化疗药物作用机制

1、化疗药物的分类

各类化疗药物以其在分子水平的作用机制可以分类四大类：

（1）烷化剂：是最早问世的细胞毒药物，抗瘤谱广，在体内半衰期短，毒 性较

大，常用于大剂量短程疗法或间歇用药。进一步又可分为

5 类：

①

氮芥类：即氮芥（HN2及其衍生物，包括环磷酰胺（CTX 、消瘤芥（AT-1258 ）、 苯丙

酸氮芥（MEL 、苯丁酸氮芥（CLB ）、甲氧芳芥、抗瘤新芥、甲氮咪胺等。

乙烯亚胺类：常用的药物为塞替哌（

亚硝脲类：有卡莫司汀（BCNU 、尼莫司

汀（ACNU 、司莫司汀（Me-CCNU 、

环氧化合物类：是一类能干扰细胞代谢过程的药物，其化学结构常与核酸代谢 的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，通过特异性对抗干扰核酸代谢，产生抗肿瘤效应。

叶酸抗代谢

物， 嘌呤抗代谢物， 嘧啶抗

代谢物，

环胞苷（ CCY ）

等。

（ 2）核苷酸还原酶抑制剂及其抗代谢药： 如羟基脲主要抑制核苷酸还株酶 阻止

胞苷酸转变为脱苷酸从而抑制 DNA 合成；其他药物还有氨基酸拮抗剂、维生素拮抗剂、 DNA 多聚酶抑制剂等。

（ 3）抗生素类抗肿瘤药：来源于微生物的抗肿瘤药，多数由放线菌产生， 属细

胞周期非特异性药物，基本上可分醌类、亚硝脲类、糖肽类、色肽类和糖苷类等。近年 研究中的新抗肿瘤抗生素有放线菌素 D 博莱霉素（BLM 、丝裂霉素（MMC 等。

（4）抗肿瘤植物药：是近年来临床上常用的一类药，主要为生物碱类，包 括长

春新碱（VCR 、秋水仙碱（COL 、三尖杉酯碱（HH 、紫素（TAX 等。

除以上 4 种抗肿瘤药外，还有一些抗肿瘤药物，其生化结构和作用机理有

别于上述药物，这类药物有抗癌锑、门冬酰胺酶（

ASP 、乙亚胺、甲基苄肼（PCB 、斑蝥素 等。

2、化疗药物的作用机理

抗肿瘤药物种类繁多，其作用机理各不相同，根据药物的作用点不同可以 将其作

用机理归纳如下。

（1）干扰核酸的合成代谢：大多数化疗药物主要是通过阻碍核酸特别是

DNA 成分的形成和利用，而起到杀伤细胞的作用。这类药物的化学结构和核酸代谢的必需物 质相似。

抑制脱氧胸苷酸合成酶：阻止胸腺嘧啶核苷酸的合成：氟尿嘧啶、脱氧氟 尿苷等

药物在体内的衍生物可抑制脱氧胸嘧啶核苷酸合成酶，阻止脱氧脲嘧啶核苷酸的甲基 化，从而影响DNA 合成。

抑制二氢叶酸还原酶：甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能

被还原成四氢叶酸，导致 5， 10-二甲基四氢叶酸缺乏，使脱氧脲苷酸不能接受来自

5， 10- 二甲基四氢叶酸的碳单位形成脱氧胸苷酸， DNA 合成受阻。

阻止嘌呤核苷酸合成：巯嘌呤进入体内转变成活性型硫代肌苷酸，抑制磷 ② ③ 洛莫司汀（ CCNU 等。 ④ ⑤ TSPA ）。 甲基黄酸酯：即白消安（ BUS ）。

如甲氨蝶呤（ 如巯嘌呤（ 如氟尿嘧啶 MTX 。 6-MP ）、硫鸟嘌呤（6-TC ）。 （5-FU ）、阿糖胞苷（Ara-C ）、六甲嘧胺（HMM 、

酸腺苷琥珀酸合成酶和肌苷酸合成酶，阻止肌苷酸(IMP)转变为鸟苷酸和腺苷酸，又可反馈抑制磷酸核糖焦磷酸(PRPP转变为磷酸核糖胺(PRA ,从而影响RNA和DNA合成。

(2)直接与DNA乍用干扰其复制等功能：氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、卡莫司汀等烷化剂和博莱霉素、丝裂霉素等抗生素，这类此物具有活泼的烷化基团，能与核酸、蛋白质中的亲核基团(羧基、氨基、巯基、磷酸根等)发生烷化反应，以烷基取

代亲核基团中的氢原子，引起DNA双链间或同一链G G间发生交叉联结，使核酸、酶等生化

物质结构和功能损害，不能参与正常代谢。

(3)阻止防锤丝形成，抑制有丝分裂：抗肿瘤植物药如长春碱类和秋水仙碱能与微管蛋白结合，阻止微管蛋白聚合，使防锤丝形成障碍，结果是染色体不能向两极移动，有丝分裂停留于中期，最终细胞核结构异常导致细胞死亡。

(4)抑制蛋白质合成：放线菌素D玫瑰树碱等能嵌入到DNA双螺旋链间

形成共价结合，破坏DNA模板功能，阻碍mRNA和蛋白质的合成；L-门冬酰胺酶可将门冬酰胺水解，使肿瘤细胞合成蛋白质的原料L-门冬酰胺缺乏，限制了蛋白质的合成；三尖杉酯碱使

核蛋白体分解，抑制蛋白质的合成的起始阶段。

许多学者致力于开发不同乍用机理的新药，取得了可喜的成果，相继提出

了一些新的抗癌理论，其中包括：①抑制肿瘤血管生长；②促使癌细胞逆转，如六甲基乙二酰胺就具有使肿瘤细胞向正常化逆转的作用；③抗肿瘤转移性作用，如双二酰胺类，其作用是可以促使肿瘤包膜的形成，防止瘤细胞扩散；④作用于细胞结构成分如细胞膜、细胞器或细胞生物大分子等，直接破坏肿瘤细胞或者影响细胞的生长分化。

抗肿瘤药物的疗效和毒性，与恶性肿瘤细胞的增殖动力学密切相关。按恶性肿瘤药物对各细胞增殖周期的敏感性不同，可将其分为细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物两大类。前者主要作用于增殖周期各期的细胞，包括GO期细胞，这类药物包括烷化剂

和大部分抗肿瘤药抗生素。其疗效与剂量成正比，呈剂量依赖性，以大剂量冲击治疗为宜；后者主要作用于增殖期细胞，对Go期细胞不敏感，抗肿瘤植物药物主要作用于M期，抗代谢药物作用于S期，这些药物的特点是呈给药时机依赖性，宜小剂量持续给药。了解和掌握药物与细胞周期的关系，可以指导临床正确地使用化疗药物，降低毒副作用，以发挥药物最佳治疗效果。