抗HIV药物种类
我国研发第5种抗艾滋病药物
我国研发第5种抗艾滋病药物
佚名
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2005(14)3
【摘要】我国自行研发生产的第5种抗艾滋病药物硫酸茚地那韦已经于今年2月通过国家食品药品监督管理局审批。
截至目前，我国自行研制生产的抗艾滋病药物包括东北制药总厂研制生产的4种抗艾滋病药和上海一家药厂生产的1种抗艾滋病药。
据介绍，目前我国自行研制生产的5种抗艾滋病药物，基本可以满足中国国内的用药需求。
【总页数】1页(P306-306)
【关键词】抗艾滋病药物;国家食品药品监督管理局;研发;茚地那韦;研制
【正文语种】中文
【中图分类】R978.7;R954
【相关文献】
1.艾滋病患者抗癫(癎)药物与抗逆转录病毒药物联合使用的专家共识 [J], 中国医师协会神经内科分会癫(癎)专委会
2.基于知识图谱和专利地图的我国抗肝癌药物研发态势研究 [J], 许吉
3.HIV感染治疗学的新概念——艾滋病药物研发的新靶点和药物治疗的新策略 [J], 曾耀英
4.WTO体制下艾滋病药物强制许可的合法性探析——兼论我国艾滋病药物强制许可的启动 [J], 郑远民;唐海清
5.美科学家揭示艾滋病病毒衣壳蛋白高清分子结构，有助于抗艾滋病病毒药物的研发 [J],
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抗病毒药
疱疹
抗病毒药
水 痘 带 状 疱 疹
单 纯 疱 疹
-
抗病毒药
疱疹脑炎
眼部疱疹
抗病毒药 阿糖腺苷
为腺嘌呤核苷类衍生物，通过抑制DNA多聚酶而抑 制DNA的合成。 对疱疹病毒与痘病毒均有作用。 临床应用： 1、单纯庖疹病毒性脑炎、角膜炎、新生儿单纯庖 疹； 2、也可用于免疫抑制病人的带状庖疹和水痘染； 3、乙肝病人。
抗病毒药
常用抗病毒药的类型及临床应用
抗病毒药
抗病毒药
抗病毒药
• 病毒是一种体积最小的原始微生物，是引起人类 感染性疾病的主要病原体（临床感染性疾病中 80%~85%是由病毒引起的）。常见的有流感、麻 疹、天花、单纯疱疹、流行性乙型脑炎、腮腺炎、 脊髓灰质炎、病毒性心肌炎、狂犬病等。尤其是 80年代初发现的人类免疫缺陷病毒（HIV）所致 的艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（AIDS）。本 世纪初发现的乙型冠状病毒引起的SARS病毒等 危害性极大，死亡率极高，严重危害人类健康。 因此合理应用抗病毒药具有极其重大的意义。
抗病毒药 二.抗RNA病毒的药 金刚烷胺
口服易吸收，体内分布广，基本以原形经肾排泄。 能特异性地抑制甲型流行性感冒病毒，影响病毒的 吸附、穿入和脱壳过程，干扰病毒RNA转录的早期 阶段。 主要用于甲型流感的防治，亦可治疗帕金森病。 不良反应有恶心、厌食、头晕、失眠等。孕妇慎用。
抗病毒药
三.作用于DNA和RNA病毒的药
抗病毒药 碘苷（疱疹净）
为碘化胸腺嘧啶的衍生物。在体同化胸苷激酶磷 酸化后掺入病毒DNA，影响病毒DNA的合成。因其 全身应用毒性大，仅限短期局部用药。 临床应用 1、治疗单纯疱疹病毒性角膜炎； 2、30%的碘苷溶于二甲亚砜后外用治疗生殖器单纯 疱疹病毒的感染。 长期应用可致局部疼痛、眼睑过敏、角膜损伤等。
抗艾滋病药物研究进展
自1981 年报道首例AIDS 以来，全世界累积HIV感染者目前已达7000 万人，其中2000 多万人死于AIDS。
2002 年WHO统计，全世界HIV携带者和患者的总人数为4200万。
2003 年新感染HIV 的人数500 万，95% 来自发展中国家。
死于AIDS 的人数为330 万。
而且，每年新感染人数呈指数上升趋势。
1983 年Dr. Luc Montagnier 等人首先发现AIDS 的病因—HIV(Human immunodeficiency virus)，并于1984 年Dr. Robert Gallo研究小组证实了的Dr. Montagnier研究成果。
HIV 是RNA 病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。
HIV 体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。
HIV 在血液中的半衰期小于6h，但进入细胞内每天产生约1010 病毒颗粒，每年大约可繁殖140 代。
HIV复制过程大致可分为七个步骤：一、病毒进攻细胞，即病毒表面糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合。
二、融合，即病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。
三、逆转录，即进入细胞的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链病毒DNA。
四、整合，即双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内。
五、转录，即病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA。
六、转译，即病毒RNA合成长链蛋白。
七、组合并溢出，即病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。
基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病毒复制。
目前，已有17种抗HIV 的化学药(20种剂型) 被FDA批准。
按其作用机制可分为四类：一、核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）。
二、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS）。
三、蛋白水解抑制剂（PIS）。
四、融合抑制剂（FIS）。
这17种药物中，NRTIS7个，NNRTIS3个，PIS7个。
它们是基于酶的三维结构、生理功能和药物作用的活性部位而进行设计的。
第四版国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册
剂型
成人推 食物效 荐剂量 应
300mg 片剂 20mg/ml 口服液
300mg， 每日2次； 服药与 600mg， 进食无关 每日1次；
300mg 片剂 20mg/ml 口服液
300mg， 每日2次； 服药与 600mg， 进食无关 每日1次；
不良反应
• 超敏反应：HLA-B5701阳性的HIV 感染者出现超敏反应的风险最高
第四版国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册
内容解读
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• 超敏反应的症状包括：发热、恶心、 呕吐、腹泻、腹痛、不适、乏力、呼 吸系统症状如咽痛、咳嗽、气短等
• 曾经出现过超敏反应的HIV感染者不 推荐再次使用ABC
• 某些队列研究显示近期或正在使用 ABC增加心肌梗死的风险，但其他一 些研究并不支持这一结论
• 在所有NRTIs中，ABC对线粒体的毒 性最弱
3
治疗时机
所有HIV感染者，无论CD4水平多少，均可接受抗病毒治疗
表2-1成人和青少年抗病毒治疗总体标准
实验室结果
临床分期
处理意见
任何CD4+T淋巴 细胞水平
急性感染期
强烈建议治疗
任何CD4+T淋巴 细胞水平
WHO分期Ⅲ、Ⅳ期 强烈建议治疗
治疗
当患者符合以下任何一种情况时，强烈建议优先 尽快启动治疗：
一线治疗方案
抗病毒药的分类
核苷类之相礼和热创作核苷由碱基和糖两部分组成.由五种自然碱基（A，C，T，U，G）中的一种与核糖或脱氧核糖所构成的各种核糖核苷或脱氧核糖核苷称自然核苷，若经过化学修饰改变自然碱基或糖基中的基团后构成的核苷称为人工合成核苷，则这些人工合成核苷就有可能成为自然核苷的抑制剂，抑制病毒或宿主细胞的DNA或RNA聚合酶活性，制止DNA 或RNA的合成，杀灭病毒.核苷其类似物类抗病毒药物根据其结构可以分为非开环类和开环类.核苷类抗病毒药物通常必要在体内转酿成三磷酸酯的方式而发挥作用，这是此类药物共有的作用机制.齐多夫定（Zidovudine）为胸苷的类似物，在其脱氧核糖部分的3位上以叠氮基取代，它可以对能惹起艾滋病的HIV和T细胞白血病的RNA肿瘤病毒有抑制造用，为抗逆转录酶病毒药物.齐多夫定进入HIV感染的细胞内，先由宿主细胞内的胸苷激酶、胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶磷：酸化，生成5′-三磷酸化齐多夫定而发挥作用.齐多夫定对光、热敏感，以是齐多夫定应在15～25℃以下避光保管.齐多夫定胃肠道吸取较好，口服生物利用度为60%～70%，半衰期约为1 h，在机体组织和脑脊液中较高.齐多夫定进人体内后，经肝脏首过代谢后，快速与葡糖醛酸结合生成5′-氧葡糖醛酸苷代谢物，此代谢物血浆肃清半衰期与齐多夫定类似，但没有抗HIV作用.另一个代谢产品为3′-氨基-3′-脱氧胸苷，其血浆中浓度很低，可能与骨髓抑制毒性有关.齐多夫定次要毒性为骨髓抑制，表示为血虚，因此用药后的患者有30%～40%出现严重血虚和粒细胞减少，需定期进行输血.司他夫定（Stavudine）为脱氧胸苷的脱水产品，引入2′，3′-双键，是不饱和的胸苷衍生物.司他夫定对酸波动，口服吸取良好，血浆半衰期比较短，为1-2h，大量的药物以原型从尿中排泄.司他夫定作用机制和齐多夫定类似，进人细胞后，在5′位渐渐磷酸化，生成三磷酸酯，从而达到抑制逆转录酶活性，使DNA键断裂的作用.司他夫定对HIV-1和HIV-2有同等抑制造用，对齐多夫定发生耐药性的HIV-病毒株有抑制造用，但骨髓毒性是齐多夫定的1/10以上.司他夫定适用于对齐多夫定、扎西他滨等不克不及耐受或医治有效的艾滋病及其相关综合征.拉米夫定（Lamivudine）是双脱氧硫代胞苷化合物，有β-D-（+）及β-L二（-）两种异构体，两种异构体都具有较强的抗HIV-1的作用.但其β-L-（-）的异构体对胞苷-脱氧胞苷脱氨酶的脱氨基作用有拮抗作用.拉米夫定口服吸取良好，生物利用度可达72%～95%，血浆半衰期为2～4h.拉米夫定对逆转录酶的亲和力大于人DNA聚合酶的亲和力，因此具有选择性作用.拉米夫定抗病毒作用强而持久，且能进步机体免疫功能，还具有抗乙型肝炎病毒作用.临床上可单用或与齐多夫定合用医治病情恶化的早期HIV 感染患者.拉米夫定的骨髓抑制及四周神经毒|生比其他几个核苷衍生物都要小，这可能与其对线粒体DNA聚合酶抑制造用很小有关，但拉米夫定的β-D-（+）异构体的骨髓毒性高出β-L-（-）异构体10倍.扎西他滨（Zalcitabine）作用机制与齐多夫定相反，在细胞内转化为有活性的三磷酸代谢物，从而竞争性抑制逆转录酶活性，并可能中止病毒DNA的延伸.扎西他滨和齐多夫定联用时，有加合和协同的抗病毒作用，可有效抑制病毒的复制和疾病的进展.扎西他滨口服可经胃肠迅速吸取，生物利用度为87%～100%，口服后1-2h血药浓度达峰值.扎西他滨较易经过血脑屏蔽，75%的药物以原型经肾排挤.血浆半衰期为1.2h.扎西他滨临床次要用于不克不及耐受拉米夫定医治的艾滋病及艾滋病相关综合征患者，与拉米夫定合用对HIV有相加或协同作用，并可制止耐药病毒株的出现及减少毒性反应.开环核苷类抗病毒药物有阿昔洛韦（Aciclovir）等.阿昔洛韦（Aciclovir）是开环的鸟苷类似物，可以看成是在糖环中失往C-2 7和C-3，的嘌呤核菩类似物.阿昔洛韦是第一个上市的开环核苷类抗病毒药物，系广谱抗病毒药物，现已作为抗疱疹病毒的首选药物.阿昔洛韦为白色结晶性粉末，微溶于水，5%溶液的pH 为11.1位氮上的氢因具有酸性可制成钢盐，易溶于水，可供注射用.阿昔洛韦作用机制独特，只在感染的细胞中被病毒的胸苷激酶埋头性地在相应于C-5，羟基的地位上磷酸化成单磷酸或二磷酸核苷（在未感染的细胞中不被细胞胸苷激酶磷酸化），而后在细胞酶系直达化为三磷酸方式，掺人到病毒的DNA中，才能发挥其干扰病毒DNA合成的作用.由于该化合物不含有相当的C-3′羟基，为链中止剂，从而使病毒的DNA合成停止.阿昔洛韦被广泛用于医治疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、满身性带状疱疹和疱疹性脑炎及病毒性乙性肝炎.阿昔洛韦运用不当时，可惹起急性肾功能衰竭.盐酸伐昔洛韦（Valaciclovir Hydrochloride）是阿昔洛韦与缬氨酸构成的酯类前体药物，口服居吸取迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥，抗病毒的机制和过程与阿昔洛韦一样.盐酸伐昔洛韦口服后迅速吸取转化为阿昔洛韦，血中阿昔洛韦达峰工夫为O.88～1.75h，口服生物利用度为67%，是阿昔洛韦的3-5倍.该品进入体内后广泛分布，可分布至少种组织中，其中胃小肠、肾、肝、淋凑趣和皮肤组织中浓度最高，脑组织中的浓度最低.盐酸伐昔洛韦在体内全部转化为阿昔洛韦.该品体内的抗病毒活性优于阿昔洛韦，对单纯性疱疹病毒1型和2型的医治指数分别比阿昔洛辛高42.91%和30.13%，对水痘-带状疱疹病毒也有很高的疗效，对哺乳动物宿主细胞的毒性很低.更昔洛韦（Ganciclovir）的侧链比阿昔洛韦多一个羟甲基，可以看成是具有C-3′羟基和C-5′羟基的开环脱氧鸟苷衍生物，对巨细胞病毒的作用比阿昔洛韦强，对耐阿昔洛韦的单纯疱疹病毒依然有效.更昔洛韦进入细胞内后迅速被磷酸化构成单磷酸化合物，然后经细胞激酶的作用转化为三磷酸化合物.在感染巨细胞病毒的细胞内，更昔洛韦磷酸化的过程较正常细胞中更快.更昔洛韦三磷酸化合物可竞争性抑制DNA聚合酶，并掺人病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA的合成.化合物对病毒DNA聚合酶的抑制造用比对宿主细胞的DNA 聚合酶强.更昔洛韦毒性比较大，最稀有的是白细胞及血小板减少.临床上更昔洛韦次要用于预防及医治免疫功能缺陷患者的巨细胞病毒感染，如艾滋病患者、接受化疗的肿瘤患者、运用免疫抑制剂的器官移植患者.喷昔洛韦（Penciclovir）是更昔洛韦的生物电子等排衍生物，是更昔洛韦侧链上的氧原子被碳原子取代，与阿昔洛韦有相反的抗病毒谱，但生物利用度较低.在病毒感染的细胞中，喷昔洛韦被脱氧胸苷激酶磷酸化为三磷酸喷昔洛韦.三磷酸化物能抑制痕毒DNA聚合酶，从而影响病毒在细胞内的复制.喷昔洛韦的选择性可能来自于两个缘故原由.首先是在正常细胞中，喷昔洛韦磷酸化速率分明低于病毒感染细胞，以是在病毒感染细胞内，三磷酸化产品含量分明高于未感染细胞.三磷酸化产品与病毒DNA 聚合酶的亲和性分明高于人DNA聚合酶.喷昔洛辛的结构和作用机制与其他核苷酸类似物类似.喷昔洛韦与阿昔洛韦的分歧在于，喷昔洛韦的三磷酸活化产品在细胞内存在工夫更长，以是喷昔洛韦细胞内浓度更高.喷昔洛韦体外对I型和Ⅱ型单纯疱疹病毒有抑制造用，临床用于口唇或面部单纯疱疹、生殖器疱疹.泛昔洛韦（Famciclovir）是喷昔洛韦6-脱氧衍生物的二乙酸酯，是喷昔洛韦的前体药物，口服后在肠壁吸取后迅速往乙酰化和氧化为有活性的喷昔洛韦，故替代喷昔洛韦.泛昔洛韦口服迅速吸取，生物利用度为77%，在体内很快变化成喷昔洛韦，半衰期约为2h，60%～65%经肾排挤.在水痘-带状疱疹病毒感染的细胞内有一个较长的半衰期（9-1Oh），单纯疱疹病毒I型和Ⅱ型感染的细胞内半衰期分别为10h和20h.泛昔洛韦临床用于医治带状疱疹和原发性生殖器疱疹.阿德福韦酯（Adefovir Dipivoxil）是阿德福韦的前体，阿德福韦是5′-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物，阿德福韦酯是阿德福韦的双新特戊酰氧基甲醇酯.阿德福韦酯在体内水解为阿德福韦后发挥抗病毒作用.阿德福韦酯口服生物利用度约59%，达峰工夫为O.58-4.OOh，消弭半衰期为7.84h.阿德福韦酯口服后45%迅速代谢为阿德福韦，多经肾小球滤过和肾小管自动分泌相结合的方式经过肾脏由尿以原型排泄.阿德福韦酯对嗜肝病毒、逆转录病毒及痤疮病毒都具有分明的抑制造用.临床上用于医治慢性乙型肝炎，对早期艾滋病患者能延伸其存活工夫，且无致畸、诱变、致癌及胚胎毒性.阿德福韦酯已获中国SFDA答应，用于医治慢性乙型肝炎，其顺应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者.本药尤其得当于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者.非核苷类非核苷类逆转录酶抑制剂的作用机制与齐多夫定等核苷类逆转录酶抑制剂分歧.它们不必要磷酸化活化，直接与病毒逆转录酶催化活性部位的P酯疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活，从而抑制HIV-1的复制.非核苷类逆转录酶抑制剂不抑制细胞DNA聚合酶，因此毒性小，但同时容易发生耐药性.临床上非核苷类逆转录酶抑制剂通常不单独运用，而是和核苷类药物一同运用，可发生增效作用.曾经上市的次要种类有奈韦拉平、依发韦仑等.1.奈韦拉平（Nevirapine）是埋头性HIV-1逆转录酶抑制剂，进入细胞后，不需经过磷酸化来激活.奈韦拉平经过与HIV-1的逆转录酶直接连接及经过使此酶的催化端决裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性，但奈韦拉平仅可抑制HIV病毒的逆转录酶活性，对其他的逆转录酶无作用.奈韦拉平和核苷类抑制剂合用时有相加作用，对齐多夫定耐药HIV病毒株也有效，但奈韦拉平在运用中最大的成绩是快速诱导的抗药性.体外实验标明，奈韦拉平一旦和病毒接触后，很快就诱导抗药性，抗药病毒株对奈韦拉平的敏感性是其1/400.临床实验也证明，奈韦拉平在用药1-2周内即失往抗病毒作用.奈韦拉平只能与核苷类抑制剂联合运用医治成年早期HIV感染患者.2.依发韦仑（Efavirenz）是HIV-1的非核苷类逆转录酶抑制剂，可非竞争性地抑制HIV-1的逆转录酶，而对HIV-2逆转录酶和人细胞DNA的α、β、γ、δ聚合酶没有抑制造用.依发韦仑具有强效抗病毒活性，对耐药病毒也有效.依发韦仑口服吸取较好，达峰工夫3-5h，易于透过血脑屏蔽而达到脑髓液，浓度可达到HIV-1大多数野生型和临床稀有株的IC90以上，包含K103N渐变株.临床上，依发韦仑与其他抗病毒药联合运用，用于人免疫缺陷病毒HIV-1感染的艾滋病成人、青少年和儿童的抗病毒联合医治.蛋白酶抑制剂人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂是医治艾滋病的另一类药物.有两种HIV蛋白产品是裂解成熟蛋白的前体，裂解过程受HIV蛋白酶的催化，所释放出的蛋白质对病毒的复制起决定性作用，这些蛋白质包含蛋白酶本人及逆转录酶、整合酶和结构蛋白.其中蛋白酶系门冬氨酸蛋白酶（AsparticProteinase），其特点之一是能水解断裂苯丙氨酸-脯氨酸和酪氨酸-脯氨酸的肽键.而哺乳类动物的蛋白酶难以水解它们.此类药物有沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦和奈非那韦.1.沙奎那韦（Saquinavir）是一多肽衍生物，为高效、高选择性的HIV蛋白酶抑制剂乞沙奎那韦能抑制人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶，从而阻断了病毒蛋白酶转录后的修饰，是此类药物第一个用于医治HIV感染的药物.沙奎那韦作用于HIV生殖的后期，该品与HIV蛋白酶的激活点结合，使之失往结合和水解断裂多肽的功能.沙奎那韦抑制HIV蛋白酶与其他抗HIV病毒药如叠氮胸苷，抑制HIV逆转录酶的作用靶酶系分歧，无交叉耐药病毒发生.沙奎那韦的作用是竞争性和可逆性的，选择性较高，在高于对HIV-1和HIV-2发生抑制造用浓度近万倍的浓度下，对人体胃蛋白酶，组织蛋白酶D、E及人白细胞弹性硬蛋白酶等几无抑制造用，对二肽酶和脯肽酶无作用.沙奎那韦口服吸取不完全，生物利用度较低，食物能分明添加该品AUC，空腹服用该品血中药物浓度极低，须餐后2h内服用.临床上，沙奎那韦与其他药物合用医治严重的HIV感染，能添加CD4计数，降低血中HIV总量.2.茚地那韦（Indinavir）是一种新型特异性蛋白酶抑制剂，经过毁坏HIV病毒复制顺序而抑制病毒复制，抑制率约为99%，对HIV-1的选择性大约是对HIV-2的10倍.茚地那韦是蛋白酶的竞争性抑制剂，它能与蛋白酶的活性部位直接结合，拦阻病毒颗粒成熟过程中病毒前体多蛋白的裂解过程，由此发生的不成熟的病毒颗粒不具有感染性，无法启动新一轮感染.茚地那韦临床运用硫酸盐，口服被快速吸取，达峰工夫为0.8h，绝对生物利用度约为65%，消弭半衰期为1.8h.硫酸茚地那韦经肾脏原型排泄不到20%，由于半衰期短，很快从体内肃清.茚地那韦次要用于成人HIV－1.感染，单独运用适用于医治临床中不适合运用核苷类或非核苷类逆转录酶抑制剂医治的成年患者.茚地那韦合用齐多夫定医治组患者CD4细胞程度有分明增长，病毒载量减少，延伸进展至艾滋病的患者的存活期，故临床中茚地那韦与齐多夫定联合运用医治HIV-1型感染患者.该品不得与特非那定、阿司咪唑、三唑仑、咪达唑仑等药物合用，此外CYP3A4强诱导剂利福平由于可降低该品血药浓度也不成与该品合用.3.奈非那韦（Nelfinavir）为非肽类蛋白酶抑制剂，经过与HIV蛋白酶的活性位点可逆性键合而起作用.HIV蛋白酶是HIV复制环节中的关键酶，能打乱病毒的成熟过程，继而释放出未成熟的不具有传染性的病毒分子.奈非那韦与抗病毒核苷类似物合用医治早期或进展性免疫缺陷患者的HIV-1感染.奈非那韦能抑制细胞色素P450，次要经由此途径代谢的药物与奈非那韦同时运用会添加副作用的出现；不克不及同时运用的药物包含阿司咪唑、特非那定、利福平、咪达唑仑、三唑仑和西沙必利.其他类型临床上运用的其他次要抗病毒药物还有利巴韦林（Ribavirin）、盐酸金刚烷胺（Amantadine Hydrochloride）、盐酸金刚乙胺（Rimantadine Hydrochloride）、膦甲酸钠和磷酸奥司他韦（Oseltamivir Phos.phate）.1.利巴韦林（Ribavirin）为广谱抗病毒药，体内和体外的实验标明对RNA和DNA病毒都有活性，对多种病毒例如呼吸道合胞病毒、副流感病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒等有抑制造用.对A型和B型流感病毒惹起的流行性感冒、腺病毒肺炎、甲型肝炎、疱疹、麻疹等有防治作用.从化学结构看，利巴韦林可视为磷酸腺苷（AMP）和磷酸鸟苷（GMP）生物合成前体氨基咪唑酰氨核苷（AICAR）的类似物.利巴韦林易被细胞内的嘌呤核苷激酶-磷酸化，继之三磷酸化.所得利巴韦林-磷酸酯可以抑制单磷酸次黄嘌呤核苷（IMP）脱氢酶，从而抑制了GMP的生物合成.利巴韦林三磷酸酯抑制mRNA的5′端鸟嘌呤化和末端鸟嘌呤残基的N7甲基化，而且与GTP和ATP竞争抑制RNA聚合酶.利巴韦林可用于医治麻疹、水痘、腮腺炎等，也可用喷雾、滴鼻医治上呼吸道病毒感染及静脉注射医治小儿腮腺病毒肺炎，均获得较好疗效.对流行性出血热能分明延长退热工夫，使尿蛋白转阴，血小板恢复正常.该药在体内磷酸化，而且能抑制病毒的聚合酶和mRNA，也可以抑制人免疫缺陷病毒（HIV）感染者出现艾滋病的后期病症.利巴韦林在运用过程中有较强的致畸作用，故禁用于孕妇和预期要怀孕的妇女（该品在体内消弭很慢，停药后4周尚不克不及完全自体内肃清）.大剂量运用时，可致心脏损害.2.盐酸金刚烷胺（Amantadine Hydrochloride）为一种对称的三环状胺，它可以抑制病毒颗粒穿人宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒基因的脱壳及核酸向宿主细胞的侵入.盐酸金刚烷胺在低浓度（0.03-1.0mg/ml）时，对A型流感病毒具有特定的抑制造用，作为流感流行期人群的预防用药，呵护率可达50%-79%，对已发病者，如在48h内给药，能有效地医治由于A型流感病毒惹起的呼吸道病症，24h内用药，体温可分明下降，36h内用药别的病症也分明减轻.盐酸金刚烷胺口服有很好的吸取，能穿透血脑屏蔽，惹起中枢神经零碎的毒副反应，如头痛、失眠、兴奋、震颤.但在医治剂量下毒性较低，由于这-特点，该品也用于抗震颤麻木.盐酸金刚烷胺并可分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中，约90%的药物以原型排泄，次要从肾小管排泄，至今尚未见盐酸金刚烷胺代谢物的有关报导.盐酸金刚烷胺能有效预防和医治全部A型流感毒株，尤其是亚洲流感病毒A2毒株.盐酸金刚烷胺抗病毒谱较窄，除用于亚洲A型流感的预防外，对B型流感病毒、风疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒及单纯疱疹病毒感染均有效.是盐酸金刚烷胺的衍生物.抗A型流感病毒的活性比盐酸金刚烷胺强4-10倍，而对中枢神经的副作用也比较低.盐酸金刚乙胺口服吸取较快而且完全.在给药后3～8 h血药浓度达到峰值，约于5 d后达到稳态.盐酸金刚乙胺在肝内广泛发生代谢，尿中排泄的原型药物仅占剂量的25%.尿中排挤的羟基代谢物约占剂量的18%，粪中排泄量小于剂量的1%.该品均匀消弭半衰期约25h.盐酸金刚乙胺次要对A型流感病毒具有活性.在体外抑制A型流感病毒的增殖，包含自人体分离到的H1N1、H2N2及H3N2亚型.对A型流感黏病毒感染的动物，盐酸金刚乙胺既有预防作用又有医治作用.膦甲酸钠（Foscarnet Sodium）是无机焦磷酸盐的无机类似物，在体外实验中可抑制包含巨细胞病毒（CMV）、人疱疹病毒、单纯疱疹病毒1型和2型（HSV-1和HSV-2）等疱疹病毒的复制.在不影响细胞DNA聚合酶的浓度下，膦甲酸钠在病毒特异性DNA聚合酶的焦磷酸盐结合位点发生选择性抑制造用，从而表示出抗病毒活性.膦甲酸钠不必要被胸腺嘧啶激酶或其他激酶激活（磷酸化），因此在体外对HSVTK缺失渐变株和CMVUL97渐变株有活性.以是，耐阿昔洛韦的HSV株或耐更昔洛韦的CMV株可能会对膦甲酸钠敏感.但是，伴随DNA聚合酶改变的耐阿昔洛韦和更昔洛韦渐变株可能也耐膦甲酸钠.在体外实验中，将膦甲酸钠和更昔洛韦联用可见活性加强.膦甲酸钠现次要外用于疱疹病毒的皮肤、黏膜感染.该品尚有抑制HIV逆转录酶的作用，曾试用于并发鼻炎、肺炎、结肠炎或食管炎的艾滋病患者.4.磷酸奥司他韦（Oseltamivir Phosphate）是全碳六元环类流感病毒的神经氨酸酶抑制剂，是乙酯型前药，口服后很容易经肠胃道吸取，口服生物利用度可达80%，口服后经体内酯酶的代谢发生存性物质，从而发生抑制流感病毒的活性.奥司他韦对于禽流感病毒具有肯定的疗效.磷酸奥司他韦为口服制剂，次要经过干扰病毒从被感染宿主细胞概况的释放来减少病毒传播.临床上用于预防和医治A型和8型流感病毒导致的流行性感冒，是预防和医治流感最有效的药物.。
抗病毒药物简介
甲磺酸奈非 那韦（NFV）
小分子 小分子
单药
逆转录酶
单药
蛋白酶
苏斯蒂瓦 齐亚根
/ 卡莱特拉
依非韦伦 （EFV）
硫酸阿巴卡 韦
安普瑞那韦 （APV）
洛匹那韦/利 托那韦
小分子 小分子 小分子 小分子
单药 单药 单药 组合
逆转录酶
逆转录酶
蛋白酶 蛋白酶 /CYP3Ab
2001 2003 2003 2003 2003 2004
针对人类病毒感染的药物①
1. 人类免疫缺陷病毒感染
HIV属于逆转录病毒科，包含一个线性的单链RNA（ssRNA）基因组。HIV有两种主要类型，即HIV-1（最常见）和HIV-2 （不常见且传染性较低）。
齐多夫定（Retrovir）是第一个针对HIV开发的药物分子，于1987年批准用于治疗。它是一种嘧啶类似物，因此抑制核苷逆转 录酶活性和HIV-DNA复制。其他RT抑制剂包括去羟肌苷（Videx）、扎西他滨（Hivid）、司他夫定（Zerit），拉米夫定（Epivir）， 硫酸阿巴卡韦（Ziagen）等。
辛图扎
达芦那韦 （DRV）/ 考比司他 （COBI）/ 恩曲他滨 （FTC）/替 诺福韦艾
拉酚胺 （TAF）
小分子
2018 2019
Ibalizumab特罗加佐 uiyk （IBA
）
蛋白
多瓦托
多替拉韦 （DTG）/ 拉米夫定 （3TC）
小分子
组合
蛋白酶 /CYP3Ab/
RT/RT
单药 宿主 CD4 T 细胞+b
2004
2005
维里德
富马酸替诺 福韦二吡呋 酯（TDF）
恩曲他滨 埃姆特里瓦 （联邦贸易
抗HIV药物Maraviroc
抗HIV药物Maraviroc
张鸽
【期刊名称】《药学进展》
【年(卷),期】2006(30)7
【摘要】尽管目前已有若干获准上市的抗逆病毒疗法，基于抗病毒药物的联用，靶向性抑制逆转录酶和蛋白酶，可极有效地阻断HIV感染过程，降低发病率和死亡率，但由于病人用药习惯性、药物相互作用、毒性反应及不良反应，尤其是病毒耐药性的产生，极大地限制了联合疗法的疗效。
因此亟需开发靶向HIV复制过程中不同环节的新的抗病毒药物。
【总页数】3页(P332-334)
【作者】张鸽
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R978.7
【相关文献】
1.Maraviroc和Raltegravir:两种新型的抗HIV药物 [J], 王德克;蔺红伟;肖凯
2.一种新型抗逆转录病毒药物——Maraviroc [J], 徐雨;姚瑜
3.抗病毒药物——马拉维若(maraviroc) [J], 任业明;赵思太;孔祥雨;张波;刘宪华
4.Maraviroc(Selzentry) [J], 陈兰妹
5.Maraviroc对R5型HIV感染安全有效 [J], 母连军
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抗病毒药物ppt课件
多此类药物尚在临床试验观察阶段。 3. 此类药物的特点有：
①不需要磷酸化； ②仅对HIV-1有效，对HIV-2无效； ③对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用； ④易出现耐药性，且本类药物间有交叉耐药现象。
41
扎那米韦 药物代谢动力学
1. 临床一般采用鼻内用药或干粉吸入用药。 2. 干粉吸入滞留在口咽部和下呼吸道的量分别约为80％和15％。吸
入用药的吸收率＜20％，吸入10 mg后血浆药物浓度约为35 ～100 ng/mL。 3. 约90％的代谢物从尿中排出体外。 4. 口服吸收率低（约5％），故口服无效。
20
（一）核苷类逆转录酶抑制药
齐多夫定 地丹诺辛 拉米夫定 斯塔夫定 扎西他宾
21
抗病毒作用机制
此类药物一般首先必须在宿主细胞浆内的某些激酶的作用下发 生磷酸化，最终形成活性药物—三磷酸核苷类似物。继而作为酶 的底物产生以下作用： ①竞争性抑制病毒逆转录酶。 ②掺入病毒DNA链中，终止病毒DNA链的延长。
24
齐多夫定 临床应用
ZDV为治疗HIV感染的首选药，可减轻或缓解AIDS相关 症状，减缓疾病进展，延长AIDS病人生存期。
为增强疗效、防止或延缓耐药性产生，临床上须与其他抗 HIV药合用。
25
齐多夫定 不良反应
1. 可引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少、贫血，发生率与 用药剂量和疗程有关，多发生在连续用药6～8周。
（金刚烷胺）、抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录 酶抑制药）、抑制蛋白质合成药（干扰素）、干扰蛋白质合成后修 饰药（蛋白酶抑制药）、干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）、抑制 病毒释放药（神经酰胺酶抑制药）等。
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抗艾滋病药物主要有以下几类：
抗逆转录病毒药物
的酶）的底物或竞争ＤＮＡ过程中起主导作用这类药物可作为ＲＴ（ＨＩＶ在转录类。
性抑制药
阻止病毒的复制。
这类药物主要分为以下核苷
年在临床上ＲＴ抑制药叠氮胸ＡＺ核类为最早发现的ＨＩ198
个月内即出由于这种治疗通常在先使用的抗ＨＩＶ药物单一或二联治疗ＨＩＶ感染。
6,目前临床应用的新药有因而很少取得疗效。
而且对机体的免疫重建不佳现明显的耐药性,,等双脱氧核苷类。
ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ、拉米夫定齐多夫定ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ)(()且大多数有但仍无法根治
ＡＩＤＳ减少机会性感染主要治疗ＡＩＤＳ及其相关综合征,,,需长期或终身用药。
不良反应严
重,非核苷类
该药与其他ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ非核苷类逆转录酶抑制药代表药为地拉韦定),(ｎｅｖ。
另外奈韦拉平抗ＨＩＶ药合用治疗ＨＩＶ感染包括新近感染而无症状的患者(,,对对核苷类敏感或耐
药的ＨＩＶ病毒均ｉｒａｐｉｎｅ也为非核苷类逆转录酶抑制药,)即可获得与ＡＺ婴儿降生后
一次性给予奈韦拉平近期研究发现在产妇分娩时和有活性。
,而费用却低廉得多。
Ｔ一样的阻断
效果,蛋白酶抑制药
其应用标志着ＡＩＤＳ抑制药年蛋白酶抑制药经临床试用后取得成功蛋白酶,1995ｒｉｔｏｎａｖｉｒ利托那韦和生活质量出现了转折。
代表药有沙喹那韦、患者生命)(并减少不良反应。
和吲
哚那韦等。
该类药物与核苷类联用可有效地抑制ＨＩＶ复制,侵入抑制药
细药物。
本类药物以干扰ＨＩＶ与宿主侵入抑制药是一种新的实验性抗逆转录病毒。
和ＢＭＳ胞
的粘附融合而达到抗病毒的作用。
目前处于研究阶段的药物有Ｔ20806整合酶抑制药其代表药整合酶作用的药物这类药物的研究仍处于起始阶段。
核苷酸类是第一类与,类、Ｌａｍ
ｅ另外还有二酮类、硫氮硫扎平类、咖啡酰基衍生物物是齐多夫定单核苷酸,类等部分处于研究阶段的药物。
苯乙烯喹啉ｌｌａｒｉｎａ硫酸盐类、20免疫调节药物
感染和增强免疫调都具有抗病毒、抗细菌丙种球蛋白干扰素、白细胞介素和等如,2。
近年来人体免疫功能淋巴细胞数增加改善还可使患者节的作用。
其中白细胞介素,2,调理方面的显著效果使
其在ＡＩＤＳ治疗、代谢重组人生长激素在促进生长、营养支持在免疫力增强和Ｔ细证明动物模型生长激素中倍受关注。
此外已建立的免疫功能抑制的故其在ＡＩＤＳ治疗领域有着广阔的研究应用价值。
胞之间相互调节中也有一定作用,.
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抗机会性感染药
类主要分临床上抗ＡＩＤＳ辅助用药抗感染二者单用或复方磺胺甲恶和戊双类用卡氏肺孢子虫
肺主要药物用均有一定疗效
副毒感代表药物为两性霉素Ｂ氟胞嘧前类用于新型球5
需小剂量抗生对非典型鸟型分根据细菌药敏试来选用不类用于细胞感但时间稍长结相感染的治
疗与、法昔常用的阿昔洛尚无特效主要对症治类为抗病毒性感染韦等
疗鸡尾AIDS是人类治疗ＡＩ家何大一提出的高效抗逆转录病毒疗由华裔美科199疗法的ＡＩＤＳ联合疗Ｓ研究进程中一个里程碑。
这一被人们通俗地称鸡尾ＣＡＩＤＳ患血中的病毒载量迅速下现了强大的抗病毒作用采用该疗予以美国和欧洲发达国家开始以此疗法作为ＡＩＤＳ常规治疗方胞迅速增加此对病毒抑制的时间也使疗效更加明泛应用。
近年其联合用药组方也进一步调ＡＩＤＳ。
而且价格昂治大延长。
然而该疗法不能从感染者体内彻底清除ＨＩ科学家又在治疗方法上进行新的探后毒载量会反弹。
于用药有不良反停与核抗肿瘤药羟基制出ＡＩＤＳ治疗新方法包括替代疗法和间断疗法。
替代疗法鸡鸡尾类的逆转录酶抑制药地丹诺辛合并运用替疗法。
替代疗法的效能虽不个月内使患者血液中的高病毒含量逐渐降低到很低水Ｃ疗但仍可由于此患者的临床症状和预后均得到明显改善同胞较慢地持续回升治疗过程其花费较常规抗ＨＩＶ治疗大为减少种药物的作用原理不病毒不会产生耐药。
而虽可使病毒治疗法治疗过程中间断停药因为长期鸡尾鸡尾间断疗法即对病毒的免疫力免疫系抗刺低检不到的水但由于机体接触不到病在低水控停药后则会出现病毒反弹。
据间断疗法可在用药期将病在随之下但又不致于造成严重的或长期的损伤。
同停药期反弹的病毒可对免疫系统进行刺医疗费用也可大大减少
疫HI亚单位疫苗、肽疫苗疫苗、活的感染性疫苗、病毒活疫苗重疫苗包灭HI疫苗部分载灭活疫苗仅用于治疗性实病毒样颗粒疫苗。
目活的感染DN等正进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ临床实进行Ⅰ期临床实重组亚单位疫苗rgp16rgp12目疫苗以及一些病毒颗粒假病毒体疫苗也处于临床前实验阶段少数肽和多,DN疫苗的研究进展为艾滋病疫苗是广受关注的热部分已进入Ⅰ期临床实验阶段HI有效防治带来了福音
中AID香菇的研究并取得了一定的成治如发国内很早就开始了采中AID科学家对常用的中药也等有调整免疫功能的作用。
在美丹黄甘草甜,.
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有些中药能间接地增强巨噬细胞发现有些中药能直接杀死ＨＩＶ行了各个方面的研太西洋的生成①增强巨噬细胞吞噬能力的中药人吞能并能促抗转化作用的等。
②促进抗体生成、提淋巴细灵、茯芩当、黄芪白麦玄、仙灵脾附锁菟丝等。
③延长抗体活性的中药药肉七、甘女贞等。
④抗ＨＩＶ中药猪夏枯鳖鸡血阿有较好的临床应用等。
中药毒副作用相对较价格便、甲基黄猫爪土大景可用于ＡＩＤＳ晚期治疗。
这种ＣＳ最新研究报道巨噬细集落刺激因
吞噬杀灭分支吞噬细移给仓鼠而增殖的糖蛋能激活物是一种将血细周内杀灭患者另据报道能够条件致病的治疗的目的达到针对ＡＩＤＳ晚主要攻击免的药物在美研究成功。
ＨＩＶ一旦侵入人液中ＨＩＶ最高992防止病系统细胞现有的抗ＡＩＤＳ药物通常是针对那些已经侵入了细胞的ＨＩａ的复制。
但是的作用则是阻止病毒进入健康的细胞。
该药已经进行了2因此寻找高而大部分ＡＩＤＳ患者在不发达国床试验ＡＩＤＳ发病率在逐年上低毒、价格低廉的药物、疗法以及疫苗迫在眉睫
.。