抗原的加工和提呈
抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈
DC的类型
➢经典DC（cDC）：主要参与IR的
诱导和启动
➢浆细胞样DC（pDC）：活化后可
快速产生大量Ⅰ型干扰素，参与抗病毒 固有免疫应答，在某些情况下也参与自 身免疫病的发生发展。也能加工抗原提 呈。
根 据 成 熟 状 态 分 类
P95：表 11-1
未成熟DC
- 存在于非淋巴组织中 - 摄取抗原能力强 - 抗原加工能力强 - 低水平MHC分子 - 缺乏共刺激分子 - 递呈抗原能力弱
成熟DC
- 存在于淋巴组织中 - 摄取抗原能力弱 - 表达共刺激分子 - 高表达MHC分子 - 抗原递呈能力强
根据组织分布分类：
➢表皮和胃肠上皮组织的朗格汉斯细胞（Langerhans
➢非专职性APC：通常不或低表达MHCⅡ 类分子，但在炎性过程中或某些CK的作 用下，可被诱导表达MHCⅡ类分子、共 刺激分子和黏附分子
➢相对于专职性APC，其抗原的加工和提 呈能力较弱。包括内皮细胞、成纤维细胞、 上皮细胞、嗜酸性粒细胞等。
➢CTL的靶细胞能将内源性蛋白抗 原降解、加工为多肽，并以抗原 肽-MHCⅠ类分子复合物的形式 表达于细胞表面，提呈给CTL细 胞，以便被识别和杀伤。
➢输入淋巴管和淋巴液中的隐蔽细胞(veiled cell）
➢血液中的外周血DC（迁移形式的DC和DC前体）
各组织器官中的未成熟DC
➢黏膜中的未成熟DC：在粘膜局部摄
取抗原并发育成熟和提呈抗原，诱导粘膜局部的免 疫应答
➢胸腺中的未成熟DC：摄取自身抗原
并发育成熟，提呈抗原给未成熟T细胞，诱导T细胞 的中枢免疫耐受
➢专职性APC
11_APC和抗原提呈
（2）迁移期DC
在输入淋巴管和淋巴液中迁移的DC称为隐蔽细胞;外周血DC 包括迁移DC和DC前体。
（3）成熟DC：迁移到外周免疫器官的DC。如： 外周免疫器官的T细胞区的并指状DC（IDC） 即属于成熟DC
特点： ①表面有许多树突样突起； ②低表达模式识别受体，识别摄取抗原能力弱,加工能力 弱； ③MHC分子、共刺激分子、黏附分子的表达显著提高，提 呈抗原和激发免疫应答的能力很强。
3、DC的功能
（1）识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫; （2）抗原提呈与免疫激活作用，DC是唯一能 直接激活初始T细胞的APC.（最重要的功能）
• ①为T细胞活化提供第一信号； • ②高表达CD80、CD86、CD40等共刺激分子，为T细胞活化提 供了充足的第二信号。 • ③DC分泌细胞因子，高表达粘附分子，从而完整启动免疫 应答 • ④DC还能通过诱导Ig类别的转换和释放某些可溶性因子等 促进B细胞的增殖与分化。
2、通过MHCⅠ类分子提呈内源性抗原的APC
• 能够降解、加工细胞内（内源性）抗原肽，并以抗 原肽－MHCⅠ分子复合物的形式将抗原肽提呈给 CD8+T细胞，属广义的APC。 • 此类细胞通常被胞内寄生病原体感染而产生病原体 抗原或细胞突变产生突变蛋白抗原，提呈抗原给 CD8+T细胞而自身被识别、杀伤，故又称为靶细胞， 即被CD8+T细胞杀伤的靶细胞。
（一）APC提呈抗原的分类 外源性抗原（exogenous antigen） ：来源于APC 之外的抗原，如被吞噬的细胞、细菌、蛋白质抗 原等。
内源性抗原（endogenous antigen） ：细胞（靶
细胞或广义APC）内合成的抗原，如被病毒感染的 细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗 原和某些胞内的自身成分等。
抗原提呈
抗原肽/MHC-II类分子复合物 表达与APC表面，供CD4+T细胞识别
溶酶体途径 示意图
Flash
(二)内源性抗原提呈(胞质溶胶或MHC-I类途径)
* 指内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小 分子抗原肽后，与MHC-I类分子结合，形成抗原肽 /MHC-I类分子复合物，供CD8+T细胞识别的过程。
锚着位点
“pocket”
HLA-I类和 II类分子的 锚着位点
CD4+Th细胞 外源性抗原加工、处理和呈递示意图
APC处理与抗原提呈
外源性抗原
（内质网）新合成MHC-II类分子
吞噬小体
吞噬溶酶体 蛋白酶作用
形成10-17AA的抗原肽恒定链（Ii）抗原Fra bibliotek合 槽为Ii所占据
与吞噬溶酶体融合
Ii被降解并暴露MHC-II类分 子抗原结合凹槽
外源性抗原和内源性抗原的产生
细菌
内质体中 内吞 的细菌 溶酶体中
降解的细菌 细菌抗原
病毒从内质 体进入胞浆 病毒DNA整合到 染色体基因后转录
感染
胞浆中的病毒 RNA
外源性抗原
内源性抗原
合成的 病毒蛋白
病毒
ER
Flash
(一)外源性抗原提呈(溶酶体或MHC-II类途径)
* 指外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗原肽，与 MHC-II类分子形成抗原肽/MHC-II类分子复合物，表达 于APC细胞表面，供CD4+T细胞识别的过程
* APC细胞内合成的抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原， 组织抗原等）主要经此途径提呈。
1.内源性抗原的加工 TAP依赖机制 1）蛋白质抗原的降解
* 蛋白酶体（LMP-2，LMP-7） 2）抗原多肽的转运 * HSP-70，HSP-90
APC及抗原提呈
未成熟DC 实体器官和 非淋巴上皮 组织
淋巴管
成熟DC 外周免疫 器官中
外周血
未成熟的DC：
间质性DC: 分布于各种组织器官间质毛细血管附近
郎格汉斯细胞: 位于皮肤和胃肠上皮部位
特点：1、高表达FcR、CR，甘露糖受体、Toll样受体等模 式识别受体。 2. 具有很强的抗原加工能力。 3. 低水平表达MHCII 类分子和共刺激分子及粘附分子。 未成熟的DC摄取加工抗原能力强、提呈能力弱。
内源性抗原：APC 内新合成的抗原
1. 病毒感染细胞合成 的病毒蛋白；
2. 细胞内寄生菌的产 物或裂解片段；
3. 肿瘤细胞内合成的 肿瘤抗原。
APC的分类及特点：
1. 通过MHCII类分子提呈外源性抗原的APC
专职性APC：单核/巨噬细胞、B细胞、树突状细胞
特点: 1. 组成性表达MHC II类分子和共刺激分子和粘 附分子。
FDC
B cells
高表达FcR和CR，可将抗原长期滞留或浓缩于细胞 表面
非成熟DC与成熟DC的特点比较
非成熟DC
Fc受体的表达 甘露糖受体的表达 MHCⅡ类分子的表达 半衰期 细胞膜表面数目 共刺激分子的表达
++ ++ + 约10小时 ~106 /+
成熟DC
/+ /+ ++ 大于100小时 ~7106 ++ /+ ++ 外周淋巴组织 提呈抗原
本章内容
概念：抗原提呈细胞（APC）、抗原加工、抗原提呈
抗原提呈细胞的种类、特点。
树突状细胞的来源、分布与分类、特征、生物学功能。
MHC与抗原处理和递呈
MHC与抗原处理和递呈抗原处理和呈递是适应性免疫的基石，没有T细胞的帮助，B细胞不能产生高亲和力抗体。
而CD4+T细胞通过细胞表面的抗原特异性受体提供这种帮助，这些受体识别与肽段结合的主要组织相容性复合体（MHC）分子，从而激活T 细胞，然后T细胞执行效应器功能，如细胞毒性、和产生细胞因子。
同样，负责清除病毒感染的细胞毒性CD8+T细胞也依赖于对肽-MHC复合物的识别来发挥作用。
负责抗原呈递的两大类糖蛋白包括MHC I类和II类分子，它们分别向CD8+T细胞和CD4+T细胞呈递抗原肽。
我们对于抗原呈递的理解，很重要的是：它为适应性免疫系统提供了一种调查宿主蛋白质及其修饰的方法，任何可能表明存在病毒和细菌等入侵者或导致恶性肿瘤突变的变化都可以被检测到。
而在没有感染源或癌细胞的情况下，抗原呈递为免疫系统诱导自身耐受提供了参考。
先天性免疫反应和适应性免疫反应在功能上相互依存，它们以不同的方式保持对自我的非反应状态。
先天免疫反应使用模式受体识别微生物成分的简约解决方案，而适应性免疫反应的的解决方案则基于对高度多样化、躯体生成的抗原特异性受体的严格选择。
因此，抗原呈递与建立功能正常、自我耐受的T细胞库有着不可磨灭的联系。
MHC分子的结构编码人类主要组织相容性复合物的基因位于第6号染色体短臂。
1999年，HLA（人类白细胞抗原，即人类的MHC）基因序列分析工作完成并揭示，它是迄今为止人体中最复杂、多态性最丰富的遗传系统，拥有极大数量等位基因，赋予种群对各种病原体显示最合适免疫应答的巨大潜力，以适应多变的内外环境。
经典的HLA分子包括HLAⅠ类分子（HLA-A、B、C）和HLAⅡ类分子（HLA-DR、DP、DQ），均为糖蛋白。
HLA Ⅰ类分子表达在绝大多数有核细胞表面，但不同的组织和细胞的表达水平不同。
HLAⅡ类分子表达范围较窄，主要分布在单核细胞/单核巨噬细胞、DC细胞、B细胞以及激活的T 细胞和胸腺上皮细胞表面；以上均为结构性表达。
APC与抗原的处理及提呈
二、单核/巨噬细胞 (Mo/Mφ)
(一) 组成及分布
单核细胞(Mo) —外周血
Mφ
—— 组织
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* Mφ在不同的组织有不同的名称： 巨噬细胞(淋巴结/脾/肺泡/胸/腹腔) 库普弗细胞(肝) 小胶质细胞(神经组织) 破骨细胞(骨) 组织细胞(结缔组织)
2. MHCⅠ类分子的生成与组装
α链、β2m合成部位：ER 伴侣分子：钙联素，等
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3. 抗原肽- MHCⅠ类分子复合物的形成与多肽的提呈
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MHCⅠ类分子途径
Summary 内源性Ag
蛋白酶体 降解
Ag肽 (8~12个aa)
TAP转运
内质网腔(Ⅰ类分子在此合成) 形成 Ag肽-MHCⅠ类分子复合物 提呈 Golgi 转运
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树突状细胞
（二）功能 1. 抗原提呈与免疫激活作用 ① 提供双信号，活化T细胞：
-Ag肽：MHC分子复合物
信号１
TCRCD3 T CMR…
DC
-协同刺激分子(CM)
信号２
(B7-1,B7-2 …)
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(CD28 …)
树突状细胞
（二）功能 1. 抗原提呈与免疫激活作用 ② DC分泌IL-12诱导初始T细胞产生Th1型 应答 Th0
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2. 按分化成熟状态分类 非成熟DC
FcR及甘露糖R MHCII分子 共刺激分子 Ag摄取加工能力 Ag提呈能力 迁移倾向性 主要功能
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抗原加工提呈
Membrane Ig receptor mediated uptake
YHale Waihona Puke PhagocytosisComplement receptor mediated phagocytosis
Pinocytosis
Y
Fc receptor mediated phagocytosis
Uptake mechanisms direct antigen into intracellular vesicles for exogenous antigen processing
T
Y
Soluble peptides
of Ag
Cell surface peptides of Ag presented by cells that
express MHC antigens
Cell surface peptides of Ag
No T cell No T cell No T cell response response response
high levels of class II MHC and B7
Strongly present antigens but can’t uptake antigens
上海交通大学医学院免疫学教研室
2. macrophage( M)
monocyte：blood macrophage：tissue
must be activated by the process of phagocytosis before expressing class II MHC and B7.
Constitutively express class II MHC but must be activated to produce B7.
抗原的加工与递呈
树突状细胞的功能
摄取加工处理提呈抗原 参与胸腺内T细胞的阳性、阴性选择 参与免疫耐受的诱导 参与免疫记忆的维持 调节免疫应答
2. 巨噬细胞（macrophage, MФ）
由血液中的单核细胞分化而来。 具有强大的吞噬功能（大吞噬细胞）。 可通过三种方式摄取抗原。 不能活化未致敏T细胞。 静止状态几乎不表达 MHC和协同刺激分子。
Invariant chain CLIP peptide
and b chains of MHC class II molecules
CLIP
A peptide of the invariant chain blocks the MHC molecule binding site. This peptide is called the CLass II associated Invariant chain Peptide (CLIP)
树突状细胞的分化、发育、成熟及迁移
成熟期 成熟期DC主要存在于淋巴结、脾及派氏集合
淋巴结（ IDC、边缘区DC ）。
表型特征：高表达MHC -I类分子、MHC -Ⅱ类分子、
CD80(B7-1)、CD86(B7-2)、CD40、细胞间粘附分子 (ICAM-1)和热休克蛋白(HSP)等免疫刺激分子。 同时其摄取、处理抗原的能力下调。能有效地将抗 原递呈给初始T细胞并使之激活。
一、基本概念
抗原加工：蛋白质抗原在细胞内被降解成能与MHC 分子结合的肽的过程。 抗原递呈：MHC分子与抗原肽结合，将其展示于细 胞表面供T细胞识别的过程。 内源性抗原：细胞内产生的蛋白质抗原，包括自身 抗原和非己抗原----MHCⅠ分子递呈。 外源性抗原：由细胞外摄入细胞内的蛋白质抗原， 包括非己抗原和自身抗原---MHCⅡ分子递呈。
抗原提呈名词解释免疫学
抗原提呈名词解释免疫学
抗原提呈是免疫系统中一种非常重要的机制，它是指专业的抗原提呈细胞（APC）摄取、处理抗原，并把抗原片段与主要组织相容性复合物（MHC）结合，然后在细胞表面呈递给T细胞的过程。
这是触发特异性免疫应答的关键步骤之一。
对于胞内病原体，如病毒，感染细胞产生的抗原被呈递给CD8+ 细胞，启动胞杀性T淋巴细胞（CTL）的活性；对于胞外病原体，如细菌和寄生虫，由吞噬病原体的抗原提呈细胞产生的抗原被呈递给CD4+T细胞，启动帮助性T淋巴细胞的活性，使之分泌细胞因子，调节B淋巴细胞和CTL细胞的活性。
抗原提呈细胞是一类专门的细胞，包括巨噬细胞，树突状细胞和B淋巴细胞等。
它们可以捕捉、处理和提呈抗原，以便引发T淋巴细胞的应答。
其中，树突状细
胞是最有效的抗原提呈细胞。
在人体免疫系统中，MHC 是抗原处理和提呈的关键分子，根据其所推递的T
细胞种类不同，又分为MHC-I 类和MHC-II 类。
细胞内抗原由MHC-I类分子提呈，而细胞外抗原则由MHC-II类分子提呈。
这种抗原提呈过程是体内抵抗病原细菌、病毒等病原体的关键步骤，是免疫系统应答功能正常发挥的重要机制。
同时，对抗原提呈过程的深入研究，对于免疫疾病的防治，提供了重要的理论基础和实验依据。
抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈
一、树突状细胞（dendritic cell，DC）
1973年被发现，目前功能最强的APC，Ag提呈 能力比Mφ强10-100倍
最大特点：能够显著刺激初始T细胞的增殖，是 机体免疫应答的始动者(唯一能够激活初始T细 胞)。在免疫应答的诱导中具有独特的地位。而 Mφ和B细胞仅能刺激已活化的T细胞。
抗原提呈细胞与抗原的处理及提 呈
1、抗原提呈细胞
（antigen presenting cell，APC）
能够将抗原摄取、加工处理、并将抗原肽提呈给T 淋巴细胞的一类细胞，从而启动适应性免疫应答， 参与免疫调节。也称辅佐细胞（accessory cell，亦 称A细胞 ）。
广义的APC指能表达抗原肽-MHC复合物的任何细 胞。其是联系固有免疫应答和适应性免疫应答的关 键成分。
内吞作用：指细胞膜接触大分子或颗粒状物质 后，将其包围形成小泡并吞入细胞内转运的过 程，也称内化。依据被吞入物质的性质、大小 及化学特异性的不同，分为吞噬作用、吞饮作 用和受体介导的胞吞作用。
吞饮作用：也称为胞饮作用，是一种非选择性的连 续摄取外基质中液滴的内化作用。吞入的物质通常 是液体或溶解物。
受体介导的胞吞作用：是一种摄取特殊生物大分子 的内吞作用。大分子首先被细胞表面的受体结合， 经过内化并通过膜囊泡系统完成物质的转运。其具 有高效性、选择性和饱和性的特点，能有效捕捉到 浓度很低的抗原。
吞噬作用：指细胞非特异性吞入较大颗粒物质或大 分子复合物的过程。
MHCⅠ类分子途径 MHCⅡ类分子途径 非经典的抗原提呈途径（交叉） 脂类抗原的CD1途径
1、又称为外源性抗原提呈途径。 2、其过程为：外源性抗原被APC识别和摄取，
在胞内形成内体。内体转运至溶酶体或与溶酶 体融合，抗原随后被降解为多肽而转运至M II C（MHC II类分子腔室）中，Ii链（Ia相关恒 定连）降解，CLIP（MHC II分子相关的恒定 连多肽）位点被多肽抗原置换，与 MHC II类 分子结合，形成抗原肽-MHC II类分子复合物， 最后转运至APC表面，供CD4+T细胞识别。
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抗原的加工和提呈
由于所有有核细胞均表达MHCⅠ类分子，因此，所有有核细胞均具有通过MHCⅠ类分子途径加工处理和提呈抗原的能力。
目前发现，脂类抗原可与表达于抗原提呈细胞表面的CD1分子结合而被提呈。
T细胞受体（TCR）只能识别与MHC分子结合形成复合物的抗原多肽，APC 最重要的功能就是将胞质内自身产生的或者摄取入胞内的抗原分子降解并加工处理成一定大小的多肽片段，使多肽适合与MHC分子结合，然后以抗原肽-MHC 复合物的形式表达于APC表面，此过程统称为抗原加工或抗原处理（antigen processing ）。
在APC与T细胞接触的过程中, 表达于APC表面的抗原肽-MHC复合物被T细胞所识别，从而将抗原信息呈递给T细胞，此过程统称为抗原提呈（antigen presentation ）。
根据来源不同可将提呈的抗原分为两大类（图11-1）：来源于APC之外的抗原称为外源性抗原（exogenous antigen ），如被吞噬的细胞、细菌、蛋白质抗原等；细胞（靶细胞或广义APC）内合成的抗原称为内源性抗原（endogenous antigen ），如被病毒感染的细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原和某些胞内的自身成分等。
根据抗原的性质和来源不同，APC通过以下四种途径进行抗原的加工、处理和提呈：MHCⅠ类分子途径（内源性抗原提呈途径）、MHCⅡ类分子途径（外源性抗原提呈途径）、非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）、脂类抗原的CD1分子提呈途径。
这四条抗原提呈途径各有特点，表11-2 归纳了MHCⅠ类分子途径和MHCⅡ类分子途径的差别。
表11-2 MHCⅠ类分子抗原提呈途径和MHCⅡ类分子抗原提呈途径的比较
（一）MHCⅠ类分子途径内源性抗原通过MHCⅠ类分子途径加工处理与提呈（图11-2）。
由于所有有核细胞（也包括前述的专职性APC）均表达MHCⅠ类分子，因此，所有有核细胞均具有通过MHCⅠ类分子途径加工处理和提呈抗原的能力。
（二）MHCⅡ类分子途径外源性抗原主要通过APC的MHCⅡ类分子途径加工处理与提呈（图11-3）。
（三）非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）抗原的交叉提呈（cross-presentation ）也称为交叉致敏（cross-priming ），主要是指抗原提呈细胞能够将外源性抗原摄取、加工和处理并通过MHCⅠ类途径提呈给CD8 + T细胞（CTL），这不同于传统性的外源性抗原是通过MHCⅡ类分子途径进行加工、处理和提呈给CD4 + T细胞。
现已证实，MHC分子对抗原的提呈确实存在交叉提呈现象，除了MHCⅠ类分子提呈外源性抗原外，内源性抗原在某些情况下也能通过MHCⅡ类途径加以提呈。
目前认为抗原的交叉提呈参与了机体对于病毒（如疱疹病毒）、细菌（如李斯特菌）感染和大多数肿瘤的免疫应答其过程，但是该途径并不是抗原提呈的主要方式。
（四）脂类抗原的CD1分子提呈途径哺乳动物细胞不能将脂类抗原加工处理成为能与MHC分子结合的多肽，因而脂类抗原不能被MHC限制的T淋巴细胞识别。
目前发现，脂类抗原（例如分枝杆菌胞壁成分）可与表达于抗原提呈细胞表面的CD1分子结合而被提呈。
CD1是一类MHCⅠ类样分子，包括CD1a~e五个成员。
CD1分子既可以提呈外源性脂类抗原也可以提呈自身脂类抗原。
目前
认为，CD1a~c主要将脂类抗原提呈给特定的T细胞以介导对于病原微生物的适应性免疫应答，CD1d主要将脂类抗原提呈给NKT细胞以参与固有免疫应答为主。