核受体Nur77缺失促进肝再生早期肝细胞增殖

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Notch信号通路在肝再生中的作用

Notch信号通路在肝再生中的作用肝脏是损伤后能够快速再生的实质性器官，但是这种再生能力并不是无限的。

在许多疾病条件下，由于各种病理因素的影响，其再生能力并不能完全代偿肝细胞及肝功能的缺失，这使得移植仍是治疗爆发性肝衰竭及末期慢性肝病的最终选择，在肝源愈发短缺的今天研究肝再生非常必要。

1 肝再生过程肝再生过程是一个复杂的过程，不仅生成的结构复杂，而且参与再生的细胞类型多样。

肝再生过程中，肝细胞是首先进行分裂的细胞类型，在各种因子的刺激下，细胞表达多种与再生有关的基因，由 G0 期进入分裂期，通常在 2 ～ 3 d内就能完成 1 ～ 2 次细胞分裂周期。

随后，肝星状细胞、Kupffer 细胞和胆囊上皮细胞先后进入细胞分裂周期。

同时，血管内皮细胞增殖，出现血管再生，有助于重建肝脏的血管结构。

另外，肝脏受损会激活肝祖细胞( hepatic progenitor cell，HPC) ，后者能够分化为肝细胞或胆管上皮细胞。

当肝细胞启动再生过程受阻或肝脏损伤严重时，肝脏肝细胞库将被激活，生成卵原细胞。

生理状态下卵原细胞数量极少，但是一旦被激活，这些位于门脉周围的卵圆细胞将大量增殖。

动物研究证实，部分肝切除后约 22 d，卵原细胞生成的肝细胞和胆管上皮细胞将逐渐恢复原有的肝组织质量。

肝再生的过程受到多种因素的影响，其中 Notch 信号通路几乎涉及所有细胞的增殖和分化活动，因此 Notch 信号通路在肝再生中的作用近年来受到越来越多的重视。

2 Notch 信号通路Notch 指果蝇翅缘缺口( notch) 表型，由现代遗传学的奠基人之一 Morgan 在果蝇的大规模突变研究中首先鉴定。

现代分子生物学研究表明，果蝇 Notch 为一个相对分子质量( Mr) 约 300 000 的单次 1 型跨膜受体蛋白，由 2 条链通过二硫键连接组成。

Notch 信号转导通路由受体、配体和 DNA 结合蛋白 3 部分组成。

Notch 信号从分泌到释放出 Notch 胞内段共发生 3 次裂解，分别被称为 S1、S2 和 S3 裂解，在发生 S1裂解后形成的异源二聚体，共有 4 个类型( Notch 1 ～ 4) ，Notch 的配体( Delta 家族蛋白) 共有 5 类，分别为Dll-1、Dll-3、Dll-4，Jagged-1 和 Jagged-2，也属于跨膜蛋白。

胆汁酸核受体与肝再生

肝脏作为体内最大的代谢和解毒器官，具有强大的再生能力，其再生过程可分为起始、增殖、终止阶段，这一过程涉及3个重要的信号网络：细胞因子、生长因子、代谢信号[1-4]。

肝脏部分切除后，残肝所承受的代谢负荷加大，机体受到正反馈调节，这是残肝再生的一个重要的激活信号。

因此，研究肝脏再生过程中代谢信号途径，能够有助于从新的角度了解肝再生过程。

近来研究发现，胆汁酸可作为一种信号分子通过激活相关的信号通路在肝再生中发挥重要的调节作用[5-6]。

法尼酯衍生物受体（farnesoid X receptor，FXR）作为胆汁酸受体，在胆汁酸调节和代谢过程中起着重要作用[7]，FXR介导的胆汁酸信号通路可促进肝脏再生[8]。

大量研究表明，FXR在肝再生过程中起了一个关键的作用。

本文就FXR调节代谢的功能及其在肝脏再生过程中的作用进行综述。

1FXR的结构、功能与调控1.1FXR结构、分型及组织分布FXR是核受体超家族成员之一，其命名源于其可以被高浓度的法尼酯激活[9]，是利用酵母双杂交实验和人的视黄醛衍生物X受体（retinoid X receptor，RXR）配体结合域（ligand-binding domain，LBD）做钓饵筛选出来的孤儿核受体，最初命名为RXR相互作用蛋白14（RXR interacting protein num ber14，RIP-14）[10]。

1999年国外3个独立研究小组同时发现，胆汁酸是FXR的内源性配体[11-13]，从此又被称为胆汁酸受体并被大量深入的研究。

FXR具有典型的核受体结构，即氨基端配体非依赖的转录活化域（AFI），DNA结合域（DBD），铰链区（hinge region），配体结合域（LBD），羧基端配体依赖的转录活化域（AF2）等[1]。

自发现至今，FXR基因已在人、大鼠和小鼠等多个物种成功克隆[9-10]。

FXR基因由含有11个外显子和10个内含子的76997个碱基组成，位于人染色体12q23.1。

上皮细胞生长因子诱导肝脏再生的机制

上皮细胞生长因子诱导肝脏再生的机制肝脏是人体内最重要的器官之一。

其主要功能是代谢和分解人体内的各种化学物质。

然而，肝脏在长期的疾病或者其他原因的侵害下，也会逐渐发生功能衰退。

因此，寻求一种有效的方法来促进肝脏再生是十分必要的。

上皮细胞生长因子（EGF）在肝脏再生中具有重要的作用。

EGF是一种组织细胞生长因子，可以促进上皮细胞再生和分裂，从而使组织修复和再生。

一个关键的问题是：EGF是如何作用于肝脏再生的？EGF与EGFREGF的作用机制并不是十分清楚。

但是，EGF与EGFR（EGF受体）间的相互作用似乎是其中重要的一环。

EGFR是膜上酪氨酸激酶受体，可以在细胞膜表面上接受信号和刺激，并将信号转化为细胞内生物活性分子。

EGF与EGFR的结合可以促进EGFR自身的激活，并引发一系列的生物反应。

这些反应包括 mitogen-activated protein kinase（MAPK）信号通路、Ras/Raf/MEK/ERK信号通路和Akt等信号通路。

这些信号通路中的一些激酶、酶和蛋白会介导细胞核DNA的复制和转录，从而促进细胞分裂和增殖。

EGF对肝脏再生的作用EGF在肝脏再生中的作用已经得到了广泛的研究。

EGF可以促进肝细胞生长和形态变化，来应对各种肝脏损伤，如地方性缺血、化学性损伤或其他各种损伤。

EGF也可以促进肝脏上皮细胞的再生和增殖，提高肝脏再生的效率和速度。

在一些临床实验中，通过一定的EGF治疗可以明显提高肝脏修复的速度和效果。

EGF对肝脏再生的促进作用，与EGFR信号通路的活化密切相关。

EGFR的激活可以介导一系列的生物分子的表达和调节，从而可以促进肝脏细胞的再生和分裂。

EGF和EGFR之间的相互作用可以调节许多细胞功能，包括细胞内的蛋白质合成、酶的运转以及细胞结构的重新组合。

总结上皮细胞生长因子（EGF）可以促进肝脏再生，这一作用与EGF与EGFR之间的相互作用密切相关。

EGF可以作用于EGFR，激活细胞内的多种信号通路，P促进肝脏细胞再生和增殖。

小鼠肝脏再生早期胆酸代谢相关基因SHP和Cyp7A1的动态改变

小鼠肝脏再生早期胆酸代谢相关基因SHP和Cyp7A1的动态改变【摘要】目的探讨小鼠肝脏70%切除术后再生早期,核受体SHP参与调控Cyp7A1基因表达的机制。

方法应用逆转录实时定量PCR检测野生型小鼠和FXR-/-小鼠肝脏70%切除术后1 h和6 h Cyp7A1基因和SHP基因的表达。

结果2组肝脏Cyp7A1基因表达在术后1 h和6 h明显降低;SHP基因表达在术后1 h显着上升,术后6 h急剧下降。

结论小鼠肝脏70%切除术后再生早期,非依赖FXR的通路参与胆酸介导的Cyp7A1基因转录的抑制。

SHP可通过非FXR介导的途径参与调节Cyp7A1基因的表达。

【关键词】肝再生基因表达胆固醇α羟化酶法尼醇疾病模型动物小异二聚体伴侣(small heterodimer partner,SHP)是一种特殊的核受体,它没有DNA结合域,主要表达在肝脏。

SHP通过与其他核受体家族成员的相互作用,抑制核受体介导的转录活性[1]。

保持胆酸代谢平衡是维持小鼠肝脏正常再生所必需的重要条件。

Cyp7A1基因编码经典胆酸合成途径中的限速酶胆固醇7α羟化酶(cholesterol7α其调控主要在转录水平。

当核受体法呢醇Ⅹ受体(farnesoid Ⅹ receptor,FXR)被胆酸激活后,FXR上调SHP的表达,SHP继而与核受体肝脏相关同系物(liver related homologue,LRH)结合,抑制LRH转录激活Cyp7A1基因的功能。

参与的通路是胆酸介导的反馈抑制Cyp7A1基因表达的重要途径。

笔者以小鼠肝脏70%切除为动物模型,探讨肝脏再生的急性期,SHP是否通过上述途径参与调控Cyp7A1基因的表达。

1材料与方法动物野生型小鼠C57BL/6NCr(美国National Cancer Institute),FXR基因敲除(FXR-/-)小鼠(美国Baylor医学院)。

试剂TRI试剂、溴氯丙烷(美国Molecular Research Center公司),异丙醇、二乙基焦磷酰胺(美国Sigma公司逆转录酶(美国Invitrogen公司),重组核糖核酸酶抑制剂(美国Promega公司),SYBRGreen PCR Master Mix(美国Applied Biosystems公司)。

固有免疫细胞在肝脏损伤和再生中的效应机制

第一章文献综述固然免疫细胞在肝脏损伤和再生中的效应机制肝脏是机体最大的消化器官，承担着分泌胆汁、合成生命活动中重要蛋白质和解毒功能。

与其它器官不同，肝脏具有两套血液供应途径，肝动脉和门静脉。

鉴于这种特殊的解剖学位置和功能，肝脏一直暴露于大量的肠道来源的抗原物质，包括病原菌及其代谢产物，毒素，肿瘤细胞，无害的食物抗原（Ｍｏｗａｔ，２００３），这样就决定了肝脏不仅承担着＋“内部血液过滤”的作用，同时还“肩负”清除肠道来源的外来物质的重任。

所以人们推测肝脏必须拥有一套快速选择性的反应机制去应对肝脏特异性的潜在“危险信号”。

肝脏局部免疫反应机制特别是固有免疫反应作为入侵病原菌的一线防御机制，在应对各种免疫挑战中的作用备受青睐（Ａｎｄｒｅｗｓｅｔａｌ，２００１；Ｌｉｅｋｅｅｔａｌ．，２００４；Ｏｒａｎｇｅｅｔａｌ．，１９９５）。

肝脏是细胞因子、补体和急性期反应蛋白这类可溶性分子的合成部位，而且肝内栖息着大量的吞噬细胞，抗原提呈细胞（ａｎｔｉｇｅｎｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｃｅｌｌ，ＡＰＣ）以及淋巴细胞（Ｗｉｃｋｅｔａ１．，２００２）。

我们前期结果显示，和外周血和脾脏淋巴细胞群体相ＬＬ（Ｄｏｎｇｅｔａ１．，２００４），Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞，ＮＫＴ细胞和ＮＫ细胞这些固有免疫细胞的总比例占肝脏非实质细胞总数的大部分（Ｆｉｇ１），注射ｐｏｌｙ（Ｉ：ｃ），一种固有免疫刺激剂，或者小鼠巨细胞病毒（ＭＣＭＶ）感染可以诱导ＮＫ细胞向肝内快速聚集和活化，产生高水平的ＩＦＮ－ｙ，后者Ｆｉｇ１：Ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｃｅｏｆｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒ有助于病毒的清除（Ｄｏｎｇｅｔａ１．，２００４）。

根据肝脏内高比例的固有免疫细胞（主要指Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞、ＮＫＴ细胞和ＮＫ细胞）和它们对肝脏外源刺激的快速反应能力，肝脏被中国科学技术大学博士学位论文来探讨肝脏免疫细胞和再生肝脏的关系。

简而言之，一方面，再生肝脏可以刺激免疫系统，可以从这一事实来说明之：发现肝脏切除诱导的再生肝脏中存在活化的淋巴细胞，在同源混合切除肝脏一淋巴细胞培养体系中，当用ａｎｔｉ．Ｉａ单克隆抗体和补体预处理或者从该体系中清除Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞，再生肝脏细胞的刺激作用就会丢失，意味着在ＤＮＡ合成反应中Ｉａ＋的Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞作为一种重要的刺激物。

【终】脂质代谢对肝再生影响的分子机理

胆固醇
限速酶 CYP7A1 调控
生成胆汁酸
胆汁酸激活 JNK
JUK使核内的转录因子 c-Jun氨基末端磷酸化
c-Jun被激活
负反馈抑制限速酶活性使得胆汁酸的量维持在稳定的较低浓度
c-Jun可形成二聚体, 即形成转录因子转录激活蛋白-1 （AP-1）
对肝细胞G1/S 期进行有效调节
CyclinD1与CDK 结合(主要为 CDK4、6)
一些脂质的代谢通过反馈的方式影响和调控肝脏内细胞增殖, 如胆固醇。
这种肝再生过程中体内脂质水平的变化也表现在临床上, 肝部分切除病人的血脂与肝脏的恢复具有一定的相关性。
实验
方法：建立CCl4 诱导肝再生小鼠模型, 从小鼠肝组织中提取
总 RNA, 检测在不同肝再生期间脂质代谢通路相关基因的表达变化。
结果：肝再生过程中, 有 98个脂质代谢相关基因的表达水
平发生了变化, 根据这些基因表达的变化趋势可以分为 8组。整体上看, 基因表达前期表现为抑制, 后期表现为上调。其中, 脂肪酸的合成通路基因表达以上调为主, 分解代谢通路变化并不明显; 大多数胆汁酸合成通路基因在 4.5天之前表现为抑制, 在 4.5天和 7 天时表现为上调。
胆汁酸过高 FXR增加成纤维细胞生长因子 15/19(FGF15/19) 的转录和分泌
抑制胆固醇合成限速酶HMGCOA还原酶的表达 FGF15/19与位于肝细胞的成纤维细胞生长因子受体4结合
抑制胆固醇合成胆汁酸合成下降抑制CYP7A1 限速酶生成
FXR被激活
上调Foxm1b （一种上调细胞增殖的转录因子体代谢通路与胆汁酸代谢通路是肝脏内重要的两个代谢通路, 也是肝脏内的重要功能通路。

【国家自然科学基金】_肝x受体激动剂_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140802

2013年序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
科研热词肝x受体载脂蛋白e 蛛网膜下腔出血胆固醇-24s-羟化酶胆固醇肝脏的脂肪生成肝纤维化肝炎甘油三酯积聚核因子κ b 动脉粥样硬化内皮型一氧化氮合成酶 β -淀粉样蛋白 toll样受体4 t0901317 g蛋白偶联受体120 atp结合盒转运子a1 ampk信号通路
推荐指数 4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2014年序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
2014年科研热词肝x受体酒精血栓调节蛋白葡萄糖转运蛋白4 肾小球肝脏x受体肝x受体激动剂神经前体细胞海马心肌缺血小鼠巨噬细胞增殖再灌注损伤内皮细胞 nlrp3炎性体推荐指数 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2011年序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
2011年科研热词肝x受体小胶质细胞 tnf-α il-6 il-1β 载脂蛋白m 表达调节自身免疫脂肪酸代谢相关基因肝脏x受体肝损伤肝受体同系物细胞培养细胞因子类神经保护甘油三酯堆积心肌缺血/再灌注损伤巨噬细胞叉头盒蛋白m1 信号传导 α -半乳糖神经酰胺 x受体,肝 to901317 raji细胞 lxr hepg2细胞 gw3965 dha b淋巴细胞刺激因子 atp结合盒转运子a1 推荐指数 3 3 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

肝脏发育和再生的分子机制

肝脏发育和再生的分子机制肝脏是人体内最重要的器官之一，具有多种重要功能。

肝脏能够进行代谢，维持体内的稳态，提供营养物质以及分解有害物质。

肝脏的发育与再生非常重要，因为肝脏组织的损伤和破坏可能会导致肝病，如肝癌，肝炎等。

因此，研究肝脏发育和再生的分子机制对于预防和治疗肝病具有重要意义。

肝脏的发育起源于一些背叶体细胞，这些细胞在胚胎期内形成了肝脏泡，并逐渐分化成了肝脏组织。

在这个过程中，关键的基因和信号通路参与了肝脏的发育。

其中最重要的信号通路是Wnt和FGF通路。

Wnt信号通路参与了胚胎期内肝脏的发育，特别是在产生肝细胞的过程中。

而FGF通路则是参与了肝脏的诱导和形成。

在肝脏泡形成的过程中，FGF通路产生的信号促使内胚层干细胞转化成了肝脏泡，产生了许多细胞，最终形成了完整的肝脏。

肝脏的再生也是一个重要的过程，能够在肝脏组织损伤时进行修复。

肝脏的再生必须通过一种不同于其他器官的方式进行。

在肝脏损伤后的第一阶段，肝细胞进入停滞状态，称为G0期。

在这个过程中，细胞不能进行分裂，但仍然可以分泌一些细胞因子刺激其他细胞的再生。

在停滞状态持续一段时间后，肝细胞进入了有限度的更新再生阶段。

在这个过程中，肝细胞开始进行细胞分裂，直到完全恢复功能。

在肝脏的再生过程中，干细胞和成体细胞起着重要作用。

肝干细胞能够不断分裂并不断产生新的肝细胞，从而促进肝脏的再生。

此外，成体细胞，如胆道上皮细胞和内胚层上皮细胞等，也能够参与肝脏的再生。

这些细胞可以通过向肝脏细胞分化的方式产生新的肝细胞。

再生和发育过程中的信号通路与一些细胞因子密切相关。

IL-6是一个在再生和发育过程中非常重要的细胞因子。

它能够促进肝细胞的再生以及肝干细胞的分化。

IL-6还能够促进肝细胞进入停滞状态，并在再生过程中起到保护作用。

上述的信号通路和细胞因子在肝脏发育和再生过程中起着非常重要的作用。

总之，肝脏发育和再生是非常复杂的过程，涉及多种信号通路和细胞因子的作用。

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（４８．３４±７．４３ＶＳ．１９．２１ ±８．５９，Ｐ＜０．０５；６７．４１± ８．９４ＶＳ．２７．８３± ５．６２；Ｐ＜０．０１）。结论Ｎｕｒ７７是肝再生早期应
Ｃｈｉｎａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｒｏｌｅｏｆＮｕｒ７７ｏｎｔｉｒｇｇｅｉｒｎｇｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｔｈｅｅａｒｌｙｓｔａｇｅｏｆａｎＱｉ，ＮｉｅＹｕｑｉａｎｇ，ＺｈｏｕＹｏｎｇｉｆａｎ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙＧｕａｎｇｚｈｏｕＦｉｒｓｔＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０１８０，
答基因，通过调控细胞周期蛋白Ｄ．以及ＰＡＩ．１等基因表达影响肝再生进程。
【关键词】肝再生Ｎｕｒ７７核受体
纤溶酶原激活物抑制剂．１
ＤＯＩ：ｔＯ．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００—８５３５．２０１４．０４．００４
ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．ＭｅｔｈｏｄｓＴｗｏｔｈｉｒｄｓｐａｒｔｉａｌｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙ（ＰＨｘ）ｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｏｎＮｕｒ７７ｋｎｏｃｋｏｕｔ（ＫＯ）ｍｉｃｅａｎｄｉｔｓｗｉｌｄｔｙｐｅ
ｔｏｍｅａｓｕｒｅｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒ１（ＰＡｌ一１）ａｎｄＮｕｒ７７ｗｅｒｅｄｅ — ｔｅｃｔｅｄｂｙｒｅｌ— ａｔｉｍｅＰＣＲ．ＲｅｓｕｌｔｓＫＯｍｉｃｅｇａｉｎｅｄｈｉｇｈｅｒｌｉｖｅｒｔｏｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔｒａｔｉｏｓｔｈａｎｗｉｌｄｔｙｐｅ（ＷＴ）ａｔ３６ａｎｄ７２ｈｏｕｒｓａｆｔｅｒＰＨｘ（２．６９４－０．２２ＶＳ．２．４８－０４．１５，４．１０±０．４６ＶＳ．３．４７－０４．１２，Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｌｙ，ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｙ —
诱导肝再生，对比Ｎｕｒ７７基因敲除型（ｋｎｏｃｋｏｕｔ，ＫＯ）与野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ，ｗＴ）小鼠术后肝脏体重比，用免疫组化
和定量ＰＣＲ检测再生肝组织中Ｋｉ６７、细胞周期蛋白Ｄｌ、Ｎｕｒ７７和纤溶酶原激活物抑制剂一１（ＰＡＩ．１）的表达。结果ＰＨｘ术后３６小时和７２小时ＫＯ组肝脏体重比值均高于ＷＴ组（２．６９－０４．２２ＶＳ．２．４８－４－０．１５．４．１０４－０．４６ＶＳ．３．４７－４
０．１２，Ｐ＜０．０５）。与ｗＴ组相比，ＫＯ组肝脏的细胞周期蛋白Ｄ１和Ｋｉ６７抗原均被提前上调。ＰＨｘ术后１小时Ｎｕｒ７７
基因的ｍＲＮＡ水平约为术前的２３倍，其下游基因ＰＡＩ．１在ＷＴ组肝脏１小时和３小时的ｍＲＮＡ水平均高于ＫＯ组
・
１０・
［
医
药
２０１４年第４５卷第４期
核受体Ｎｕｒ７７缺失促进肝再生早期肝细胞增殖
詹琪聂玉强周永健
广州医科大学附属广州市第一人民医院消化内科（广州５１０１８０）
【摘要】目的研究核受体Ｎｕｒ７７对肝再生早期肝细胞进入增殖周期过程的影响。方法用肝大部分切除术
（ＷＴ）ｃｏｕｎｔｅｒｐａｒｔｓ．Ｌｉｖｅｒｔｏｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔｒａｔｉｏｓ，ｍＲＮＡｌｅｖｅｌｏｆｃｙｃｌｉｎＤ１ａｎｄｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆＫｉ６７ｐｏｓｉｔｉｖｅｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓｗｅｒｅｕｓｅｄ
ＤｅｉｆｃｉｅｎｃｙｏｆＮｕｒ７７ｐｒｏｍｏｔｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｔｈｅｅａｒｌｙｓｔａｇｅｏｆｌｉｖｅｒｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ