高分子材料超声造影剂的研究进展_敖梦

[基金项目]国家高技术研究发展863计划(2006AA02Z4F0),国家自然科学基金重点项目(30430230)及国家自然科学基金面上项目(No.30770565)。

[作者简介]敖梦(1982-),女,重庆人,在读博士。研究方向:超声诊断与治疗。E -mail:h appym eng520@

[通讯作者]王志刚,重庆医科大学附属第二医院超声影像学研究所,400010。E -mail:w zg62942443@

[收稿日期]2008-10-08 [修回日期]2008-11-12

Progress of ultrasound contrast agents based

on high molecular polymer

A O M eng,WA N G Zhi -gang *

,RA N H ai -tao

(I ns titute of Ultr asound I mag ing ,the 2nd A f f il iated H osp ital ,Chong qing Univer sity of M edical S ciences ,

Chong qing 400010,China)

[Abstract] I n r ecent year s var ious ultr aso und contrast agents g ot gr eat develo pment in r esear ch and clinical application.U ltr asound contrast ag ents w hich made wit h hig h mo lecular polymer curr ently beco me the ho tspo t as its advantages of bio -co mpatibilit y,unifo rm particle size,co mpress perfor mance and long dur atio n enhancement.T he pr epar ation and application of hig h mo lecular po ly mer ultr asound contrast ag ents w ere rev iewed in this art icle.[Key words] U ltrasound;Co nt rast media;H ig h mo lecular materia ls;P rog r ess

高分子材料超声造影剂的研究进展

敖 梦综述,王志刚*

,冉海涛审校

(重庆医科大学附属第二医院超声影像学研究所,重庆 400010)

[摘 要] 近年来各种超声造影剂的研究和开发应用取得了很大发展。高分子材料超声造影剂由于具有生物相容性好,粒径大小均匀,抗压性能好,显影持续时间长等特点,已成为目前研究的热点。本文就高分子材料超声造影剂的制备及其应用研究进展作一简要综述。

[关键词] 超声;造影剂;高分子材料;进展

[中图分类号] R44511 [文献标识码] A [文章编号] 1672-8475(2009)03-0293-03

自1968年Gramiak 和Shah 首次报道通过注射盐水产生小气泡使右心室显影增强以来,相继出现了各具特色的超声造影剂。目前所用的超声造影剂均为内含不同气体成分的微气泡,其外壳材料多数为表面

活性剂类、人血蛋白质类、脂类等。随着高分子化学的发展,国外有学者用高分子材料与空气或其他难溶性气体制备出微泡超声造影剂,其具有微泡均匀度好、体内稳定性高、体内外存留时间长、抗压力性能好、声衰减微弱等特点。由于具有上述优势,高分子材料造影

剂成为超声造影剂研究领域的热点。本文就高分子材料超声造影剂的研究进展及存在的问题作一简要综述。

1 高分子材料超声造影剂的制备

高分子聚合材料为分子量一般在5000以上的有机化合物为主要组成物的材料。在超声造影剂中已采用的高分子材料有氨基丁二酸聚合物、聚乙二醇、聚丁基-2-氰基丙烯酸酯、多聚糖、海藻酸盐等,目前应用最广泛的是乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)。

高分子材料超声造影剂的制备方法目前一般采用W/O/W 或O/W/O 乳液-溶剂挥发法,再采用喷雾干燥法或冷冻干燥法形成白色流动粉末。另外,通过改

变高分子聚合条件从而设计造影剂的声学特性;亦可在制备过程中根据需要/量身定做0适合的造影剂,如通过调节制备参数可以调节粒径的大小,制成纳米级微粒。这种高分子材料超声造影剂的制备工艺同常规微泡造影剂不同,可包裹药物或载基因[1-2]。

2高分子材料超声造影剂在显影方面的研究

211心脏显影Acusphere公司研制的AI-700是一种经静脉注射的用于心肌超声造影(M CE)的超声造影剂,以PLGA为外壳,填充氟碳气体。研究结果显示,超声频率在2125M H z时,在观察的10m in内其背向散射积分基本维持较高水平(约60dB),诊断用高功率超声(M I为116)对其照射20min,其浓度和大小的变化在测定误差内,说明微泡不易被击破[3]。由于其在成像过程中不易被超声束破坏而保持声学特性,因此适用于实时的负荷超声心肌造影。快速灌注AI-700后,与核显像相比,二维和三维M CE均能准确地探测到灌注缺损,并能预测梗死的大小[4]。总之,该造影剂可以提供延长的心室显影和数分钟的心肌增强显影。目前Acusphere公司该产品已经进入Ó期临床试验。

德国学者报道的LK565是一种以合成的氨基丁二酸聚合物材料为外壳的新型超声造影剂,内含空气,平均直径为3L m。Ñ期临床试验结果显示,在最高剂量时白细胞计数出现一过性升高;低剂量时彩色多普勒信号均显著增高;中到高剂量时显影持续5~20m in[5]。Ò期临床试验结果显示左心室显影明显增强达8min,并且三维超声心动图结合LK565能增强心内膜轮廓,使左心室容量分析法与对照法(如心室造影术)有更大的相关性。LK565的安全性与有效性和常规超声造影剂是一致的[6]。

赵育英等[7]自制的新型多聚体超造影剂通过周围静脉注射使左心室腔产生明显的增强显像,左心室显影峰值出现在左心室显影后3~5个心动周期,持续高强度显影15s以上,触发成像模式可见心肌显影同时能检测梗死区心肌。

212肝脏及肾脏显影冉海涛等[8-9]研制的高聚显,亦采用PLGA为成膜材料,内含空气。其显影效果研究显示,在二次谐波、彩色多普勒及能量多普勒模式下,无论MI高低,高聚显均能明显增强肝血管、肝实质回声强度和肾多普勒血流信号,作用时间持续约30min;造影后肝实质峰值回声强度较造影前平均增高(10136? 2113)dB,且高MI(112)状态下肝血管、肝实质回声强度和肾多普勒血流信号均较低MI(0124)时明显。普通诊断用超声仪所发射的声波无法或很难击破微泡,提示即使在高MI情况下,高分子超声造影剂也能实现实时超声造影。

213其他郑元义等[10]应用自制PLGA超声造影剂实现了兔大腿VX2肿瘤淋巴结的显像,为外科手术中寻找与清除肿瘤转移淋巴结提供了一种简易的辅助方法,同时为以后超声造影剂包裹药物和基因治疗淋巴结内转移肿瘤的研究打下了基础。

3高分子材料超声造影剂治疗方面的研究

311载药或基因高分子材料具有较高的药物负载能力,适应的药物范围较广,可以是固态、液态,可以是疏水性、亲水性。同时延缓药物降解、延长药物释放时间、降低药物毒性和刺激性等,常用于制备抗菌素、神经递质受体拮抗剂或抗肿瘤药物微球[1-2,11]。

冉海涛等[12]采用PLGA作为成膜材料,将阿霉素(ADM)包裹入微泡,制成ADM-PLGA声学造影剂,其符合理想微泡超声造影剂的条件。

在载基因方面,罗亮等[13]发现多聚体超声造影剂能够满足携带DNA片段的需要,可以选作携带基因等生物活性物质的载体材料,进而用于超声定位微泡靶向基因释放转染。国外有学者[14]将带负电荷的PLGA微泡与正电荷的PEI/DNA质粒结合形成PL-GA/PEI/DNA微粒,将其经静脉注入体内并施加超声辐照,结果显示其能增强肿瘤细胞转染效率。

312制成靶向性微泡通过调节聚合比例,可以调节粒径的大小和释放速率。可制成纳米级微泡,使其易于通过生理屏障,在体内具有独特的分布,同时高分子材料易于进行表面修饰,带上具有专一识别功能的基因或物质,从而构建成靶向性微泡,如结合叶酸[15],连接特异型配体[16-17]以及抗体[18-20]等,对肿瘤细胞、炎症等具有靶向性,达到诊断、治疗及疗效评价等目的。4高分子材料超声造影剂的不足与展望

高分子材料制成的造影剂外壳较白蛋白、脂质硬,需要较高的声学输出才能引起微泡的非线性振动或破裂,产生增强的对比成像,因此容易产生生物学效应(如肺出血、毛细血管破裂等)。另外,也是由于该造影剂外壳较硬,超声显像时其谐振性较差;在制备造影剂时会加入有机溶剂(如二氯甲烷),对人体可能有潜在的毒性;由于高分子材料昂贵的成本,使其应用上受到了一定的限制。

随着高分子材料的日趋多样化和制备工艺的不断完善,高分子材料超声造影剂不仅应用于显像诊断,其在药物控释及体内药物靶向传递等方面所展现出的优良性能将在治疗领域具有广阔的应用前景。

[参考文献]

[1]W an g ZX,Wang ZG.Tr eatm ent of ultrasound contrast agen ts for