药疹的发病机理

药疹的发病机理和防治方法 按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）是指在疾病的预防、诊断、治疗或功能恢复期，所用药物在正常用量情况下引起的一种有害且非预期的反应。由用药不当所引起的反应，如用错药物及剂量、滥用药物、自杀性过量服药等不包括在内。我国所制定的《药品不良反应监察报告制度》（草案）中明确规定不良反应的具体范围为：①所有危及生命、致残直至丧失劳动能力或死亡的不良反应；②新药投产使用后所发生的各种不良反应；③疑为药品所引致的畸形、突变、癌变；④各种类型的过敏反应；⑤非麻醉药品产生的药物依赖性；⑥疑为药品间互相作用导致的不良反应；⑦其他一切意外的不良反应。 药疹（drug eruption）则是主要发生在皮肤及（或）黏膜上的药物不良反应，故亦称药物性皮炎(dermatitis medicamentosa) 或称为皮肤药物反应(cutaneous drug reactions,CDR)，即药物通过内服、注射、吸入、灌肠、栓剂使用，甚至通过破损皮肤等途径进入人体后，在皮肤粘膜上引起的炎症性皮疹，严重者尚可累及机体的其他系统。据统计，药疹占ADR的1/4-1/3，新加坡卫生部药物警戒权威机构统计2003年药疹占ADR中46﹪。药物不良反应由来已久，但在20世纪后期以来，医药学高度发达，表现得更为突出。不但发病率逐渐增多，新型的药物反应也在不断的出现。因此，ADR是一类不断发展的疾病，需要我们更多的去认识。 皮肤是ADR中最常累及的器官，药疹在ADR中最为常见，波士顿药物监测协作组在37000名住院患者中统计医院常用药物的药疹发生率为2%。Hunziker等(1997)报告了瑞士3家医院1974-1993年20年中药疹患者数，在48005住院患者中有1317人（2.7%）发生过药疹。最常见的致病药物为青霉素及磺胺类，最常见的反应类型为斑丘疹形皮疹（91.2%）及荨麻疹形皮疹，与上述波士顿调查结果相似。而在法国，一项大规模研究报告在住院病人中，药疹发病率约0.5﹪，外科病人中则为0.01﹪。但仅有约55﹪患者可确定药疹的发生与一种特别的药物有关。在临床表现中，主要为单纯的发疹型（75-95﹪）及荨麻疹型（5-6﹪）。 严重的药疹比较少见，Roujeau等（1990）及Schof等（1991）分别报告了在法国和德国所作的5年基于人口调查的回顾性研究，表明中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis,TEN）发生率在法国为1.2/100万，在德国为0.93/100万。Rzany等（1996）通过前瞻性研究，发现Stevens-Johnson综合症(SJS)、TEN、SJS/TEN重叠）发生率在德国为1.53/100万。Chan等（1990）报告了美国部分城市1972—1986年严重药疹发生率，在20~64岁组为1.8/100万，而20及65岁组则分别为7/100万及9/100万，最常见的致病药物为苯巴比妥、呋喃妥英、复方磺胺甲恶唑、氨苄西林及羟氨苄西林等。 上海市几所大医院皮肤科协作先后对1949-1954年的20万、1955-1958年的28万及1982-1986年的38万门诊初诊患者皮肤情况进行统计分析，其中药疹在初诊患者中的比数分别占0.5%、1.2%及2.37%。 【病因及发病机制】 （一） 病因 20世纪60年代初，上海华山医院皮肤科统计的致病药物主要有4大类：以磺胺类占首位（21.6%），其余依次为阿司匹林、安乃近为首的解热镇痛剂（14.3%），青霉素为首的抗生素制剂（12.3%） 及苯巴比妥为首的镇静安眠剂（11%）。到90年代初统计则以抗生素类占首位（25%），而其中以头孢菌素占多数；抗痛风药（别嘌呤醇）与抗生素类并列（25%），其余依次为解热镇痛剂（19.2%）、镇静抗惊厥剂（13.5%）及磺胺类（11.5%）后者均为复方新诺明SMZ+TMP）。这与60年代初的统计有了较大变化。除上述几大类，报道较多的还有痢特灵、非类固醇抗炎剂、噻嗪类、普鲁卡因、免疫抑制剂、抗癌药及血清生物制品等。中草药制剂诱发的药疹及其他不良反应相对较少。黄进华等选定1991-2002年《中华皮肤科杂志》等专业杂志作为资料来源,在共3 285 例药疹中,致敏药物所占比例如下：抗生素类药物42. 25 %(1 388 例) ,解热镇痛类17. 32 %(569 例) ,磺胺类7. 76 %(255 例) ,镇静安眠及抗癫痫类6. 39 %(210 例) ,异种血清及疫苗类3. 14 %(103 例) ,中药类4. 47 %(147 例) ,别嘌呤醇5. 63 %(185 例) ,喹诺酮类2. 41 %(79 例) ,其它10. 62 %，(349 例) 。常见引起不同类型药疹的药物见表1。 表一：引起药疹的常见药物 药疹类型 常见药物 大疱性表皮松解型药疹 苯妥英钠、非甾体抗炎药、别嘌呤醇、磺胺、呋喃坦啶、柳氮磺胺吡啶、青霉素、链霉素、阿莫西林、盐酸哌唑嗪、噻苯达唑等 剥脱性皮炎型药疹 青霉素、磺胺、对氨基水杨酸、砷剂、金化合物、汞制剂、异烟肼、氯磺丙舒、酚噻嗪等 多形红斑型药疹 青霉素、氨苄青霉素、链霉素、磺胺、柳氮磺胺吡啶、四环素、二甲胺四环素、灰黄霉素、酮康唑、苯妥英钠、酚噻嗪、非甾体抗炎药、氨甲喋呤、炔雌醇、可待因、甲氰咪呱、速尿、别嘌呤醇等 麻疹型、猩红热型药疹 青霉素、氨苄青霉素、链霉素、四环素、氯霉素、磺胺、灰黄霉素、氨基水杨酸、抗惊厥药、抗组胺药、氯噻嗪、胰岛素、白消安、酚噻嗪类、砜、硫氧嘧啶、别嘌呤醇等 荨麻疹型药疹 青霉素、氯霉素、链霉素、四环素、磺胺、灰黄霉素、水杨酸盐、酚噻嗪、胰岛素、巴比妥酸盐、吲哚美辛等 固定型药疹 四环素、二甲胺四环素、磺胺、三甲氧苄氨嘧啶、甲硝唑、口服避孕药、巴比妥酸盐、水杨酸盐、非那西汀、酚噻嗪、安替比林、奈普生、导眠能、安眠酮、金、奎尼丁等 湿疹型药疹 胂凡纳明、氯丙嗪、异丙嗪、氯噻嗪、水合氯醛、眠尔通、新霉素、青霉素、链霉素、磺胺、庆大霉素、卡那霉素、普鲁卡因、雷锁辛、维生素B1、碘化物、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、氨茶碱等 紫癜型药疹 抗生素类、巴比妥类、非甾体抗炎药、利尿药、奎宁等 痤疮型药疹 皮质激素、口服避孕药、雄激素、苯妥英钠、异烟肼、氟哌啶醇等 脓疱型药疹 大环内酯抗生素、β－内酰胺抗生素、某些生物制剂如粒细胞、巨噬细胞集刺激因子等

（二） 发病机制 药疹的发病机制很复杂，大体可分为免疫性（变态反应性）和非免疫性（非变态反应性）两类，前者为主导。还与很多其他影响因素有关。 1、 免疫性反应机制 某些药物如血清、疫苗及其它一些生物制品等，其本身即可作为完全抗原。但更多的药物本身无抗原性（免疫原性），这些小分子物质在体内与大分子物质如蛋白质等以共价键结合后，成为完全抗原，从而引起变态反应。 变态反应性药疹有以下特点：①正常用药情况下，药疹只限于某些有过敏性体质的患者用某一些药物后；②皮疹轻重与药物的药理作用及用量无相关性；③有一定潜伏期，第1次用药后需经过4~25天，已致敏者，再次用药后，多在24小时内发生；④可有交叉过敏及多元过敏现象；⑤抗过敏药物特别是皮质类固醇激素治疗有效。 变态反应型 药物过敏反应的临床表现 第Ⅰ型 过敏性休克、荨麻疹及血管性水肿等 第Ⅱ型 溶血性贫血、粒细胞减少及血小板减少性紫癜等 第Ⅲ型 血清病样综合征、血管炎及迟发性荨麻疹等，患者可有关节炎、肾炎及发热 第Ⅳ型 接触性皮炎型或湿疹型药疹、麻疹样型药疹及剥脱性皮炎等 肉芽肿反应 局部使用金属，注射一些填充物质如矿物油、透明质酸酶等可引起肉芽肿反应。长期用溴剂者可发展成肉芽肿样损害。 光敏反应 光敏感性皮炎型药疹等

2、 非免疫性反应机制 某些药物本身固有的药理学作用、毒性作用、生态失衡及酶系统的干扰等，都可能引起皮肤病变，有以下几种机制：（1）免疫效应途径的非免疫性活化某些药物如吗啡、可待因可直接使肥大细胞释放组胺，引起荨麻疹、血管性水肿等，有些药物（如阿斯匹林及其它非甾体类抗炎药）改变花生四烯酸的代谢途径，即抑制环氧化酶，使花生四烯酸产生前列腺素减少；（2）药物蓄积或过量，如长期服用阿的平引起全身皮肤黄染，服用白血宁（氨喋呤）常引起皮肤出血；（3）药物的副作用及生态失衡，如细胞毒药物引起脱发，应用广谱抗生素可发生皮肤黏膜念珠菌病；（4）药物间的相互作用，可促进或抑制其它药物的排泄或降解；（5）药物可以引起已存在的皮肤病激发如β-阻滞剂可引发银屑病样皮炎。 3、影响因素 （1）制剂 如油剂青霉素较水剂青霉素容易致敏；非结晶型胰岛素较结晶型胰岛素容易致敏，据分析这种情况可能与其赋形剂有关。事实上，几乎所有的制剂多含有多种不同的赋形剂或添加剂，其中诸如某些色素、香料、高分子油脂、溶媒等都有可能成为致敏因素如1937年美国市场上出售一种磺胺制剂，用二乙烯乙二醇(diethyeneglycol)作溶媒，结果不少服用者因此而致死；在加拿大有100多种药物含有可诱发哮喘的酒石黄(tartragine)作为着色剂。药物制剂中因制作工艺问题可能混入某些杂质，亦可能成为引发ADR潜在因素，如青霉素反应之多，有认为与其含有蛋白性杂质有关。 （2）给药途径 一般而论，药物外用比内服比较容易引起反应，如磺胺类、抗组胺类药物即有此情况；注射比口服较易引起反应，如抗生素类。皮肤试验（划痕、皮内）、眼结膜滴药可引起过敏性休克等严重反应。药物的局部外用引起的局部皮肤反应统称为接触性皮炎，但也偶有因药物吸收而以前全身性甚至是严重的药疹。