肿瘤治疗的发展与现状

#201301MED003
细胞增殖动力学
两类药物特性比较
▲CCNSC对癌细胞的作用较强而快，迅速杀死癌细胞 CCSC作用较弱而慢，需一定时间才发挥杀伤作用 ▲ CCNSC剂量反应曲线接近直线，杀伤力随剂量增加 而增加，剂量增加一倍，杀伤癌细胞的能力可增加 数倍或数十倍（剂量依赖性） CCSC剂量反应曲线是一条渐进线，小剂量时类似于 直线，达一定剂量后不再上升，出现平坡（时间依赖） ★ CCNSC宜一次推注，CCSC则宜慢滴、肌注或口服
综合治疗可提高疗效
（1）术后放化疗 乳腺癌 睾丸肿瘤 大肠癌 软组织肿瘤 （2）先化疗后手术 骨肉瘤（各期） 乳腺癌（Ⅲ期 ） 肺癌（ⅢA期） 卵巢癌 （3）不能手术的病人先化疗后手术 小细胞肺癌 睾丸肿瘤 卵巢癌 （4）放化疗同时进行（尤文瘤模式） 尤文瘤 肺癌 （5）化疗与BRM结合 NHL 胃癌 子宫颈癌 肺癌 大肠癌
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处理病人应首先明确以下三点
(1)病人的机体状况
特别是免疫、骨髓功能并将治疗过程归纳为： 第一阶段 尽可能除去肿瘤； 第二阶段 使病人体力各方面得到恢复， 尤其是免疫和骨髓功能， 以后视情况再进行强化治疗, 治疗后还需不断提高病人免疫力
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(2)、局限与播散 •
• • •
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抗肿瘤药物的分类
根据抗肿瘤作用机制分类
------细胞增殖周期动力学机制
干扰核酸生物合成:抗代谢药 影响DNA结构与功能:烷化剂, 抗肿瘤抗生素, 拓扑 酶抑制剂, 铂类, 干扰转录过程和阻止RNA合成:抗肿瘤抗生素
干扰蛋白质合成与功能:抗肿瘤植物药
调节激素平衡:激素类
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细胞增殖动力学
3. 联合化疗应遵循以下原则： ●选单药应用有效的药物 ●应包括两类以上作用机制不同的药物，常用CCNSC
和CCSC配合
●尽量选毒性不相重复的药物，提高正常细胞耐受性 ●药物数量多主张3-4个最好，太多并不提高疗效 ●序贯用药较合理
CCNSC使G0期细胞进入增殖周期，有利CCSC发挥 作用，CCSC杀灭敏感时相细胞的同时，阻止细胞从 某一时相进入下一时相，导致细胞暂时性蓄积，如 VCR阻滞细胞于M期
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方式
• 先放疗后化疗：部分乳腺癌 • 先化疗后放疗：恶性淋巴瘤、小细胞肺癌
• 放化疗同时：尤文肉瘤、非小细胞肺癌、 头颈肿瘤 • 交替进行：头颈部肿瘤
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手术、放疗、化疗联合
理由：
减少局部复发机会—术后放疗 缩小手术范围，增加手术切除机会—术前 放疗，如头颈肿瘤 降低远处转移—术后化疗 提高晚期肿瘤的切除机会—术前化疗
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细胞增殖动力学
4. 给药途径与治疗时限 CCNSC瞬时浓度十分重要，迅速与细胞DNA结 合起作用；CCSC多数则一定时间更重要，以抑 制、阻断DNA合成 ★打破过去辅助化疗或巩固治疗需间断给药2年 的规范，6周期足够杀灭敏感肿瘤细胞，不敏 感的再多周期亦无用
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抗肿瘤药物的分类
根据化学结构和来源分类：
• • 烷化剂：环磷酰胺（CTX）、塞替派, 卡莫司汀,马利 兰 抗代谢药：甲氨蝶呤(MTX),氟脲嘧啶(5-FU), 巯嘌呤(6MP),阿糖胞苷抗肿瘤抗生素：放线菌素D, 多柔比星 柔红霉素，博来霉素,丝裂霉素 抗肿瘤植物药：长春(新)碱(VLB,VCR),紫杉醇(羟)喜树 碱，三尖杉酯碱 其他：顺铂,卡铂,维甲酸, 三氧化二砷,门冬酰胺酶 激素类：糖皮质激素,雌激素,雄激素
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内科与综合治疗原则和策略（一）
综合治疗
1、综合治疗定义 2、综合治疗原则 3、综合治疗模式
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综合治疗定义
• 根据病人身体状况，肿瘤病理分类侵犯范围 （病期）和发展趋势有计划、合理应用现有治 疗手段以期较大幅度提高治愈率， 改善病人生活质量 • 它重视病人身体和疾病两方面 • 不排斥任何有效方法
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近代肿瘤内科治疗的重要里程碑
• • • • • 1940s 盐酸氮芥治疗淋巴瘤 1950s 环磷酰胺、氟尿嘧啶 1970s 顺铂、阿霉素 1990s 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 2000s 靶向治疗
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肿瘤内科治疗的发展和现状
肿瘤治疗的发展
治愈率 时间 1894 1920 1946 1955 1957 1961 1970 外科治疗 乳腺根治术 抗生素 支持治疗 根治手术 微小转移灶 放射治疗 发现X线 250KV 内科治疗
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肿瘤内科治疗的发展和现状
肿瘤内科治疗发展情况
●1946年Gilman和Philips发表氮芥治疗 淋巴瘤为开端 ● 1948年MTX（抗叶酸药）治疗白血病有效 ● 1950年MTX成为治疗绒癌有效药物 ● 1956年放线菌素D（ACTD）治疗肾母细胞瘤、 绒癌有效 ● 1957年合成CTX、5-Fu
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细胞增殖动力学
细胞增殖动力学对化疗具有重要指导意义 1.数量概念：
机体肿瘤细胞数少时，化疗效果最好，化疗效果与 细胞数成反比，一定剂量药物杀死一定比例肿瘤细胞 （一级动力学）。治疗开始时一个病人的瘤细胞数可 有1010 -1012 （约10-1000g），能使细胞数减少2-3个对 数级，就可达完全缓解（CR），CR时残存瘤细胞数仍 可达109 - 1010 （1-10g）。诱导阶段达CR，只是根治的 第一步，继续强化治疗，使残存细胞数降低到106以下、 机体免疫可消灭数量十分必要
49%
1985
与其他治疗 方法结合
热疗
三维放疗
1990 2000s
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检测转移
肿瘤内科治疗的发展和现状
美国儿童肿瘤36年间5年生存率的提高
1960年
所有部位 骨关节 神经母细胞瘤 脑和其他神经系统 肾母细胞瘤 Hodgkin病 急性淋巴细胞白血病 急性粒细胞白血病 非Hodgkin淋巴瘤 28% 20% 25% 35% 33% 52% 4% 3% 18%
肿瘤治疗的发展与现状
昆明医科大学第二附属医院肿瘤科
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肿瘤治疗模式
• 手术 • 放疗 • 化疗 • 生物分子靶向治疗
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肿瘤内科治疗的发展和现状
肿瘤的发病情况：
●癌症发病率逐年增加，近10年来更明显 ●WHO 1998年估计： 新发病例1000万/年 死于癌症600-700万/年 预计2020年新发病例1470万/年 ●我国（90年代初）新发病例160万/年， 现有患者300万，死于癌症130万/年
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癌症多学科综合治疗研究趋向
• 加强细胞分子生物学预测和预后因素研究
• 采用循证医学研究，临床随机对照研究方法为 基本有效证据方法
• 疗效统计学分析强调多中心合作、样本量、中 位生存期分析等指标，并引入了病理学缓解的 概念 • 各学科自身研究的深化为综合治疗增加了更多 选择
剂量强度（dose intensity，DI）
剂量强度：指一定时间内抗肿瘤药物的剂量，定义
为每周药物按体表面积每平方米的剂量（mg/m2 /w），而不计较给药途径 是由于发现某些肿瘤疗效与化疗在单位时间内的剂量 相 关得出的，基础是剂量-反应曲线为线性关系：剂量愈 高
疗效愈大。只见于多数化疗敏感肿瘤：淋巴瘤、睾丸 肿 瘤、乳腺癌、SCLC。但不敏感肿瘤如大肠癌NSCLC， DI与疗效并无线性关系 DI概念也是临床应用高剂量化疗的基础
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综合治疗原则
1、目的要明确，安排顺序要符合肿瘤 细胞生物学规律 2、安排要合理
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综合治疗原则
1、目的要明确，安排顺序要符合肿瘤细胞 生 物学规律 肿瘤治疗失败的主要原因可有三方面： • 局部治疗不彻底或不成功治疗后局部复发 • 远处播散 • 机体免疫功能低下，为复发创造条件
#201Biblioteka Baidu01MED003
细胞增殖动力学
2.每个化疗周期长短设计
▲主张应包括几个细胞增殖周期 ▲ 增殖周期短或较短的肿瘤，如绒癌、急淋Burkitt、 SCLC、淋巴瘤、睾丸肿瘤，3周内给药1次。 ▲周期时间短，肿瘤化疗大量杀伤肿瘤，正常细胞 毒性不大，可达完全缓解、甚至治愈 ▲ 增殖周期与正常细胞相近，治疗很难避免毒性， 疗效也较差
要抓住主要威胁或首先需解决的问题
• 局限而播散趋向较小的肿瘤： 如NSCLC— 手术、放疗 • 播散趋向较大的肿瘤：
小细胞肺癌 — 化疗、手术、放疗
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(3)、治疗的益处和负担
• 手术、放射、化疗、生物治疗均有一定副作用 • 衡量增加一种治疗给病人带来的得失 • 根治性治疗—应尽可能保留器官
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综合治疗原则
2、安排要合理
• 要根据肿瘤类型、期别、生物学行为制定合理、 有计划的综合治疗方案 • NSCLC局部控制相对是主要问题， SCLC多数诊断时即为播散性， 化疗为首选
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个体化治疗原则
• • • • • • 具体病人的预期寿命 病人对治疗的耐受性 期望的生存质量 病人的愿望 各种肿瘤的异质性 根据以上内容科学设计综合治疗方案
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肿瘤内科治疗的发展和现状
新的有效化疗药物逐步投入使用 ● 60年代：环磷酰胺、氟脲嘧啶、甲氨喋呤 噻 替哌、丝裂霉素、长春碱等 ● 70年代 ：阿霉素 、顺氯氨铂 ● 80年代 ：卡铂 、异环磷酰胺 ● 90年代 ：诺维本（失碳长春碱） 、紫杉醇 （安素泰ANZATAX)、多西他赛（TAXOTERE）、 吉西他滨（Gemcitabine） 、草酸铂（奥沙利 铂） 、伊利替康（CPT-11） 、拓扑替康 （Topotecan） Capecitabine（Xeloda）
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细胞增殖动力学
现已知细胞群中经常只有部分细胞处于增殖周期 增殖周期又分为G1、S、G2、M期 S 期—对干扰核酸合成的药物较敏感 M期—对长春碱类、鬼臼类敏感 烷化剂、抗肿瘤抗生素、金属药对整个周期中细胞 均有杀伤作用，此类药物称为周期非特异性药物 （CCNSC） 只作用于某一时期(如S、M期)的药物称为周期特异 性药 物（CCSC） G0期对各类药物均不敏感，是复发根源、化疗难 题 (辅助治疗的时机）
2.
可延长生存时间（治愈率＜30%)
急性粒细胞白血病 成人急性淋巴细胞白血病 小细胞肺癌 胃癌 骨肉瘤
3.
姑息疗效
乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 肾癌 黑色素瘤 头颈部癌 慢性粒细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病 子宫内膜癌 多发性骨髓瘤
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肿瘤内科治疗的发展和现状
肿瘤内科治疗的水平
4.
1996年
70% 64% 61% 60% 92% 92% 78% 28% 69%
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肿瘤内科治疗的发展和现状
肿瘤内科治疗的水平
1. 可以根治的肿瘤（治愈率＞30%）
滋养叶细胞肿瘤 大细胞淋巴瘤 横纹肌肉瘤 睾丸肿瘤 霍奇金病 神经母细胞瘤 Burkitt淋巴瘤 儿童急性白血病 肾母细胞瘤
20%
移植性动物肿瘤 氮芥治疗淋巴瘤 治愈绒癌
33%
60Co机
36%
治愈白血病及 晚期霍奇金病 切除转移瘤 放射增敏 辅助化疗 免疫治疗 细胞杂交技术 粒子治疗 多药耐药
直线加速器
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肿瘤内科治疗的发展和现状
肿瘤治疗的发展
治愈率 41% 时间 1980 外科治疗 保守手术 整形手术 放射治疗 快中子治疗 应用CT设计 内科治疗 生物治疗 单克隆抗体 剂量强度 AMBT 初次化疗 解决耐药 生化治疗 针对靶系统 反义核苷酸制剂 监测治疗反应 测定残存肿瘤 个体化治疗
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生存率与生存质量并重原则
• 病人预期寿命是否因治疗而延长 • 病人生存质量是否因治疗而改善 • 病人生活依赖性是否因治疗而改变
• 综合治疗实施应使病人生命得到延长、 生存质量提高
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综合治疗的模式
放疗与化疗联合
理由：
相互补充，放疗用于局部处理，化疗用于全身 某些药物可增加放疗敏感性，如5FU、DDP等 放疗可减少肿瘤细胞数量，降低耐药性 化疗敏感肿瘤，如恶性淋巴瘤，常在原巨大肿 块部 位复发，放疗可增加细胞毒作用