盐酸伊立替康,(CPT-11)原料药抗肿瘤类及免疫抑制剂
伊立替康(CPT-11
（3）因此， CPT-11是细胞周期特异性药 物，主要作用于S期，可破坏DNA复制转 录，也可以引起其他周期细胞的死亡。
1.3 CPT-11的结构式
1.4 CPT-11的同分异构体及构 效关系
CPT-11和SN-38有可变的羟基-内酯环，
在不同的pH值条件下，可发生可逆水解 反应，产生不同的异构型 偏酸性环境，以内酯型为主，是药物的 活性形式； 中性和偏碱性环境，以羧基型为主，对 Topo Ⅰ没有抑制作用。
方法口服
塞来考昔 400mg Bid
3.5 应用免疫调节剂
a) JBT3002
原理：免疫调节剂JBT3002(一种合成的细菌脂 肽）可以刺激白介素-15 (IL-15)产生，而IL-15 对保障肠上皮完整性具有重要作用，进而可以 预防CPT-11引起的腹泻。 方法：尚在试验中 b)沙利度胺 沙利度胺具有抗血管生成和免疫调节作用，既 有抗肿瘤作用，也可以减轻CPT-11引起的腹泻。
迟发性腹泻属剂量限制性毒性 一些研究中提出了胆指数(biliary index ,BI) 的概念,定义为CPT-11 的AUC 乘以SN-38 和 SN-38G两者AUC 的比值。结果表明,发生严重 的3～4 级腹泻的病人,其BI 值远远大于发生0～ 2 级腹泻的病人;同时建立了一个通过有限采点 测定药代动力学参数的模型,通过测定第一周的 BI 值(以有限的采血点) ,判断病人是否存在发 生严重腹泻的危险,然后可以在治疗的剩余时间 相应地调整剂量,避免严重毒副作用的发生。
伊立替康（CPT-11） 迟发性腹泻的机理和防治
1. 伊立替康CPT-11的药理机制
1.1 研究背景
（1）喜树碱－珙桐科旱莲属植物喜树提取 的生物碱 （2）喜树碱抗肿瘤作用的靶点－拓扑异构 酶Ⅰ （3）低毒性的衍生物－拓扑替康，伊立替 康 （4）伊立替康CPT-11由日本研发，1987 年开始一期临床试验。
伊立替康体内代谢途径及代谢产物的研究进展
伊立替康体内代谢途径及代谢产物的研究进展宋祥珍;曹斌;张自强;吴小涛【摘要】目的综述伊立替康体内代谢途径和代谢产物的研究进展.方法检索国内外关于伊立替康及其代谢产物体内代谢途径的文献和资料,进行综述.结果和结论伊立替康具有非常复杂的体内代谢特征,在体内外受羧酸酯酶、葡萄糖醛酸转移酶、细胞色素P450和β-葡萄糖苷酸酶影响,代谢物之间可以相互转化,对于伊立替康的临床治疗有一定指导意义.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2009(024)006【总页数】3页(P515-517)【关键词】依立替康;代谢;代谢产物【作者】宋祥珍;曹斌;张自强;吴小涛【作者单位】南京长澳制药有限公司,江苏,南京,211500;南京长澳制药有限公司,江苏,南京,211500;南京长澳医药科技公司,江苏,南京,210038;南京长澳医药科技公司,江苏,南京,210038【正文语种】中文【中图分类】R969.1伊立替康(CPT-11)是一种喜树碱类半合成的水溶性衍生物，能够特异性抑制DNA 拓扑异构酶Ⅰ，临床上用于治疗转移性直结肠癌。
研究表明CPT-11在动物和人体的消除方式主要为肝代谢和胆汁分泌。
其代谢酶包括羧酸酯酶(CEs)、葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)、细胞色素P450 (CYP3A)和β-葡萄糖苷酸酶。
CPT-11在体内外易受CEs影响而转化为活性代谢产物10-羟基-7-乙基喜树碱(SN-38)，也可经CYP3A途径形成无活性的氧化产物NPC和APC等；一级代谢产物SN-38经UGTs转化为二级代谢产物SN-38G，CPT-11体内代谢产物极其复杂，近年对其研究较多。
笔者对CPT-11的体内代谢过程以及代谢酶、代谢产物之间的相互转化等进行综述，为临床治疗提供参考。
1.1 人体内CPT-11的代谢 CPT-11体内转化为SN-38已被广泛的研究[1]，其转化主要是通过CEs水解CPT-11 C10位上的酯键。
人肝脏中CEs分为2种异构体：hCE-1和hCE-2，这2种酶均能够使CPT-11转化，Humerickhouse等[2]在人喉癌上皮细胞培养试验中，hCE-1和CPT-11同时孵育无肿瘤抑制效果，而hCE-2和CPT-11同时孵育抑瘤率达到60%即hCE-2可能是人体内CPT-11转化的主要酶。
伊立替康(芜湖博英)20110816
伊立替康
博英龙翔药业（芜湖） 博英龙翔药业（芜湖）有限公司 4、我公司，如果和芜湖博英龙翔药业合作申报，需在博英龙翔药厂投资约 200万元建设一条水针线。 5、博英龙翔有建立水针线的预留场地，但是没有资金。 6、申报盐酸伊立替康注射液的原料药，待芜湖博英龙翔获本品原料药批文， 从该厂以不高于市场价格购买。 7、本品研发时间8个月，申报及审评时间1年，生产线建立及设备购进约6个 月，预计2年内获生产批文。
（二）国产（原料：4家，注射剂：2家） 序号 药品名称 生产单位 1 2 3 4 批准文号 批准日期
伊立替康 江苏正大天晴药业股份有限公司 国药准字H20103671 2010-11-09 伊立替康 江苏恒瑞医药股份有限公司 伊立替康 连云港杰瑞药业有限公司 伊立替康 齐鲁制药有限公司 国药准字H19980179 2010-09-30 国药准字H20103119 2010-03-15 国药准字H20068128 2006-11-30
序号 申报企业 1 2 3 4 5 6 7 博英龙翔药业（芜湖） 博英龙翔药业（芜湖）有限公司 山东罗欣药业股份有限公司 上海迪赛诺化学制药有限公司 审评进度 药学专业审评（何伍） 药学专业审评（何伍） 药学专业审评（何伍） 第三次书面发补 品种情况 2011年4月发补至 年 月发补至 月发补至CDE 2011年2月发补至CDE 2011年06月20日CDE寄 出第三次发补通知 已发补2次，2011年2月 第2次发补至CDE 2011年6月至CDE 2011年6月至CDE 2011年6月至CDE
伊立替康
审评背景 1、江苏恒瑞医药股份有限公司，与中国药科大学合作，2002年获得注射用盐酸伊立 替康40mg生产批文，2004年按照补充申请增加了注射用盐酸伊立替康20mg，2006 年按照改剂型增加了盐酸伊立替康注射液。 2、江苏恒瑞医药股份有限公司，2008年申报注射用盐酸伊立替康增加适应症3.4类， 2010年3月获临床批件。 3、2006年~2011年，由于原研剂型为小水针，改为粉针剂 后降低了灭菌要求，国家 局陆续退审了多家注射用盐酸伊立替康：山东鲁抗辰欣药业有限公司、浙江海正药 业股份有限公司、连云港杰瑞药业有限公司。 4、2006年~2011年国内外申报注射液的厂家也很多没有获得批准，进口：费森尤斯 卡比(中国)投资有限公司、安万特（中国）投资有限公司、Cipla Ltd、台湾东洋药 品工业股份有限公司、印度太阳药业有限公司、ACTAVIS S.R.L.、韩美药品株式 会社。国产：南京正大天晴制药有限公司。 5、目前有2家申报脂质体注射液，智擎生技制药股份有限公司按1.1类申报，于2010 年5月被批准临床；江苏恒瑞医药股份有限公司2011年6月按化药5申报临床至CDE 。脂质体是新剂型，国家意见尚不明了，CDE将召开专家审评会后，确定是否批准 该剂型。
cpt-11盐酸伊立替康 开普拓
药物名：盐酸伊立替康开普拓Irinotecan Hydrochloride Infusion CPT-11分子式成分：开普拓。
赋形剂的组成：山梨醇，乳酸和注射用水。
溶液的pH值用氢氧化钠调到3.5。
制剂规格：淡黄色澄明液体。
赋形剂的组成：山梨醇，乳酸和注射用水。
溶液的pH值用氢氧化钠调到35。
开普拓®（CAMPTO®）40MG/2ML，含40mg盐酸伊立替康静脉滴注浓缩液，开普拓®（CAMPTO®）100MG/5ML，含100mg盐酸伊立替康静脉滴注浓缩液。
药理毒理：药效学特性：抑制细胞生长的拓扑异构酶I抑制剂（L-抗肿瘤和免疫抑制剂）。
实验资料：伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，是能特异性抑制DNA拓扑异构酶I的抗肿瘤药。
它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。
SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。
这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。
在体外实验中，并未发现伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别，且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。
另外，在体内实验中，伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性（PPO3胰导管腺癌，MA -16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌）并有抗人异种移植肿瘤的活性（CO03胰导管腺癌，MA-16 /C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌）并有抗人异种移植肿瘤的活性（Co-4结肠腺癌，MX-1乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌），伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤（长春新碱和阿霉素耐药的P3.88白血病）也有抗瘤活性。
开普拓除具有抗肿瘤活性外，最相关的药理学作用为抑制乙酰胆碱酯酶。
药动学:使用开普拓后，主要毒副作用的强度（如白细胞减少症和腹泻）与母体药物和其代谢产物SN -38的曲线下面积相关。
伊立替康
迟发性腹泻
使用伊立替康24小时之后出现的与药物相关的腹泻。
如不正确及时处理会非常严重甚至会威胁到生命安全
迟发性腹泻会使患者发生以下情况：
– 每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数 – 出现软便，稀便，或水样大便 – 频繁的腹痛和/或腹部胀气 – 胃部疼痛 – 感觉乏力，虚弱
作用特点（一）
广谱抗肿瘤药。对于结直肠、胃、胰腺、肺、乳腺、卵巢、 宫颈、及横纹肌肉瘤细胞等有广谱的体内、体外活性。 99年被欧盟批准、2000年被美国FDA批准作为晚期转 移性结直肠癌一线治疗药物。 2009年版NCCN中, 作为一线治疗药物收入非小细胞肺 癌,小细胞肺癌，食道癌等的治疗指南。
作用特点（二）
伊立替康因为其水溶性好，毒性小，抗 肿瘤活性强，最早于1994年在日本上市。
独特的作用机制
拓扑异构酶I可逆性诱导单链断裂，从而使DNA双链结 构解旋，参与完成DNA的复制；伊立替康为拓扑异构 酶I抑制剂，可特异性地与拓扑异构酶I结合 伊立替康及其活性代谢物(SN-38)可与拓扑异构酶IDNA复合物结合，从而阻止拓扑异构酶I修复DNA缺口。 最终导致细胞死亡 CPT-11是细胞周期特异性药物，主要作用于S期，可破 坏DNA复制转录，也可以引起其他周期细胞的死亡。
常见不良反应
乙酰胆碱能综合症 迟发性腹泻 中性粒细胞减少 其他轻微不良反应：便秘、厌食、腹痛
和黏膜炎
不良反应发生时相
胆碱能综合征
迟发性腹泻
ANC减少
日 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
乙酰胆碱综合症
2023年关于“伊立替康”解析
不良反应
1、胃肠道：
（1）迟发性腹泻：腹泻（用药24小时后发生）是本品的剂量限制性毒性反应。在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中20％发生严重腹泻。出现第一次稀便的中位时间为滴注本品后第5 天。有个别病例出现假膜性结肠炎，其中1例已被细菌学证实（难辨梭状芽胞杆菌）。
（2）恶心与呕吐：使用止吐药后10％患者仍发生严重恶心及呕吐。
目前尚无药物相互作用方面的报道，但伊立替康与神经肌肉阻滞剂之间的相互作用不可忽视，具有抗胆碱脂酶 活性的药物可延长琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，非去极化神经肌肉阻滞剂可能被拮抗。
药理作用
伊立替康是喜树碱的半合成衍生物，喜树碱可特异性地与拓朴异构酶1结合，后者诱导可 逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋。伊立替康及其活性代谢物SA-38可与拓朴异构 酶Ⅰ-DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。现有研究提示，伊立替康的细胞毒 作用归因于DNA合成过程中，复制酶与拓朴异构酶1-DNA-伊立替康（或SN-38）三联复 合物相互作用，从而引起DNA双链断裂。哺乳动物细胞不能有效地修复这种DNA双链断裂。
谢谢大家
5、实验室检查：血清中短暂、轻至中度转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高的发生率分别为 9.2％、8.l％和1.8％（指在无进展性肝转移的患者）。7.3％的患者出现短暂的轻至中度 血清肌肝水平升高。
注意事项
1、本品应在有经验的肿瘤专科医生指导下使用。
2、考虑到不良反应的性质及发生率，对以下患者应在充分权衡治疗带来的好处及可能发生的危险后再选用本药。
2023年关于“伊立替康”解析
定义
伊立替康，临床常用盐酸伊立替康，西药名。 常用剂型有注射剂。为抗肿瘤药。用于成人转移性大肠癌的治疗，或作为经含5-Fu化疗失败的患者的二线治疗。
伊立替康ppt课件
CPT-11与铂类联合，是一线治疗晚期肺癌的理想方案。 CPT-11与紫杉醇、铂类联合可用于晚期胃癌、妇科肿瘤 等治疗CPT-11单药ຫໍສະໝຸດ 疗吉西他滨耐药的进展期胰腺癌有令人鼓
舞的抗肿瘤活性（中位TTP为4个月）(ASCO2007 ＃ 15111)
氟脲嘧啶类 铂类 紫杉醇 靶向药物
但随着分子生物学的进展，直到1985年， 终于发现了喜树碱的作用靶点－拓扑异构 酶I 。
伊立替康因为其水溶性好，毒性小，抗 肿瘤活性强，最早于1994年在日本上市。
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独特的作用机制
拓扑异构酶I可逆性诱导单链断裂，从而使DNA双链结 构解旋，参与完成DNA的复制；伊立替康为拓扑异构 酶I抑制剂，可特异性地与拓扑异构酶I结合
伊立替康及其活性代谢物(SN-38)可与拓扑异构酶IDNA复合物结合，从而阻止拓扑异构酶I修复DNA缺口 。最终导致细胞死亡
CPT-11是细胞周期特异性药物，主要作用于S期，可破 坏DNA复制转录，也可以引起其他周期细胞的死亡。
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作用特点（一）
广谱抗肿瘤药。对于结直肠、胃、胰腺、肺、乳腺、卵巢、 宫颈、及横纹肌肉瘤细胞等有广谱的体内、体外活性。
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适应症
晚期/转移性大肠癌、肺癌、胃癌的一线治疗药物 以CPT－11为基础的联合化疗方案显示出较传统 方案更好的临床效益 无交叉耐药，与其他药物联合可作为病情进展病人 的解救方案 不良反应可预见，易于处理并可控制 恒瑞肿瘤药的品质，是您用药的信心保证
THANK YOU !
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常见不良反应
➢ 乙酰胆碱能综合症 ➢ 迟发性腹泻 ➢ 中性粒细胞减少 ➢ 其他轻微不良反应：便秘、厌食、腹痛
伊立替康治疗晚期大肠癌临床研究进展
伊立替康治疗晚期大肠癌临床研究进展作者：石凯来源：《中国医药导报》2010年第28期[摘要] 通过文献检索，综述了伊立替康治疗晚期大肠癌的使用背景、药物动力学和分子生物学研究进展、临床应用及疗效以及该药的毒副反应。
伊立替康作为一线抗癌药物，对晚期转移性大肠癌的治疗发挥了很好的作用，其临床治疗效果较好，毒副作用较少，患者有较好的耐受性。
[关键词] 伊立替康；大肠癌；研究进展[中图分类号] R735.3+7[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2010）10（a）-011－０3The advanced of clinical research for Irinotecan treatment advanced colorectal cancerSHIKai(The People′s Hospital of Jingzhou City, Hu'nan Province, Jingzhou 418400,China）[Abstract] Through literature search, to summarize the Irinotecan for the use background for treatment of the advanced colorectal cancer, pharmacokinetics, and progress in molecular biology research, clinical application and efficacy and toxicity of the drug. Irinotecan as anti-cancer drugs of first-line, playing a good role in treatment for advanced colorectal cancer, having a good clinical outcomes, fewer side effects and better patient tolerance.[Key words] Irinotecan; Colorectal cancer; Research; Advanced伊立替康是一种拓扑异构酶Ⅰ（Topo I）抑制剂。
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武汉贝尔卡生物医药有限公司产品简介
中文品名 盐酸伊立替康,(CPT-11)
CAS 号 136572-09-3
英文品名 Irinotecan HCl Trihydrate
产品编号 MB1126
三水盐酸伊立替康
分子式：C 33H 38N 4O 6.HCl .3(H 2O) 分子量：677.19
物理性状及指标：
外观：……………………淡黄色或黄色结晶性粉末
熔点：……………………250~256℃
溶解性：…………………微溶于水、乙醇和氯仿，几乎不溶于丙酮
用途及描述：科研试剂，广泛应用于分子生物学，药理学等科研方面。
伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。
喜树碱可特异性地与拓扑异构酶I 结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA 双链结构解旋；伊立替康及其活性代谢物SN －38可与拓扑异构酶I －DNA 复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。
现有研究提示，伊立替康的细胞毒作用归因于DNA 合成过程中，复制酶与拓扑异构酶I －DNA 一伊立替康（或SN －38）三联复合物相互作用，从而引起DNA 双链断裂。
哺乳动物细胞不能有效地修复这种DNA 双链断裂。
储存条件：2-8℃，避光防潮密闭干燥。
注意：我司产品为非无菌包装，若用于细胞培养，请提前做预处理，除去热原细菌，否则会导致染菌。
以上数据仅供参考交流之用。
三水盐酸伊立替康的溶解性，三水盐酸伊立替康在水中的溶解性，三水盐酸伊立替康在生理盐水中的溶解性，三水盐酸伊立替康在PBS 缓冲液中的溶解性，三水盐酸伊立替康在DMSO 、乙醇等有机溶剂中的溶解性，三水盐酸伊立替康在细胞实验方面的应用，三水盐酸伊立替康在大鼠等动物实验方面的应用。