(优选)化学药物合成工艺技术
制药工艺学试题及习题答案
《化学制药工艺学》第一次作业一、名词解释1、工艺路线:一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备,通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
2、邻位效应:指苯环内相邻取代基之间的相互作用,使基团的活性和分子的物理化学性能发生显著变化的一种效应.3、全合成:以化学结构简单的化工产品为起始原料,经过一系列化学反应和物理处理过程制得化学合成药物，这种途径被称为全合成。
4、半合成：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得化学合成药物的途径。
5、临时基团:为定位、活化等目的，先引入一个基团，在达到目的后再通过化学反应将这个基团予以除去，该基团为临时基团。
6、类型合成法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法.7、分子对称合成法：由两个相同的分子经化学合成反应,或在同一步反应中将分子相同的部分同时构建起来，制得具有分子对称性的化合物，称为分子对称合成法。
8、文献归纳合成法：即模拟类推法，指从初步的设想开始,通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。
二、问答题1、你认为新工艺的研究着眼点应从哪几个方面考虑？答:（1）工艺路线的简便性,（2）生产成本因素，（3）操作简便性和劳动安全的考虑,（4）环境保护的考虑，（5）设备利用率的考虑等。
2、化学制药工艺学研究的主要内容是什么？答：一方面,为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；另一方面,要为已投产的药物不断改进工艺,特别是产量大、应用面广的品种。
研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺。
3、你能设计几种方法合成二苯甲醇?哪种路线好？答：（1）(2)（3）（4）反应(1）发生格氏反应,条件比较苛刻。
反应(3）一步引入3个氯原子,反应温度较高,反应时间较长，有未反应的氯气逸出，不易吸收完全,存在环境污染和设备腐蚀等问题。
反应（4）金属钠参与反应,成本比较高。
药物工艺路线
NH2
CH3I,CH3OH
I(CH3)3N
HH CC C2H5 C2H5
肌 安松
N(CH3)3I
3，4－二苯已烷双－对三甲基季铵二碘
例3： 抗麻风病药克风敏
Cl
N
N C H( C H3)2
N
N
Cl
H
克风 敏
Cl
N
NH
N
N
Cl
H
3.追溯求源法
追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其 化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻 源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最 后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什 么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可 能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合 物为止。 药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳 杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成 时的连接部位。
邻氯苯甲酸乙酯
C6HO 5HSOCl2 C6H5
Cl C6H5 Cl C6H5
2-5
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中 应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶 剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须 有相应的安全措施，而使生产受到限制。
线路2 Friedel－Crafts反应
F
H N (C H 2C H 2O H )2
C H 2(C O O C 2H 5)2
C O O C2 H5
H2N
Cl
86.2% HN
N
Cl
81.5
HN
N
Cl
H C (O C 2H 5)3 HN
F
HN
N
O
F
C O O C2 H5
F
制药工艺学(总结)
第一章绪论1、制药工艺学是研究药物工业生产过程的共性规律及其应用，包括制备原理，工艺路线和质量控制。
2、制药工艺学的研究可分为：包括小试研究、中试放大研究和工业化生产工艺研究，分别在实验室、中试车间和生产车间进行。
3、按照药物生产过程，制药工艺过程分为：✓化学制药工艺：全合成工艺（total synthesis）和半合成工艺（semi synthesis）✓生物技术制药工艺✓中药制药工艺✓制剂工艺4、化学全合成工艺——化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
5、化学半合成工艺——由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。
第二章化学制药工艺路线的设计和选择1、药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类。
●半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
●全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
2、逆合成分析方法逆合成的过程是对目标分子进行切断，寻找合成子及其合成等价物的过程。
切断：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。
切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。
切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。
合成子：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。
奥美拉唑合成工艺V3.6
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奥美拉唑合成路线
合成路线
硫
醚
前 体
奥 美 拉 唑
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原辅材料的制备
Chichibabian吡啶类 化合物的合成法
汉斯(Hantzsch)吡啶类 合成法
方法1
方法2
甲基化或氰甲基化
方法3
方法 4
脱甲基化
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2,3,5-三甲基吡啶的制备方法 方法1、chichibabian吡啶类化合物的合成法
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备
a.工艺原理：
二氯亚砜是常用的氯化剂，在反应中生 成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去 ，无残留物，后处理方便。二氯亚砜与醇首先 生成氯化亚硫酸酯，氯化亚硫酸酯分解放出二 氧化硫，分解方式与溶剂有关。以氯仿为反应 溶剂，应按SN1机理进行，氯离子进攻碳正离 子，形成2位氯甲基。
(1) 搅拌物料配比（wt） 甲氧基吡啶 ∶二氯亚砜∶氯仿＝1∶2.47∶19.00
OCH3 CH3 CH3
N (7
-1 9
C H 2O H )
(2) 工艺操作： 搅拌下，将氯仿溶液 降温至0-5℃，滴加二氯亚砜，温度控 制在0℃以下，滴完之后，室温搅拌2h 。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和 无水乙醚的混合剂提纯，得（7-7）白 色晶体，mp：126-128，收率63.1％。
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2,3,5-三甲基吡啶合成路线结论
路线三：第一种甲基化法的缺点在于甲基锂是非常昂贵的， 且遇到水或氧就分解。因此在操作该化合物时，需特别小心，反 应条件苛刻。难以用于工业生产。 第二种甲基化法在工业上，要达到这样的压力和温 度不仅是困难的，而且费用高昂， 所用的催化剂很贵重且很难处 理。 路线四：反应条件温和，收率也比较高，也不必使用昂贵的 催化剂。 因此：路线四是工业中最常使用的操作方法。