的诊断方法为肥达反应、骨髓培养等。
肥达反应常在病程第 1 周末出现阳性，其效价随病程的演变而递增，第 4-5 周达高峰，至恢复期应有 4 倍以上升高；骨髓培养较血培养阳性率更高，可达 90%以上，且阳性率受病程及抗生素的影响较小。
3.感染性心内膜炎感染性心内膜炎为引起 FUO 的常见病因。
长期间断发热、新近出现的心脏病理性杂音、心脏瓣膜赘生物、抗菌药物治疗好转但病情易反复是其特点。
抗菌药物的不规范应用致使其临床表现不典型，血培养阳性率不高，而对于直径<2mm 的赘生物，常规心脏彩超很难检出，因此对于长期间断发热，抗菌药物治疗有效的患者，在开始治疗前应多次多部位采血以求获得细菌学证据，若临床表现倾向感染性心内膜炎，但常规脏彩超未发现瓣膜赘生物，可行经食道超声检查，其准确率可达 90.0%。
4.病毒感染病毒感染多具有以下特征：(1)大多数病毒感染病程少于 2 周，但 EB 病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、HIV 等病程可长于 3 周；(2)外周血白细胞多数不增高，CRP、ESR 仅轻度升高；(3)病毒感染后常出现多个靶器官损害。
不明原因发热应去感染内科手掌脱皮或为四种皮肤病手掌脱皮或为四种皮肤病
龙源期刊网 不明原因发热应去感染内科/手掌脱皮或为四种皮肤病/手掌脱皮或为四种皮肤病作者：来源：《养生保健指南》2013年第01期不明原因发热应去感染内科文/王红很多患者一听说感染内科就特别害怕，认为感染内科就是治疗传染病的，所以不愿意也意识不到去感染内科看病。
其实，感染内科不是治疗传染病的，像李女士这种不明原因的发热才是感染科应该收治的患者。
正由于对感染内科的认识不足，致使很多发热病人往往发烧很长时间，辗转求医于很多科室，既找不到发烧的原因，也不见退烧。
这种发热，在医学上称为不明原因发热（FUO）。
FUO是指体温超过38.3℃2～3周，经住院检查1周以上仍不能确诊的发热。
FUO可由多种疾病引起，如感染性疾病、自身免疫性疾病和血液系统肿瘤等。
感染性疾病约占所有FUO患病人数的50%，其中一半以上是由肺外结核引起的。
由于没有特异性的诊断方法，临床上确诊困难，有时需要通过试验性抗结核治疗3～6周来诊断。
试验性抗结核是通过观察抗结核治疗的疗效来确定患者是否因结核感染引起的发热。
其次病毒感染、细菌性心内膜炎和早期肝脓肿也是感染性发热的原因。
自身免疫性疾病占FUO患病人数的20%～30%，几乎所有自身免疫性疾病患者都有发热的表现，且很多以发热为首发表现，并伴有关节痛、皮疹和多器官损害，需行标志性抗原检测才能确诊。
血液系统肿瘤占FUO患病人数的10%～20%，多见于恶性淋巴瘤。
另有5%～10%的FUO患者始终不能明确诊断。
如发热超过2～3周，门诊常规检查超过1周以上仍不能确诊，就需要尽快到医院的感染内科就诊，早期诊断，及时治疗。
此外，发热2～3周，住院检查1周以上仍不能确诊的发热，肾移植术后病人的发热，感染性多器官功能障碍综合征，败血症，医院内重症和疑难感染，病毒感染引起的发热，感染性休克，耐药菌感染，常见的呼吸道、泌尿道、消化道等急性感染都应该首诊到感染内科。
但是，病毒性肝炎及艾滋病不是感染内科的治疗范围。
不明原因发热的诊疗思路
不明原因发热的诊疗思路1.详细病史采集：医生首先需要详细询问患者的病史，包括病程、发热的持续时间和频率、热度的高低、伴随症状等。
还要询问患者的既往疾病史、药物使用史、接触史、旅行史、职业史等，以排除可能的感染源和暴露史。
2.体格检查：医生应该进行全面的体格检查，特别关注患者的皮肤、口腔、呼吸系统、心血管系统、腹部等是否出现异常。
对于发热的儿童，还要注意查看皮肤黏膜有无皮疹、淋巴结肿大等。
3.常规实验室检查：包括血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质、C-反应蛋白、血培养等。
这些检查可以提供一些发病机制相关的指标，排除炎症、感染、代谢异常等。
4.血液和尿液培养：对于不明原因发热的患者，进行血液和尿液培养是必要的，以排除感染。
如果血液和尿液培养结果阴性，还可以考虑其他类型的培养，如痰液培养、脑脊液培养等。
5.病毒学检查：不明原因发热的病因中，病毒感染是一个常见的原因。
通过进行病毒学检查，如呼吸道病毒核酸检测、血清抗体测定、病毒培养等，可以排除病毒性感染。
6.影像学检查：根据患者的临床表现，可以选择进行影像学检查，如X线胸片、CT扫描、超声、MRI等。
这些检查可以帮助排除结核、肺炎、脓肿等疾病，也能发现一些内脏病变。
7.活动试验：一些病例可以通过进行活动试验来诊断。
例如，进行解剖学床旁查体、体力活动或被动运动试验，观察患者是否出现发热或其他症状。
8.特殊检查：对于经过上述常规检查仍然无法确定病因的患者，可以考虑进行一些特殊检查。
例如，脑脊液检查、组织活检、淋巴结穿刺等。
这些检查对于一些疾病的诊断十分重要。
9.有需要时，可以考虑进行遗传学检查、免疫学检查、代谢学检查、肿瘤标志物检测等。
10.随访观察：对于无法明确诊断的患者，医生应该持续和患者进行随访观察。
记录患者的体温、症状等变化，及时调整诊疗策略。
有时候，患者的病情可能会逐渐明朗化。
总之，不明原因发热的诊疗思路包括详细病史采集、体格检查、常规实验室检查、血液和尿液培养、病毒学检查、影像学检查、活动试验、特殊检查等。