老年乳腺癌final version

老年乳腺癌最新诊治进展 上海市第一人民医院肿瘤中心 夏青 王红霞

乳腺癌居女性恶性肿瘤发病率首位，其发病率随年龄增长而增加。在欧美国家，乳腺癌重点人群年龄段是50-70岁，30%-35% 乳腺癌发生于≥70岁老年女性，即我们常说的老年乳腺癌。有相关报道显示，在欧美国家中老年乳腺癌比例更高，超过50% 的乳腺癌患者为年龄超过65岁的老年人，且70岁以上的乳腺癌患者可达47%，其发生率高出整个人群2-3倍，死亡率也高出3-4倍。随着老龄化社会的到来，我国老年乳腺癌的发病率亦呈逐年上升趋势。由于伴发疾病增多，合并其他慢性疾病，如糖尿病、高血压、冠心病等，则治疗时需考虑较多因素，也更复杂。与年轻乳腺癌患者诊治在过去十几年间取得显著进展不同，老年乳腺癌患者的生存并未得到显著改善。重视该类人群的治疗与康复，是提高其生存率与生活质量的关键。目前≥65岁乳腺癌患者循证医学证据不多，超过70岁临床研究几乎没有，老年患者即使一些身体状态比较好的患者具有手术率低、保乳术后放疗率比例低、内分泌治疗比例高、化疗比例低等特点，针对普通人群的指南并不完全适用于老年乳腺癌患者诊治。就此，笔者探讨了老年乳腺癌诊治的基本原则和最新进展。 1. 临床生物学特点 与年轻乳腺癌相比, 大多数老年乳腺癌起病隐匿、肿瘤生长缓慢、细胞恶性程度相对较低。表现为增殖率低、组织学分级低、HER2表达低、P53正常等特点，81%（Pierga et al）雌激素受体(estrogen receptor，ER)和/或孕激素受体(progestogen receptor，PR)阳性，此外一些惰性组织学类型如小叶癌、黏液腺癌和乳头状癌在老年人中更多见。但老年乳腺癌多发现偏晚，大多患者就诊时肿瘤体积较大、或有淋巴结与远处转移，预后不佳。此外也有不同报道，20％～30％的老年乳腺癌患者恶性程度较高。Sigh 和Wildiers等单中心研究发现≥70 老年乳腺癌具有更加侵袭性生物学行为，易发生淋巴结和远处转移，提示对于老年女性患者而言由于年龄导致免疫系统的下降可能肿瘤具有不同行为特点。对于老年乳癌患者，评估患者可耐受情况下，应采用包括年龄、肿瘤大小、淋巴管/神经是否浸润、腋窝淋巴结转移、组织学分级、对新辅助化疗敏感性、激素受体和HER2表达状态等预后分子来综合评价肿瘤复发风险，结合患者预期寿命、治疗利弊、治疗潜在障碍以及患者意愿采取合适的治疗方案。 2. 治疗方法 2.1外科手术 老年乳腺癌患者对手术耐受力差，手术风险相应增大。对于耐受力良好、无重要合并疾病及临床分期早的老年乳腺癌患者，外科手术死亡率＜1%，因此，建议行乳腺肿瘤切除手术。决定预后的主要因素不是年龄，而是严重的并发症，如胸腔内感染、心肌梗塞和心律失常。我国目前多采用乳腺癌改良根治术或保乳术。大量临床研究证实，保乳术与根治术的无病生存和总生存相似。研究表明≥70岁的人群中，外科手术比三苯氧胺内分泌治疗局部控制率高、无疾病生存期更长，临床获益更大。腋窝淋巴结清扫术不作为常规术式，对于前哨淋巴结阴性或1-2个阳性患者，不需要腋窝淋巴结清扫；对于肿瘤较大，临床检查腋窝淋巴结有转移及ER/PR阴性患者，则必须行腋窝淋巴结清扫。国际乳腺癌研究组织10–93随机入组473名≥60岁女性乳腺癌患者，均接受了手术和三苯氧胺治疗，接受/不接受腋窝淋巴结清扫。研究终点为生活质量, 中位随访6.6年，两组DFS (67% vs 66%)，OS(75% vs 73%) 基本相似。这提示：在≤2cm、ER阳性、临床腋窝淋巴结阴性并接受内分泌治疗的患者中，如果腋窝淋巴结状态不影响辅助治疗选择，则不需要对其进行评估。虚弱患者的治疗需要个体化，对于 ER阳性患者不适合或拒绝手术、预期寿命2–3年患者可考虑免除手术给与单纯内分泌治疗。英国的ESTEEM研究试图在老年乳腺癌患者中（≥75y）比较内分泌±手术的疗效，试验因入组原因提前关闭。 2.2新辅助治疗 在老年乳腺癌新辅助治疗中，更倾向于新辅助内分泌治疗的应用。两项II期研究比较了新辅助内分泌治疗对比化疗的疗效（表1）。Semiglazov VF等研究对比了阿那曲唑和依西美坦3个月给药与阿霉素联合紫杉醇4周期化疗在激素受体阳性绝经后老年患者的疗效，显示两个治疗组间在临床反应率（64% vs 64%），反应时间，病理完全缓解（3% vs 6%）无统计学显著差异，内分泌治疗组中保乳手术率优于化疗组（33% vs 24%，P = 0.58）。GEICAM/2006-03研究中，进行表柔比星联合环磷酰胺四周期给药与24周依西美坦的疗效比较，显示化疗组临床反应率优于内分泌治疗组（66% vs 48%），但没达到统计学意义（P = 0.075）。在Ki67≤10%亚组，两个治疗组临床反应率相似（63% vs 58%，P = 0.74）。另有一项多中心III期临床研究对比FEC100与激素治疗（来曲唑）的疗效正在进行中（NCT00963729）。

表1 新辅助内分泌治疗临床试验 对于化疗在老年乳腺癌患者新辅助治疗中的应用目前数据有限。对于身体状态良好的HR-HER2 阳性乳腺癌患者化疗联合曲妥珠单抗治疗是治疗的选择。一些研究探讨对于身体状态欠佳的患者可考虑序贯治疗，以避免联合给药副反应过大。 2.3化疗 辅助化疗在整个乳腺癌治疗中占有非常重要的地位。对于老年患者，是否化疗目前尚存在争议。多数临床医师不主张，认为化疗反应大，且获益随着年龄增长而下降。老年肿瘤治疗的挑战就在于平衡治疗的潜在益处和风险。对于辅助治疗的决定应考虑预期寿命（例如，Lee等开发的4年死亡率预后指数）、患者预后、预期复发风险降低和特异性死亡率。 Adjuvant!是一个由Ravdin et al等开发的在线应用复发风险评估工具，可以帮助临床医师估计局部治疗后预后与全身治疗的潜在益处，在临床得到广泛推广。但值得指出的是，Adjuvant!开发所所使用数据是<70岁的患者人群，因此对于老年患者的价值尚未经过临床试验验证。但Adjuvant!评估中纳入患者年龄为其生存的计算，当讨论老年患者治疗的风险和获益时也可提供一定有意义的信息。事实上当考虑老年人术后辅助治疗获益时，我们必须考虑更多因素：首先，老年患者中合并症和其它原因导致死亡更频繁，因此会冲淡辅助治疗带来生存和复发的获益。第二，辅助化疗的毒性反应在高年患者中提高，约60%–70% 3级或以上不良事件，更多4级血液学毒性及毒性导致的终止治疗。此外，老年患者中化疗导致急性髓细胞白血病/骨髓增生异常综合征比例为1.8%。在一项CALGB研究回顾性分析中，65岁以上人群中化疗相关死亡率为1.5%，治疗相关的死亡率与年龄呈线性相关。此外“化疗脑”现象（长期化疗引起的认知功能障碍）也越来越多引起人们的关注，该点在老年人中尤为突出。亚组分析显示HR-乳腺癌不论pN状态如何更能从术后辅助化疗中获益。老年HR阳性乳腺癌辅助化疗仍有争议。在这方面，GERICO（法国老年肿瘤学组）进行一项研究，对70岁以上高龄患者（pN0 或pN-positive, HR-positive, HER2-negative）辅助化疗的OS获益进行评估（ClinicalTrials.gov NCT01564056），我们期待该项研究的结果公布。NCCN指南建议应用辅助化疗时，将预期寿命及伴随疾病一并考虑在内。 目前有关化疗的研究基本不涵盖70岁以上患者，所以循证医学证据很少。新近一项前瞻性随机研究观察到，≥65岁女性乳腺癌患者，随机接受标准CMF方案或AC方案或卡培他滨单药化疗，中位随访2.4年，卡培他滨治疗组肿瘤复发及死亡率是联合用药方案组的2倍，这在激素受体阴性亚组表现最为显著(HR 2.62, P=.001)。提示标准辅助化疗在老年乳腺癌有重要意义。一项III期试验比较了辅助表柔比星联合TAM对比TAM单药，DFS无统计学差异。对于蒽环类药物的选择，鉴于充血性心力衰竭的风险，国际老年肿瘤学会推荐脂质体阿霉素的使用。在健康的70岁–85年老年HR-高危乳腺癌患者中4周期非聚乙二醇脂质体阿霉素联合CTX是可行的。其他可考虑方案包括4周期辅助Doc联合CTX。一项研究比较了Doc/CTX对比ADR/CTX的疗效，显示在65-74岁组Doc/CTX的DFS和OS优于标准AC方案。此外，CMF也作推荐。卡培他滨单药不推荐，同时辅助治疗前讨论粒细胞集落刺激因子的预防。 对于转移性乳腺癌患者来说，治愈已无望，治疗目标是提高患者的生存质量、最大限度维持患者的生理功能、改善现有的症状以及给予患者系统的姑息治疗。对于ER和PR阴性、疾病进展迅速、有症状的内脏转移或对内分泌耐药患者，首选单药化疗。单药序贯化疗与联合化疗相比，对疾病的总体控制时间是一样的。蒽环和紫杉类是最有效的乳腺癌化疗药物，适用于未用过蒽环类和紫杉类的复发转移患者。紫杉醇周疗方案、吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨等药物在老年晚期乳癌患者的治疗研究，已显示出良好疗效和耐受性。 2.4 放疗 和年轻患者一样，老年乳腺癌患者保乳术后乳腺放疗是标准方案。然而，由于单侧乳腺癌复发率随年龄增长而降低，老年乳腺癌接受放疗的获益相对较少，这要求我们寻找更具有放疗指征的患者。CALGB9343研究发现，对≥70岁、ER阳性、T≤2cm的女性乳腺癌患者进行保乳术、术后三苯氧胺治疗、随机接受/不接受全乳放疗。最近更新的随访数据(中位随访10.5年)提示：两组间肿瘤局部复发率有明显统计学差异 (9% vs 2%; P=.0125)。该差异在乳腺癌特异性生存及总生存则不明显。 因此，辅助放疗在≥70岁、ER阳性、T≤2 cm 、接受三苯氧胺治疗及淋巴结阴性的女性乳腺癌患者不一定适用。 2.5 内分泌治疗 由于毒副反应小，提高患者无复发生存和总生存疗效确切， 辅助内分泌治疗推荐用于ER阳性的乳腺癌患者。对于HR阳性极低风险肿瘤（≤10毫米，G1导管癌，G1或2小叶癌）术后可免除辅助内分泌治疗。对于其他HR阳性患者，则要考虑内分泌治疗。多项大型临床研究如ATAC、BlGl-98、IES-31、MA-17等证实对于绝经后早期乳腺癌，术后5年AI(阿那曲唑或来曲唑或依西美坦)疗效优于5年三苯氧胺；已经用三苯氧胺2～3年的患者，换用依西美坦或阿那曲唑用满5年疗效优于单纯三苯氧胺5年；已经用三苯氧胺5年的患者，后续强化使用来曲唑5年疗效优于不用者。对于老年患者，选择三苯氧胺还是AI，既要考虑疗效，也要考虑安全性。与他莫昔芬相比，AI类药物较少血栓栓塞事件、子宫内膜癌和认知损伤。另一方面，AI类药物骨折和肌肉骨骼相关不良事件的发生增加。ATAC探索性研究中，35.2% 阿那曲唑组患者出现关节症状，其中20%导致治疗中断，只有69% 完成治疗。据此，一项针对老年患者内分泌治疗干预的PROACTIVE (RECF2252) 研究正在进行中。此外，芳香酶抑制剂比他莫昔芬骨折发生的风险高1.5倍（从0.9% 到11%）。所有患者开始芳香化酶抑制剂时应鼓励进行体力锻炼和补充钙/维生素D，若骨密度T值小于–2或有两个或两个以上骨折危险因素应进行抗骨吸收治疗。AI长期应用对脂类代谢的影响，对