影响伊立替康疗效和毒性的遗传因素
遗传多态性对药物代谢和剂量因子调控影响
遗传多态性对药物代谢和剂量因子调控影响引言：药物治疗在个体之间存在差异，其中一个重要的因素是遗传多态性。
遗传多态性指的是人类基因组中存在的多个等位基因，导致个体之间某些代谢相关基因的表达或功能差异。
这些基因的功能变异可以影响药物代谢和药物剂量因子调控，对药物疗效和不良反应产生巨大影响。
本文将探讨遗传多态性对药物代谢和剂量因子调控的影响。
药物代谢相关基因遗传多态性的影响：1. CYP酶家族：细胞色素P450（CYP）酶是人类体内代谢药物的关键酶类。
某些CYP酶的活性和稳定性受到基因多态性的影响。
例如，CYP2C9基因的多态性，能够影响华法林（一种口服抗凝药物）的代谢。
个体遗传表型中，CYP2C9*2和CYP2C9*3等突变基因，导致CYP2C9活性降低，从而降低了华法林的代谢速率，增加了华法林的血药浓度。
这也可能导致产生不良反应，如出血。
2. UGT酶家族：尿苷酸转移酶（UGT）酶参与肝脏药物代谢中的一个重要酶类。
UGT1A1基因中的UGT1A1*28等多态突变会导致UGT1A1酶活性下降，从而影响药物的咪达唑仑（一种化疗药物）代谢。
UGT1A1*28基因型携带者会增加咪达唑仑的暴露时间，增加了中毒反应的风险。
3. ABC转运蛋白家族：ABC转运蛋白参与药物在肠道、肝脏和肾脏中的转运过程。
ABCB1（MDR1）基因中的C3435T 等突变会导致对泼尼松（一种免疫抑制剂）药物的转运能力改变。
C3435T基因型具有减弱的转运能力，影响了药物在肠道和肝脏中的吸收和排泄，进而影响治疗效果和药物剂量的选择。
药物剂量因子调控的影响：1. CYP酶和药物代谢酶的基因表达：遗传多态性能够调节CYP酶和药物代谢酶的基因表达水平。
这些基因表达的差异会影响药物的代谢速率。
如CYP3A5酶基因在某些人群中为“低活性”基因型，使得对于CYP3A5代谢的药物，剂量需要相应增加以达到疗效。
2. 药物转运蛋白的功能差异：遗传多态性也会影响到转运蛋白的功能差异。
肿瘤科药物基因检测介绍
Subject incidences of grade 3/4 diarrhoea based on UGT1A1 genotype Green, yellow, and pink bars represent the incidences for patients harbouring UGT1A1 wild-type (*1/*1), heterozygous (*1/*6, *1/*28), and homozygous (*6/*6, *6/*28, *28/*28) genotypes, respectively. Abbreviation: RR=relative risk.
美国FDA已在伊立替康药品说明书上规定，使用伊立替康 前需检测患者是否携带有UGT1A1*28。
UGT1A1*28突变率
UGT1A1*6（G71R，211G>A）是东方人群中特有的突变等位基 因，该突变使UGT1A1活性下降70％，伊立替康所致4级中性粒细 胞减少症的发生率升高3倍。
Med Oncol (2013) 30:604
UGT1A1基因具有多态性，其表达水平高度可变，导致不同患 者间SN-38糖化反应速率相差最高达50倍。UGT1A1基因功能缺陷 可导致SN-38显著增加，从而显著增加腹泻/中性粒细胞减少发生。
UGT1A1基因具有多态性，国外研究发现最常见的是位于其启动 子区TATA盒内的TA重复次数多态性UGT1A1*28。野生型含6次TA重复 （TA6，UGT1A1*1），突变型个体含7次重复（TA7，UGT1A1*28）。
Use label-recommended dosage and administration (Moderate recommendation)
遗传因素对药物作用的影响
研究表明，S-美芬妥英绝大部分在肝内由特异 性氧化酶CYP2C19氧化成4'-羟化代谢物，生成 4'-羟美芬妥英，再经葡萄糖醛酸结合后，迅速 从尿内排出。S-美芬妥英之4'-羟基氧化代谢反 应呈遗传多态性，部分人S-美芬妥英4'-羟氧化 缺如，因此在人群中S-美芬妥英代谢参数的频 数呈二态分布。
遗传因素对药物作用的影响
经NAT代谢的药物：异烟肼、咖啡因、氨苯砜、 肼屈嗪、普鲁卡因胺、氨力农、苯乙肼、醋丁 洛尔、硝西泮、氯硝西泮、磺胺嘧啶、格鲁米 特、磺胺甲基嘧啶、磺胺吡啶、麦司卡林、磺 胺二甲嘧啶、甲硫氧嘧啶、柳氮磺吡啶。经 NAT代谢的芳香类致癌物：联苯胺、β-苯胺、 2-氨基芴。
遗传因素对药物作用的影响
异喹胍弱代谢者对很多其它药物也是弱代谢者。这 些药物有β受体阻断药，抗心律失常药等。与异喹 胍-金雀花碱多态性相关的药物弱代谢者用药后产 生的结果如下：
１.降低首过效应，增加口服生物利用度，增加血浆浓度，降 低代谢清除率。
２.前体药物蓄积，不能产生活性代谢物：英卡因（O-去甲英 卡因）；心律平（5-羟心律平）；可待因（吗啡）。
第三节 遗传因素对药物作用的影响
遗传因素对药物作用的影响
一、遗传因素对药代动力学的影响
影响药代动力学的因素是多方面的，但遗 传因素起决定性作用。研究表明药物代谢多肽性 涉及药物代谢酶的遗传变异。
遗传因素对药物作用的影响
许多药物代谢酶具有遗传性变异（表9-1），其 中大多数表现为遗传药理学多态性。
遗传因素对药物作用的影响
家系研究指出快、慢乙酰化者的区别在常染色体 基因。遗传表型慢乙酰化者，其基因型是常染色 体隐性纯合子(r/r)；快乙酰化者，其基因型是显 性纯合子(R/R)而中间型为杂合子(R/r)。N-乙酰 化能力，在人群中表现双峰或三峰分布的特性。 日本人的慢代谢者约为10.8％、我国台湾人、香 港华人和新加坡华人均为22％，大陆中国人慢代 谢型为25.6％，快代谢型为49.3％，中间型为 25.1％，埃及人为83％，白种人为50％。
伊立替康 拓扑异构酶 作用机制
伊立替康拓扑异构酶作用机制伊立替康的作用机制是抑制DNA拓扑异构酶，具体来说是阻止细胞DNA 合成。
它是一种DNA拓扑异构酶抑制剂，也是抗肿瘤药物，可以阻止DNA复制和修复，从而使癌细胞死亡，对肺癌、乳腺癌、软组织肿瘤、胃癌等具有较好的治疗效果。
伊立替康脂质体注射液是包封在脂质双层囊泡或脂质体中的拓扑异构
酶1抑制剂。
拓扑异构酶1通过诱导单链断裂减轻DNA中的扭转应变。
伊立替康及其活性代谢产物SN-38可逆地结合至异构酶1-DNA复合物
并防止单链断裂的重新连接，导致暴露时间依赖性双链DNA损伤和细
胞死亡。
在携带肿瘤异种移植物的小鼠中，伊立替康脂质体以伊立替康HCl当
量剂量施用比伊立替康HCl低5倍，实现了SN-38的类似肿瘤内暴露。
细胞色素P450活性与癌症治疗
细胞色素P450活性与癌症治疗刘健【摘要】本文通过总结影响细胞色素P450活性的因素和抗肿瘤药的生物转化途径,以期探索细胞色素P450同工酶介导的代谢在抗癌药物体内生物转化中的作用,进而探索该酶活性与癌症患者的疗效之间的相关性.发现化疗药物的个体间药代动力学差异会引起治疗的疗效和安全性的不同结果.年龄、性别、单个基因多态性等单一因素并不能阐明个体间对药物反应的差异性,化疗方案中多个药物的相互作用在临床上非常重要.为了更好地评估细胞色素P450酶类对机体代谢的作用,药物的吸收、排泄、活化,以及代谢整个药代动力学途径涉及的酶的多态性都应进行研究.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2012(009)005【总页数】5页(P14-18)【关键词】细胞色素P450;化疗;药代动力学;基因多态性【作者】刘健【作者单位】浙江大学医学院附属第一医院临床药学研究中心,浙江杭州310003【正文语种】中文【中图分类】R968个体对抗癌药物的反应性差异很大，部分原因是药代动力学方面的差异。
减少个体间药动学差异最常见的方法是采用患者的体表面积(BSA)计算药物剂量。
这种方法是建立在假设每一个人都具有相同的药物代谢的能力的基础上。
然而，以体表面积为基础的给药剂量计算方法并不能减少大多数化疗药物在个体间的药动学差异[1]。
因此，必定有其他因素影响了药物的处置，从而影响了疗效和毒副作用。
个体对药物反应的差异来源之一，在于个体对药物反应的内在因素的差异。
遗传学的因素估计占了疗效和毒性差异的20～95%。
药物基因组学研究的目的是阐明基因在药物处置过程中所起的决定因素[2]。
遗传因素影响了药物处置的各个环节，包括药物的吸收、代谢、分布和排泄。
本文主要介绍了药物的代谢，特别是细胞色素P450介导的药物代谢，以及癌症治疗、内源性和外源性因素影响这些酶的活性。
1 活化和耐药肝脏是细胞色素P450介导药物代谢最重要的场所，在肝脏酶被广泛表达。
UGT1 A1基因多态性与伊立替康治疗胃肠肿瘤的疗效和安全性分析
UGT1 A1基因多态性与伊立替康治疗胃肠肿瘤的疗效和安全性分析王日铭; 汪佼佼; 曲秀娟; 曲晶磊; 刘云鹏; 刘静【期刊名称】《《肿瘤综合治疗电子杂志》》【年(卷),期】2018(004)003【摘要】目的明确UGT1A1基因多态性与伊立替康不良反应的关系,探讨UGT1A1基因突变型患者减量应用伊立替康与UGT1A1野生型患者应用标准剂量伊立替康的疗效是否存在差异。
方法回顾性分析就诊于本院肿瘤内科并接受伊立替康为基础方案治疗的胃肠道恶性肿瘤患者UGT1A1基因多态性分布,分析用药后不良反应发生情况、疗效及与伊立替康剂量强度的关系,比较不同基因型患者之间的差异。
结果 2012年6月至2015年9月,总计132例胃肠肿瘤患者被纳入分析。
UGT1A1*28基因突变患者Ⅲ～Ⅳ度延迟性腹泻发生风险高于UGT1A1*6基因突变患者(P=0.04),UGT1A1*28不同基因型患者延迟性腹泻发生风险比较差异具有显著性(P=0.002),UGT1A1*6不同基因型患者延迟性腹泻发生风险比较差异无显著性(P=0.278)。
UGT1A1*6基因突变患者粒细胞减少的发生风险高于UGT1A1*28基因突变患者,但差异无显著性(P=0.08)。
UGT1A1基因不同亚型患者应用伊立替康的剂量强度不同,突变型患者周剂量强度低于野生型患者,但治疗后不同亚型患者反应率和疾病控制率比较均无显著差异(P_均> 0.05)。
结论UGT1A1基因多态性与伊立替康导致的腹泻、中性粒细胞减少等不良反应具有相关性。
UGT1A1基因突变型患者减量应用伊立替康与野生型患者应用标准剂量伊立替康的临床疗效无明显差异。
【总页数】6页(P51-56)【作者】王日铭; 汪佼佼; 曲秀娟; 曲晶磊; 刘云鹏; 刘静【作者单位】中国医科大学附属第一医院肿瘤内科沈阳110001【正文语种】中文【中图分类】R392.11【相关文献】1.UGT1 A1基因多态性与伊立替康治疗晚期胃肠道肿瘤不良反应和疗效的相关性分析 [J], 刘静;刘杨;赵福友;汪蕊;李玉梅2.UGT1 A1基因多态性与小细胞肺癌伊立替康化疗毒性和疗效的研究 [J], 赵晓光;宋明霞;徐洁;王玉洁3.UGT1 A1基因多态性与伊立替康治疗晚期非小细胞肺癌毒性和疗效的关系 [J], 陈妍;张威威;吉兆宁4.应用伊立替康治疗一例UGT1 A1*28纯合变异型大肠癌患者的体会 [J], 蔡炜嵩;马赛男;吴荣5.UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗胃肠肿瘤的疗效和安全性分析 [J], 王日铭;汪佼佼;曲秀娟;曲晶磊;刘云鹏;刘静因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
伊立替康相关不良反应与UGT1A1基因多态性的关系
伊立替康相关不良反应与UGT1A1基因多态性的关系王晖;武晓楠;丁丽;李琳【期刊名称】《现代肿瘤医学》【年(卷),期】2013(021)001【摘要】目的:研究应用伊立替康的不良反应与尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGT)1A1基因TATA盒区域基因多态性的关系.方法:选取2010年10月至2011年8月在我科治疗的患者30例,提取外周血中基因组DNA,测定UGT1A1基因启动子区TATA盒区域中TA序列重复次数；对其中应用伊立替康治疗的23例患者观察相关不良反应,统计分析TA6/TA6、TA6/TA7、TA7/TA7基因型的出现频率及与伊立替康相关不良反应的关系.结果:30例中共检测到UGT1A1纯合子TA6/TA6 23例(76.7％),杂合子TA6/TA7 7例(23.3％),未发现纯合子TA7/TA7型患者.应用伊立替康治疗的患者中杂合子TA6/TA7的Ⅲ-Ⅳ级肠道不良反应发生率高于纯合子TA6/TA6患者(50％ vs 6.3％,P＜0.05),UGT1A1基因多态性与血液系统毒性未见统计学差异.结论:UGT1A1基因型的检测对伊立替康相关的肠道不良反应有一定预测作用,可为临床制定化疗方案提供参考依据.%Objective:To observe the association of irinotecan related adverse effects and the Uridine diphospho-glucuronosyl transferase 1A1 ( UGT 1A1) polymorphism. Methods: Total of 30 patients'blood were taken . Genome DNA was extracted from peripheral blood and the frequency of UGT 1A1 TATA box thymine -adenine (TA) repeats were examined. Among these patients,23 patients had been given irinotecan — based chemotherapy. The relationship between UGT 1A1 polymorphism and adverse events wasanalyzed. Results; Twenty - three patients had TA6/TA6 genotype (76.7% ) and seven patients TA6/TA7 genotype (23. 3% ). No genotype of TA7/TA7 were found. Grade 3 and 4 diarrhea occurred more often in patients with genotype TA6/TA7 than patients with genotype TA6/TA6 (50% vs 6. 3% , P < 0.05). There was no significant difference of grade 3 and 4 neutropenia between two groups. Conclusion; The UGT1Al TA/TA genotype can predict the irinotecan related diarrhea .【总页数】3页(P161-163)【作者】王晖;武晓楠;丁丽;李琳【作者单位】卫生部北京医院肿瘤内科,北京 100730;卫生部北京医院肿瘤内科,北京 100730;卫生部北京医院肿瘤内科,北京 100730;卫生部北京医院肿瘤内科,北京100730【正文语种】中文【中图分类】R730.23【相关文献】1.伊立替康相关不良反应与UGT1A1基因多态性的关系 [J], 张刚;陈传荣;程静;吉兆宁2.UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因多态性与伊立替康不良反应的关系 [J], 张勇;苏丹;郭晓川;房慧;白莉;3.UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多态性与伊立替康不良反应的关系 [J], 张勇;苏丹;郭晓川;房慧;白莉4.口腔黏膜拭子检测UGT1A1基因多态性并分析其与伊立替康药物不良反应的关系 [J], 贾晓艳;付汉东5.UGT1A1基因多态性与伊立替康所致不良反应的相关性分析 [J], 吴燕子; 陈晓燚; 薛源; 初亚男; 黄晓晖因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
临床药学中药物与患者遗传因素的关联
临床药学中药物与患者遗传因素的关联近年来，随着遗传学的迅猛发展，人们逐渐认识到个体遗传差异在药物反应性和临床效果方面的重要性。
临床药学中的药物与患者遗传因素之间的关联日益受到重视。
本文将就这一重要议题展开深入探讨，旨在加深对临床药学中药物与患者遗传因素关系的理解。
一、药物代谢酶与遗传变异药物代谢酶是影响药物代谢和清除的重要因素，而其表达和功能的遗传变异导致个体对药物反应的异质性。
在临床药学中，常见的药物代谢酶包括细胞色素P450酶家族（CYP450）和乙酰化酶（NAT）。
CYP450酶家族是人体中最重要的药物代谢酶家族，涉及95%以上的药物代谢。
而NAT参与多种药物代谢，特别是一些抗结核药物和抗癌药物等。
由于个体基因型的差异，药物代谢酶活性也存在着维度。
例如，CYP2D6酶在药物代谢中扮演着重要的角色，但其基因型多态性在全球范围内存在着巨大的差异。
某些患者可能具有药物代谢酶功能缺陷的表型，因而导致药物在体内的积累和毒性反应的发生。
二、药物与个体药敏基因的关联个体对药物的反应不仅与药物代谢有关，还与药敏基因的差异有关。
药敏基因是指影响药物的作用靶点、受体和信号转导等的基因。
个体遗传差异可能导致药物作用靶点的变异，从而影响药物的疗效。
临床上最典型的例子是华法林的抗凝作用。
华法林用于预防和治疗血栓性疾病，其剂量需要个体化调整。
药物靶点维生素K环还原酶1（VKORC1）基因存在多态性，不同基因型对华法林的反应存在明显差异。
因此，在临床应用中，根据患者的基因型可以个体化调整华法林的剂量，以达到最佳的疗效和安全性。
三、药物不良反应与遗传易感性药物的不良反应是临床应用中非常重要的问题，而个体的遗传易感性是决定不良反应发生风险的关键。
一些药物的不良反应与特定基因的突变有关。
例如，阿司匹林使用过程中可能出现溃疡和出血等不良效应，而这些效应与花生四烯酸途径中的糖基转移酶基因（UGT1A6）的多态性密切相关。
具有特定突变的患者更容易出现此类不良反应。
遗传变异对药物疗效的影响研究个体化用药的指南
遗传变异对药物疗效的影响研究个体化用药的指南药物疗效的个体差异往往是由多种因素共同作用引起的，其中遗传变异在个体化用药中扮演着重要的角色。
近年来，随着基因组学研究的迅猛发展，越来越多的关于遗传变异对药物疗效的影响的研究得以展开。
本文将针对遗传变异对药物疗效的影响进行综述，并提供研究个体化用药的指南。
一、遗传变异与药物代谢酶的关联药物代谢酶是影响药物代谢速率和作用水平的重要因素。
许多药物在体内通过氧化、还原、水解等代谢途径发生转化，而药物代谢酶正是催化这些代谢反应的关键酶。
研究表明，人们对药物代谢酶基因存在多种遗传变异，如单核苷酸多态性（SNP）、插入缺失等。
这些遗传变异可导致药物代谢酶活性的改变，从而影响药物的代谢和疗效。
二、遗传变异与药物的药理作用药物的药理作用与药物靶点的结构和功能密切相关，而这些靶点的编码基因也是存在遗传变异的。
一些研究发现，遗传变异可以导致靶点的结构和功能的改变，进而影响药物的结合能力和作用效果。
例如，β受体拮抗药物在治疗高血压和心脏病时，其疗效的差异就与β受体基因存在的SNP有关。
三、药物疗效评估与个体化用药随着遗传变异对药物疗效的影响越来越被重视，研究人员开始探索如何将这些遗传变异应用于个体化用药中。
个体化用药旨在根据个体的基因型、表型和环境因素来确定最适宜的药物剂量和治疗方案，从而提高药物疗效，降低不良反应的发生。
药物疗效评估是个体化用药的核心环节，通过遗传变异检测、药物代谢能力评估以及临床观察等手段，可以对患者的个体化用药进行有效指导。
四、研究个体化用药的指南个体化用药的研究需要考虑多方面的因素，以下为研究个体化用药的指南：1. 收集研究对象的临床数据：包括基因型、表型、用药史等。
这些数据将为后续的数据分析提供重要依据。
2. 选择适当的研究样本：样本的选择应在遵循伦理规范的前提下，尽可能涵盖不同人群的遗传背景和药物敏感性。
3. 建立合适的研究模型：选择适用于个体化用药研究的实验动物模型和细胞模型，并合理设计实验方案。
遗传因素影响药效的研究
遗传因素影响药效的研究XXXXXXXX XXXXXXXXX XXX【引言】：现在已知某些药物的异常反应与遗传因素有关，遗传因素是影响个体差异的决定因素之一。
因此，研究和鉴定药物异常反应的遗传学依据，便于用药前预知可能出现的异常反应及其机制、怎样检测，以确定对于这些遗传异常的正确治疗等，显得非常必要。
以下分别从药动学和药效学两方面讨论遗传因素对临床用药的影响。
【关键词】：药动学药效学疾患表现影响吸收分布代谢排泄一、遗传因素对药动学的影响遗传因素对药动学的影响，是指遗传因素影响药物在机体内的吸收、分布、代谢及排泄，从而造成药效学上的变异。
（一）对药物吸收过程的影响由于先天性缺乏某种内因子，或者由于分泌功能有缺陷的内因子，导致小肠对药物吸收功能有缺陷。
如少年型恶性贫血是由于胃内缺乏内因子，使维生素 B12 在肠内不能被吸收所致。
这种病人在使用维生素 B12 时，注射方可有效。
该病属常染色体隐性遗传。
先天性叶酸吸收障碍，使得体内众多重要的生化代谢不能正常进行，这与一系列叶酸转化有关酶的先天性缺陷有关。
（二）对药物分布的影响由于遗传因素导致被机体吸收后的药物异常分布，可能引起某些疾患。
（三）对药物代谢的影响遗传因素能够影响到体内药物代谢的许多方面，主要有药物的氧化、乙酰化、水解反应等。
（四）对药物排泄的影响遗传药理学的一些实验提示我们：也许能够影响药物排泄的遗传因素，才可能对大多数遗传因素导致的药物不良反应作出解释。
尽可能排除其它影响遗传因素的影响，在给予健康、成年同卵和异卵双生子同一剂量的同一药物后，发现同卵双生子间对药物的消除的差异远远小于异卵双生子间对药物消除的差异。
在不相关个体间服用药物后，药物的消除速率差别：双香豆素10倍；保泰松4 倍；安替比林 4 倍；氟烷 3 倍；乙醇 2 倍。
对这些药物应用人员的家族史研究表明：家族中显性多基因似乎对个体间的药物处置起调控作用。
药物代谢物的产生速率必须同时从血浆和尿液中加以监测，而不是仅仅检测当前药物的消失速度。