RGD靶向溶栓药物的研究进展
抗血小板药物的研究进展
抗血小板药物研究进展在我国，随着人民生活水平的提高，伴随饮食结构不合理、生活节奏加快以及不良生活习惯等，血栓栓塞性疾病的发病率也在逐年上升。
据国内统计，自2001年来，脑梗死、冠心病、心肌梗死一直在疾病死亡排位中位居前 4 位，以心血管疾病为例，我国冠心病发病率高达77人/10万，急性心肌梗死发病率为42人/10万，大城市脑梗死发病率也接近发达国家水平，而且以每年5%的速度递增。
一、血小板在血栓形成中的作用血小板参与血栓形成过程的许多环节，在血栓形成过程中具有极其重要的作用。
正常循环血液中，血小板处于静息状态。
当血管破损或血液中出现血小板活化因子时，血小板即由静息状态转为功能状态，称血小板活化。
血小板在破溃部位黏附、聚集形成白色血栓，黏附聚集的血小板活化释放多种物质，同时为凝血因子活化提供平台，凝血因子瀑布式活化使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，网罗红细胞等形成红色血栓。
可见血小板在血栓的形成过程中具有重要作用，如果能有效地抑制血小板的活化，即可阻止或延缓血栓的形成。
二、抗血小板药物的分类1.血栓素A2（TXA2）抑制剂阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，也是联合用药治疗动脉血栓的基本药物。
阿司匹林是血栓素A2（TXA2）生物合成的抑制剂，能促进环氧化酶(COX)活性部位第529 位丝氨酸乙酰化，不可逆抑制COX 的活性，进而导致TXA2生成减少，从而阻止血小板的聚集和释放反应。
此外，阿司匹林还能减少凝血酶的生成，加强纤维蛋白凝块的通透性与溶解，促进血小板内NO 的生成。
阿司匹林的主要缺点在于对环氧化酶的特异性，这意味着其在抑制血栓素形成的同时并不影响血小板的分泌和粘附，因而既不缓解动脉硬化的进程也不抑制血管平滑肌细胞的分裂。
另外，阿司匹林对ADP等其他刺激产生的血小板激活也没有明显的抑制作用。
同时，阿司匹林会引起严重的胃肠道反应, 较大剂量可引起胃溃疡,无痛性胃出血。
2.磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂的代表药物主要有双嘧达莫(Dipyridamole)和西洛他唑(Cilostazol)。
人参皂苷Rg1的药效学和药代动力学研究进展
284
学 报 Journal of China Pharmaceutical University
第 38 卷
1 人参皂苷 Rg1 的主要药理作用
111 Rg1 对中枢神经系统的作用 Rg1 对中枢神经系统的药理作用主要集中在对神经元
的营养 、保护[2] ,延缓神经元的凋亡 ,故用于治疗脑部疾病 的研究 。研究主要采用细胞模型 ,通过生化分析和分子生 物学手段进行检测 。 11111 治疗帕金森病 ( Parkinson′s Disease , PD) 多巴胺能 神经元的退化丢失是 PD 的发病机制之一 。为了模拟这一 机制 ,目前以 12甲基242苯基21 ,2 ,3 ,62四氢吡啶 (12methyl242 phenyl21 ,2 ,3 ,62tetrahydropyridine ,MPTP) 、多巴胺 、谷氨酸等 作为诱导物建立了多种 PD 病理模型[3- 5] 。在对上述病理 模型的研究中发现 ,Rg1 可以减少 、延缓神经元的凋亡 。其 机理主要是 Rg1 通过增强超氧化物歧化酶的活性和 Bcl22 基因的表达 (Bcl22 蛋白可以去除活性氧基团 、阻断 caspase2 3 的产生和活化) ,以去除活性氧 ,从而达到抗氧化 、阻断 c2 Jun 氨基末端激酶 (c2jun N2terminal kinase ,JNK) 信号通路 、阻 断活化的 caspase23 的产生 ,以及阻断 Ca2 + 内流 ,最终延缓 神经元的凋亡 ,达到保护神经的作用[3 ,5- 7] 。 11112 治疗阿尔茨海默病 (Alzheirmer′s Disease ,AD) AD 是常见的脑部疾病之一 ,在其众多的发病机制中 ,最被广泛 接受的是β淀粉样蛋白 (β2amyloid ,Aβ) 的大量沉淀聚集导 致了 AD。而 Rg1 可 降 低 脑 内 Aβ 含 量[8] , 这 可 能 是 由 于 Rg1 可以提高脑啡肽酶的表达 ,脑啡肽酶是脑内 Aβ的主要 降解酶 ,AD 病人脑内脑啡肽酶含量降低 ,因此该酶是治疗 AD 的靶点 ,对治疗 AD 有积极意义[9] 。在活体小鼠病理模 型上研究发现 ,Rg1 还可以提高胆碱合成所需的胆碱乙酰 转移酶的活性 ,并抑制胆碱灭活所需的乙酰胆碱酯酶的活 性 ,提高脑内胆碱含量 ,从另一角度治疗 AD[10] 。
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛是一种新型口服抗凝药物，是一种直接口服抗凝血酶（DTI）。
它与传统的口服抗凝剂华法林和阿司匹林相比，没有食物和药物的相互作用，无需密切监测，因此方便易行，且减少了患者的风险。
也没有给患者带来所需的复杂性，避免了华法林和阿司匹林常常发生的药物副作用。
替格瑞洛自上市以来，备受临床医生的青睐，并广泛应用于心脑血管疾病治疗。
替格瑞洛对防治急性冠状动脉综合症 (ACS) 起着至关重要的作用。
针对不同的ACS，替格瑞洛被用来减轻心肌缺血和缩小心肌梗塞面积，同时降低血栓形成的风险和血栓重塑的影响。
替格瑞洛还具有极强的抗血小板聚集作用，能够在高度危险的ACS患者中发挥出广泛的防治效果。
在心房颤动 (AF) 防治方面，替格瑞洛可以作为第一线防治以减少栓塞的发生率。
它的促进凝固功能的抑制作用可以帮助降低卒中发生率，并且减少卒中后脑损伤的大小。
研究表明，替格瑞洛可以显著降低AF患者的死亡风险和卒中的发生率，甚至在长期服用时也能维持其有效性和安全性。
替格瑞洛在大动脉病变、静脉血栓栓塞病以及心力衰竭治疗中也表现出非常独特的效果。
替格瑞洛的抗血栓作用能够预防大动脉狭窄和血管内膜剥脱，同时也可以防止静脉血栓形成与栓塞事件的发生。
在心衰的治疗中，替格瑞洛不仅可以降低血栓形成的风险，还可以减轻神经内分泌反应，缓解交感神经系统的兴奋。
总的来说，替格瑞洛是一种高效而安全的口服抗凝药物，已经得到广泛的临床应用。
它的特殊作用机制可以帮助患者降低血栓的发生率，同时不会对患者的生活产生太大的影响。
随着替格瑞洛的应用范围越来越广，它的治疗效果也得到了进一步的验证和加强。
葡激酶与重组葡激酶的一些研究进展
葡激酶与重组葡激酶的一些研究进展【摘要】葡激酶(Sak)是由某些金黄色葡萄球菌菌株产生的具有活化纤溶酶原溶解血栓作用的蛋白质。
本文综述了葡激酶的结构、基本性质、作用机制和改造葡激酶的方法的一些进展。
【关键词】葡激酶结构性质血栓溶解重组葡激酶葡激酶(staphylokinase．Sak)是由某些金黄色葡萄球菌菌株产生的具有活化纤溶酶原作用的蛋白质。
早在本世纪四十年代末Lack首先从金黄色葡萄球菌中发现了Sak，五十年代至六十年代就对Sak的纤溶作用进行了体外研究，并在狗的体内评估其溶栓作用，结果发现Sak可导致出血以及毒副作用较大，因而对其研究曾一度沉寂。
’近十几年来，国外对Sak的研究仍然方兴未艾．取得了很大进展。
1983年，Sako等首先克隆了Sak 基因，1985年在大肠杆菌中实现表达，我国中科院上海植物生理研究所于1990年初步克隆了Sak基因，继之其它几家实验室也克隆了Sak基因并在大肠杆菌中获高效表达，有报道其产量是国外的6倍，并利用纯化的重组葡激酶(r—Sak)成功地制备了晶体。
1. Sak的基础研究1．1 Sak的基因及其蛋白质Sako等从金黄色葡萄球菌ΦC基因组克隆出Sak基因并确定了其序列。
Sak结构基因长489bp，从ATG开始的5’端有27个氨基酸的信号肽序列，起始密码ATG上游7bp处为SD 序列(GGAGGG)，上游100bp处富含A—T序列，该区域可能起促进转录作用。
终止于序列富含GC，位于终止密码TAA下游300～500bp问。
在结构基因的编码区内有一HacⅢ和两相邻近的sau3A位点。
Sak基因编码163个氨基酸残基，由单链多肽构成，其N末端27个氨基酸的信号肽在分泌中被去除，故成熟的Sak由136个氨基酸组成，分子量为1.55～1.8kD，分子内无二硫键，不含胱氨酸。
目前已从SakΦC、Sak42D嗜菌体及溶源性金葡菌基因组DNA(SakSTAR)中克隆出三种自然变异的Sak基因，这三种基因编码区中仅有4个核苷酸不同，其中1个不引起氨基酸改变，另3个核苷酸分别影响34、36和43位上的氨基酸。
多肽的合成与应用进展_李永振
化学与生物工程2010,Vol .27N o .4 Ch emistry &Bioengin eerin g9 基金项目:中国热带农业科学院橡胶研究所2009年基本科研业务费项目(2009-014N )收稿日期:2009-12-03作者简介:李永振(1981-),男,山东聊城人,硕士研究生,研究方向:高分子材料合成;通讯作者:贺继东,博士,教授。
E -mail :heji -do ng @chemist .com ,ly z 228@ 。
多肽的合成与应用进展李永振1,2,贺继东2,彭 政1,李希娟3(1.青岛科技大学橡塑材料与工程教育部重点实验室,山东青岛266042;2.中国热带农业科学院农产品加工研究所农业部热带作物加工重点实验室,广东湛江524001;3.中国热带农业科学院橡胶研究所,海南儋州571700) 摘 要:从生物合成法和化学合成法两个方面综述了多肽的合成,对氨基酸的羧内酸酐(N CA )法、液相分段合成法、组合化学法、酶解法、基因工程法、发酵法等进行了评述,概述了多肽在多肽药物、多肽药物载体、组织工程材料及多肽营养食品方面的应用,并对我国多肽产业的发展前景进行了展望。
关键词:多肽合成;多肽药物;药物载体;组织工程;营养食品;多肽产业中图分类号:T Q 464.7 Q 51 文献标识码:A 文章编号:1672-5425(2010)04-0009-06 多肽是分子结构介于氨基酸和蛋白质之间的一类化合物,由一种或多种氨基酸按照一定的排列顺序通过肽键结合而成。
多肽是构成蛋白质的结构片段,也是蛋白质发挥作用的活性基团,是人体进行代谢、调控活动的重要物质。
蛋白质主要以多肽形式吸收,透过多肽既可深入研究蛋白质的性质,又为改变和合成新的蛋白质提供了基础材料。
研究多肽结构与功能的关系,有助于了解多肽中各氨基酸系列的功效,以便应用中设计尽可能短的多肽同时提高其生理活性,减少临床的不良反应。
随着美国FDA1999年开始允许大豆蛋白制品标注可以预防心血管疾病的功能和人们对多肽中各氨基酸系列的功效的不断了解,作为药物和营养品的多肽产品不断被开发出来,多肽的研发已成为近年生命科学研究的一大热点[1～7]。
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛临床应用的研究进展替格瑞洛是一种新型的口服抗凝药物，能够抑制凝血酶的活性，从而降低血栓形成的风险。
近年来，替格瑞洛在临床应用中得到了越来越广泛的关注，本文将对替格瑞洛临床应用的研究进展进行综述。
一、替格瑞洛的药理学特点替格瑞洛是一种口服抗凝药物，属于凝血酶抑制剂。
它是由葡萄糖酰胺合成的小分子化合物，能够与凝血酶结合并抑制其活性。
替格瑞洛的作用机制与华法林等传统口服抗凝药物不同，它不需要反复监测凝血酶时间，也不容易产生出血等副作用，因此更容易被患者接受。
二、替格瑞洛在急性冠脉综合征中的应用急性冠脉综合征是指冠状动脉血流动力学障碍所导致的急性心肌缺血，包括心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死。
替格瑞洛可以作为急性冠脉综合征的治疗药物，可以起到抗凝、抗血小板和溶栓的作用，从而减少心肌梗死和死亡的风险。
一项名为ATLAS ACS 2-TIMI 51的大型随机对照试验显示，替格瑞洛能够显著降低急性冠脉综合征患者的死亡率、心肌梗死率和缺血再发症的风险。
与安慰剂相比，替格瑞洛治疗组的死亡率降低16%，心肌梗死率降低25%，缺血再发症率降低35%。
因此，替格瑞洛已经被美国FDA批准用于急性冠脉综合征的治疗。
房颤是一种常见的心律失常，容易导致栓塞和卒中等严重后果。
替格瑞洛可以作为房颤的治疗药物，通过抑制凝血酶的活性来降低患者的血栓形成风险。
名为ARISTOTLE的大型随机对照试验显示，替格瑞洛能够与华法林相比，在预防房颤患者中的血栓形成和卒中方面具有更好的效果，并降低了出血风险。
因此，替格瑞洛已经被美国FDA批准用于预防房颤患者的中风。
五、替格瑞洛的不良反应尽管替格瑞洛在临床应用中效果显著，但仍然会产生不良反应。
最常见的不良反应是出血，特别是消化道出血。
其他不良反应包括头晕、恶心、胃肠道不适、皮疹等。
六、替格瑞洛的注意事项替格瑞洛是一种处方药物，需要在医生的指导下使用。
患者在使用替格瑞洛期间应该定期进行血常规和肝功能等检查，以便及时发现不良反应。
小鼠止血实验报告结论
小鼠止血实验报告结论人工血小板：新的研究方向机体受到损伤后，第一个做出反应的是血小板。
它们会立即被激活，从静息的圆盘状变成活化的扇子状，并聚集形成血小板凝块，起到初级止血作用。
因此，血小板在止血过程中发挥着至关重要的作用。
血小板输注和输血是治疗失控性出血最常见和有效的手段。
近年来，采用载体负载多肽构建人工血小板，成为了止血材料新的研究方向。
人工血小板具有易合成、副作用少、可工业化生产等诸多优势。
天然血小板和人工血小板人工血小板的优势纳米粒作为人工血小板时，纳米粒的形状对其理化性质、生物性质的展现发挥着重要作用，因此纳米粒的形状在很大程度上决定人工血小板的止血效率。
人体内的生物识别机制更容易识别球形结构，而非球形的纳米粒可以逃避机体的清除机制，延长循环时间，并增加对血管表面的粘附性。
研究形态可控的非球形人工血小板，为提高止血效率带来了新的希望。
变形：环糊精→立方体人工血小板日前，中科院上海药物研究所张继稳研究员团队发明了一种立方体的纳米材料，可以实现高效止血。
该材料以γ-环糊精（CD）为单元。
而γ-环糊精是由8个葡萄糖单元组成的环状结构化合物，是安全可注射的药用辅料。
环糊精金属有机骨架（CD-MOF）以环糊精为有机配体，钾离子为无机金属中心，配位形成安全性高的新型药物载体，其具有规则的立方体形态。
立方体人工血小板GS5-MOF科研人员以立方体的CD-MOF为基础，合成了去除钾离子的交联CD-MOF（CL-MOF）。
CL-MOF是由环糊精组成的高度网状结构的立方体纳米粒。
采用寡肽GRGDS来模拟纤维蛋白原的凝血机制，对微粒表面进行功能化修饰后，构建了立方体的人工血小板GS5-MOF。
体内小鼠断尾模型的研究结果表明，立方体GS5-MOF可以靶向出血损伤部位，将小鼠的出血时间和失血量降低90%，而同等剂量的球形环糊精纳米海绵（GS5-NS）只能将出血时间降低23%，失血量仅降低7%，说明GS5-MOF纳米载体的立方体形状对其高效止血起着至关重要的作用。
抗凝药
Ⅺa
Ⅻa
抑制
Ⅴa
Ⅷa
TF/Ⅶa
抑制 肝素辅因子Ⅱ
APC +PS 活化 Ⅱa/TM
激活纤溶
TFPI —组织因子途径抑制物 AT-Ⅲ—抗凝血酶Ⅲ Pc、Ps —蛋白C、S TM—血栓调节蛋白
PC
高凝状态
恶性肿瘤
妊娠和围产期 雌激素治疗
VTE发生的危险因素
创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术 炎性肠道疾病 肾病综合征 脓毒血症
严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时 间延长
血液浓度降低后，凝血时间延长 缺乏时引起类血友病甲（副血友病）
缺乏时引起类血友病乙 缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友 病 缺乏时患血友病乙
缺乏时患血友病丙 缺乏时凝血时间延长
ⅩⅢ
纤维蛋白稳定因子
抗凝血药种类：
华法林是维生素 K拮抗剂，通过抑制维生素K间接的抑制维 肝素类是最经典的肠外用药抗凝药物，因激活抗凝血 新型抗凝血药是以口服为特点，具有单靶点凝血酶抑 生素 K 依赖性凝血因子 II、VII、IV、V而发挥抗凝作用。具有 酶 III 而间接作用于多个凝血因子，包括普通肝素、低分子 制作用的一类药物。包括直接凝血酶抑制剂：达比加群酯， 价廉、有效、维持时间长的特点，但治疗窗窄，个体差异大， 量肝素（LMWH）、超低分子肝素（ULMWH）、合成肝 直接 Xa因子抑制剂：利伐沙班、依度沙班、阿派沙班。优 不良反应多。 水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由 60多个氨基酸组 素特异戊糖序列类似物。 点：与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量 成的小分子蛋白质，是迄今最强的一类天然抗凝物质， 和用药监控 通过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用， 同时也有抑制血小板聚集作用。缺点：口服抗凝效果弱， 大多静脉使用，作用时间短，可存在抗原性。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
响因素
组抑制血小板的聚集一Ｊ。有功能的ＲＧＤ序列都位于 暴露、伸展的分子表面，并且ＲＧＤ序列本身的空间构 象以及其附近的氨基酸基团对ＲＧＤ序列和ＧＰ
１１ ｂ／
Ⅲａ受体识别过程和识别能力极为重要。研究¨驯提 示ＲＧＤ的三维构象更有利于ＲＧＤ序列突出在药物分 子的表面，从而发挥更好的靶向作用，构象越稳定，与 受体的结合活性越低。ＲＧＤ序列羧端相连的氨基酸 残基通过调节肽链的构象，进而影响肽链与ＧＰ Ⅱｂ／Ⅲａ受体的结合水平。ｓｕ等¨ｕ通过电脑模拟的 方法得到了两种有合理空间位象的嵌合体ＳＡＫ模型， 其中一种含ＲＧＤ序列，一种含ＤＧＲ序列，即ＲＧＤ的
ＪＩＮＧ Ｌｉ—ｌｉ，
ＺＨＯＵ Ｊｉａｎ—ｚｈｏｎｇ， ＺＨＡＮＧ Ｈａｎｇ—ｋｅ
（１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
２．Ｓｃｈｏｏｌ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ
Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ
ｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ
酸）序列。内源性ＲＧＤ序列存在于多种黏附蛋白（如
万方数据
・２ｌＯ・
！垒鱼篮痘堂选星！！！Ｑ生箜！！鲞筮！翅丛生鱼型ｉ婴！旦查：些丝！！！Ｑ。坠！：！！：丛：！
融合在ＳＡＫ的Ｃ末端，但此突变造成了ＳＡＫ溶栓活 性的降低。此后Ｓｚｅｍｒａｊ等¨４１成功地在ｒ－ＳＡＫ的Ｃ末 端加入组织型纤溶酶原激活剂（ｔｉｓｓｕｅ
ａｔ
ｓｐｅｃｉａｌ
ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｐｌａｔｅｌｅｔ
ｂｂｅｔａ３（ＧＰⅡｂ／Ⅲａ），Ｃａｌｌ
ａｎｄ
ａｌｅ
ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｓｉｔｅｓ．Ｔｈｕｓ－ＲＧＤ—ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｈａｖｅ
ｃｕｒｒｅｎｔ
ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ
ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ ｂｅｉｎｇ
ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ．Ｔｈｉｓ
４．１．１
ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＳＣＵ・ＰＡ），
也就是前尿激酶的ｋｒｉｎｇｌｅ区１１８位Ｇｌｙ与１１９位Ｌｅｕ 之间插入ＰＲＧＤＷＲ序列，突变体与野生型ＳＣＵ—ＰＡ相 比具有明显的抗血小板聚集活性，是一种双功能的溶 栓分子。孙迎庆等Ⅲ１在尿激酶原Ｋ区ｃ端的发夹区 插入了ＲＧＤＳ片段，得到了嵌合体型尿激酶原，嵌合体
纤维蛋白原、ｖＷＦ、纤维粘连蛋白）中，发挥了血小板聚 集和血栓形成等多种生物功能。其中纤维蛋白原上的 ＲＧＤ序列和ＧＰ １Ｉ ｂ／ｎｌａ受体的特异性结合是各种因 素致血小板聚集和血栓形成的共同最终通路Ｍ Ｊ。在 正常条件下，ＧＰｌＩ ｂ／１１１ａ受体的空间构象稳定，血小板 没有活性。当血浆中的血小板诱导剂［如凝血酶、胶 原蛋白、二磷酸腺苷（ＡＤＰ）、血栓素Ａ：等］与血小板
２
ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ
ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｔ—ＰＡ）的环饼状结构Ｋ２、ＲＧＤ序列和水蛭素 （ｈｉｒｕｄｉｎ），得到了ＳＡＫ—ＲＧＤ．Ｋ２．Ｈｉｒ，体外试验显示该 融合蛋白不仅保留了良好的抗凝和激活纤维蛋白原活 性，而且与ｒ—ＳＡＫ相比，有着更好的抗血小板聚集和纤 维蛋白粘连活性。此后，Ｓｚｅｍｒａｊ等。１纠又在大鼠静脉 血栓模型上证明了ＳＡＫ－ＲＧＤ—Ｋ２一Ｈｉｒ比ｒ・ＳＡＫ有着更
！垒堡簦速芏连屋；！！Ｑ堡筮ｉ！登筮２翅丛生垡型ｉ！坚竖墨生：！鱼坐！Ｑ！Ｑ：堑型：！！：丛：！
・２０９・
ＲＧＤ靶向溶栓药物的研究进展
景丽丽１ 综述周建中１ 张良珂２ 审校 重庆４０００１６；２．重庆医科大学药学院， 重庆４０００１６） （１．重庆医科大学附属第一医院心血管内科，
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＲＧＤ－ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ
中图分类号：Ｒ９６２；Ｒ５４１．４
摘要：溶栓药物的靶向运榆系统可提高溶栓药物的特异性和靶向性，减少溶栓药物全身用药所致的各种不良反应和临床并 发症。血小板膜糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受体的活化是血小板聚集的最终共同通道，在血栓形成中起到重要作用。ＲＧＤ序列作为活化血小 板膜糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受体的特异性配体，具有抗血小板聚集作用和血栓靶向性。因此国内外学者运用ＲＧＤ序列制备靶向溶栓药 物，并对比类药物进行靶向溶栓研宄。现就ＲＧＤ靶向溶栓药物的研究进展做一综述。 关键词： ＲＧＤ序列；靶向运输系统；溶栓药物
ｂ／１１１
膜上相应受体结合，并且经不同的细胞内信号机制使
ＧＰｌＩ ｂ／ｍａ受体立体构象发生改变并暴露活化后，纤
维蛋白原中的ＲＧＤ序列即与暴露活化的ＧＰ １１ ｂ／Ⅲａ 受体结合瞪］。纤维蛋白原可同时与２个血小板上激活 的ＧＰｌＩ ｂ／ｌｌＩａ受体结合，在相邻的血小板之问形成横 桥，引起血小板交联，该过程犹如链条，把相邻的血小 板连在一起，形成血栓。综上所述，ＲＧＤ序列只能与 血栓部位活化的血小板结合，而对循环血小板没有影 响。这也正是ＲＧＤ序列发挥血栓靶向性作用的基础。
ＲＧＤ序列配体与ＧＰ ＩＩ ｂ／ｍａ受体相互作用的影 ＲＧＤ序列通过作用于ＧＰ ＩＩ ｂ／１１ ａ受体的ＩＩ ｂ亚
强的溶栓活性。在此基础上，Ｋｏｗａｌｓｋｉ等¨钊用与
Ｓｚｅｍｒａｊ等同样的方法得到了融合蛋白ＳＡＫ．ＲＧＤ—Ｋ２． Ｈｉｒｕｌ，体外试验表明：与ｒ．ＳＡＫ和ＳＡＫ—ＲＧＤ—Ｋ２．Ｈｉｒ相 比，ＳＡＫ。ＲＧＤ．Ｋ２．Ｈｉｒｕｌ有着更好的溶栓、抗凝和抗血 小板聚集功能。 研究者利用ＲＧＤ序列对野生型葡激酶的Ｎ端氨 基酸序列进行了修饰，体外试验表明突变体有高度的 纤溶活性和显著的抗血小板聚集活性Ⅲ＇１８ Ｊ。Ｎｉｎｇ 等¨引在构建的低免疫原性葡激酶突变体ｍＳＡＫ （Ｋ１３０Ｔ、Ｋ１３５Ｒ）的基础上，通过位点特异突变，将葡 激酶的３５、３６、３７位氨基酸分别替换为Ｒ、Ｇ、Ｄ，得到 了ＲＧＤ一葡激酶突变体ｍＳＡＫ（Ｋ１３０Ｔ、Ｋ１３５Ｒ），活性分 析结果表明，ＲＧＤ．ｍＳＡＫ蛋白的溶栓活性不仅不低于 野生型葡激酶，而且还具有良好的抗血小板聚集效应 和低免疫原性。２００４年Ｓｕ等¨¨同样研制了集溶栓 活性、抗血小板聚集活性、低免疫原性为一体的多重功 能分子ＲＧＤ．ＳＡＫ和ＤＧＲ．ＳＡＫ。２００７年，Ｃｈｅｎ等Ⅲ］ 的体外试验显示ＲＧＤ．ＳＡＫ抑制ＡＤＰ诱导的血小板聚 集呈剂量依赖性，并且在猪冠脉血栓模型上证实各种 浓度的ＲＧＤ—ＳＡＫ溶解５０％血块的时间显著缩短。 Ｋｏｃｈａｎｏｗｓｋｉ等旧ｕ利用基因技术将两个ＲＧＤ序列引 入到ＳＡＫ内部，得到融合蛋白ＳａｋＳＴＡＲ，该蛋白有着 良好的溶栓作用，并且它的抗血小板聚集率达２７％。 ４．１．２以前尿激酶或尿激酶原为基础的含ＲＧＤ序列 的嵌合体溶栓药物：Ｌｉｎ等心２１将含有甘氨酰．脯氨酰一 精氨酰一脯氨酸（Ｇｌｙ—Ｐｒｏ—Ａｒｇ－Ｐｒｏ，ＧＰＲＰ）序列和ＲＧＤ 序列的ＧＺ５连接到前尿激酶的丝氨酸（ｓＰＡ）的Ｎ端， 制得了重组尿激酶的突变体ＧＺ５一ｓＰＡ，它保留了野生 型前尿激酶的抗原决定部位，溶栓活性是尿激酶的３ 倍。党听等旧列在单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（ｓｉｎ．
４
ＲＧＤ靶向溶栓药物溶栓作用的研究进展 目前，此类药物均采用基因工程技术合成，且主要
４．１含ＲＧＤ序列的嵌合体溶栓药物 在重组葡激酶（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｓｔａｐｈｙｌｏｋｉｎａｓｅ，ｒ－ＳＡＫ）、葡 激酶（ｓｔａｐｈｙｌｏｋｉｎａｓｅ，ＳＡＫ）、尿激酶原（ｐｒｏｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、 前尿激酶（ｐｒｏ—ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）等基础上进行。
ＧＰＩＩ ｂ／１１Ｉ
ａ受体
的特异性配体，具有抗血小板聚集作用和血栓靶向性。
基于此，国内外研究者将ＲＧＤ序列用于制备靶向溶栓 药物¨圳。现将ＲＧＤ靶向溶栓药物的研究进展综述如
下。
１
ａ受体特异性地识别ＲＧＤ序列。研
ＲＧＤ序列的结构和功能 ＲＧＤ序列即Ａｒｇ－Ｇｌｙ—Ａｓｐ（精氨酰列的结构物均可通 过其内部的ＲＧＤ序列抑制纤维蛋白原与ＧＰⅡｂ／ＩＩＩａ 受体两者的结合，阻断血小板的聚集，抑制血栓形成。
相反序列，体外抗血小板试验显示两种嵌合体ＳＡＫ有
类似的抗血小板活性，提示ＧＰ ＩＩ
ｂ／１１１
ａ可能仅识别
ＲＧＤ的空间构象，而与氨基酸顺序无关。ＲＧＤ肽有线 状和环状两种结构，环状ＲＧＤ肽比相应线性肽有着更 强的受体结合力和受体特异性。对ＲＧＤ一脂质体的研 究［１引发现环状ＲＧＤ．脂质体与活化血小板的结合力明
以ｒ—ＳＡＫ或ＳＡＫ为基础的含ＲＧＤ序列的嵌
合体溶栓药物：１９９７年，Ｗａｌｄａ等成功地将ＲＧＤ序列
万方数据
坐照暨丛堂进壁垫！Ｑ生筮！！鲞筮２盟丛生鱼型丝！坚竖旦垫：！垒竺！垫！！：丝！：！！：丛：兰
・２１１・
型尿激酶原保留了全部野生型尿激酶原的纤溶酶原激 活活性，并具有很强的抗血小板聚集活性。 ４．１．３其它含ＲＧＤ序列嵌合体溶栓药物：溶栓寡肽 Ｐ６Ａ及其类似物已被证实有溶栓作用，将ＲＧＤ序列引 入它们的ｃ端和Ｎ端，构成了杂交寡肽序列，动物溶 栓模型上，杂交寡肽因其良好的血小板靶向性，溶栓活 性较母体寡肽明显增强。 抗栓肽（Ｄｅｃｏｒｓｉｎ）是从北美水蛭中提取的抗凝血 多肽，其Ｃ端含ＲＧＤ序列。Ｄｅｃｏｒｓｉｎ可以很好地和 ＧＰＩＩｂ／１１Ｉａ受体相互作用，有望成为新的ＧＰ １Ｉ ｂ／Ｉｎａ 受体拮抗剂∞］。张磊亮等‘驯成功得到了Ｄｅｃｏｒｓｉｎ和 尿激酶原的重组蛋白ｄｓｃｕＰＡ，ｄｓｃｕＰＡ有较强的溶栓、 抗栓和抗血小板聚集功能。
ｔｙｐｅ
目前，以ＲＧＤ序列为基础的ＧＰＩＩ ｂ／１１１ａ受体拮抗剂， 如替罗非班、拉米非班等，被广泛应用于临床急性冠状 动脉综合征，其抗血小板、抑制血栓的疗效得到充分肯 定［８］。利用ＲＧＤ序列对血栓部位活化血小板的靶向 作用，制备ＲＧＤ靶向溶栓药物，减少系统纤溶和出血 并发症，同时也抑制血栓部位血小板聚集，减少溶栓过 程中继发于血栓溶解、血流再灌注的再栓塞的发生，真 正意义上提高了溶栓药物的靶向性和特异性，减少了 不良反应和临床并发症。
４０００１６，Ｃｈｉｎａ；
ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ