2013.焦正.治疗药物监测和目标浓度干预
基于治疗药物监测的抗菌药物精准治疗
基于治疗药物监测的抗菌药物精准治疗治疗药物监测（Therapeutic drug monitoring, TDM）是指在临床进行药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，定时采集患者的体液（如血清），测定其中的药物浓度，根据患者的具体情况，以药动学和药效学基础理论为指导，制定个体化给药方案，以提高疗效、降低不良反应，从而达到安全有效的治疗目的。
一、抗菌药物TDM的原则治疗药物监测中抗感染与其他的治疗药物监测同等重要。
对于治疗指数小、安全范围窄、治疗浓度和中毒剂量接近的药物须进行治疗药物监测，常见抗感染药物如氨基糖苷类，糖肽类等。
随着临床药物的广泛使用，我们发现对特殊患者尤其是新生儿、儿童、肾功能减退、特殊部位感染患者以及重症患者，血药浓度监测对指导临床治疗非常必要。
《抗菌药物管理项目指南》指出对氨基糖苷类、万古霉素类应进行抗菌药物药代动力学（PK）监控和调整以改善疗效和降低费用，对广谱B-内酰胺类《抗菌药物管理指南》明确以药动/药效学（PK/PD）原则来调整剂量改善患者预后和降低费用。
国际上学会提出对重症患者建议使用氨基糖苷、B-内酰胺类、利奈唑胺、替考拉宁、万古霉素以及伏立康唑应进行治疗药物监测。
二、PK/PD理论指导抗菌药物给药方案优化PK/PD理论在抗菌药物给药方案优化过程中发挥着重要的作用。
根据抗菌药物PK/PD分类的依据可知，不同抗感染药物的属性亦不同。
（一）浓度依赖型的抗菌药物杀菌作用取决于峰浓度，主要参数PK/PD靶值是AUC/MIC或者C mark/MIC；对于浓度依赖型的药物我们通过群体药动学模型获得药物的PK特征，以及获得的PK/PD靶值来推荐给药方案，包括剂量，时间和给药间隔等。
如何通过血药浓度值以及PK/PD靶值优化给药方案？如果以药物浓度为基础抗菌药物，可通过列线图来调整给药频次。
根据对比预定靶值、关联浓度与PK/PD靶值调整药物剂量。
根据TDM血药浓度结果，再结合临床资料，以及群体药动学模型可估算PK/PD参数预测计量调整优化给药方案。
003第3章治疗药物监测与给药方案胶片
第3章治疗药物监测与给药方案第1节治疗药物监测一、概述治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)：测定血液或体液药浓度，用于治疗评价同一药物，不同疗效、毒性因素：①个体差异②药物差异③疾病状况④合并用药的药物相互作用二、血药浓度与药理效应水杨酸血药浓度与疗效和毒性关系●靶器官药浓度与血药浓度的动态平衡地戈辛血清浓度:心肌浓度=1:40~50三、有效血药浓度范围●苯妥英钠：10~20μg／ml四、哪些情况，哪些药物需要TDM(1)有效血浓度范围狭窄(2)同一剂量有较大的血药浓度差异的药(3)非线性动力学特性药(4)肝肾功能不全用主要经肝代谢消除(利多卡因、茶碱等)或肾排泄(氨基糖苷类抗生素等)药，胃肠道功能不良服某些药物时(5)长期用药，依从性差的患者(6)怀疑患者药物中毒(7)并用药产生相互作用(8)个体差异很大（遗传因素）(9)常量有毒性，诊断处理过量中毒。
(10)低血浆蛋白，需要测定血游离药五、TDM的临床指征●是否用最佳药?●药效是否不易于判断?●血药与药效关系是否适用于病情?氨基糖苷类-下尿道感染-与血药无关●有效范围是否窄?●药动学参数是否因人或因干扰因素而不可预测?●疗程长短是否使病人在治疗期间受益于TDM?●TDM结果是否改变临床决策并提供更多的信息?六、常用的TDM方法1．采血时间和方法(1)多剂量达稳态后，在下一次给药前采样，其浓度接近谷浓度，称偏谷浓度(2)设计给药方案，须按照要求采血(3)怀疑中毒反应或急救时，随时采血注意事项：(1)准确记录(2)立即送检(3)试管不可随意代用七、关于血药浓度的解释1．年龄2．体重、身高体重与药量药动学参数的关系3．合并用药4．剂量、服药时间、采血时间5．病史、用药史、诊断、肝肾功能、血浆蛋白含量还须考虑下述因素：1．浓度范围在具体情况下可能发生变化（长期服药）2．依从性3．疾病的影响4．合并用药的影响（酶促或酶抑）5．特殊群体第2节给药方案(1)目标血药浓度范围：按文献报道。
治疗药物监测
• 随着科学技术的发展，各种高灵敏度、特异性的检测方 法的引入，使微量存在的药物检测得以进行。 • 越来越多的药物的有效血药浓度范围及中毒浓度也相继 确定。 • 以血药浓度为客观依据，运用药代动力学理论指导制定
合理用药方案的优越性，日益为广大临床医生接受和采
用，从而促进了TDM的发展。 • 目前， TDM 在欧美等发达国家，已成为临床化学实验
BA: 4 - 89%
过低:急性排斥
个体差异大
过高:严重毒副
治疗窗窄
5-10 ng/mL
TDM ?
一、药物的分类：（从是否需进行TDM的角度 ）
1. 药物安全度大，如青霉素类抗生素。
2. 可以药效作为剂量个体化标准，如降血糖、降血压药 3. 血药浓度与效应无实际关系，如细胞毒类抗癌药。 4. 血药浓度-效应关系迄今未确定，大部分新药在未获明确的 治疗范围前都属此类。
3. 药物动力学是非线性过程的药物：
这类药物在体内的消除能力有一定限度，即体内
消除药物的能力易为药物用量所饱和。当出现饱
和限速时，剂量稍有增加其血药浓度可超比例的
增加，半衰期也随剂量增加而延长，药物易在体
内蓄积而发生中毒，如苯妥英钠、水杨酸类、茶
碱、保泰松等。
• 体内消除按非线性药动学进行的药物 • 半衰期不恒定，剂量加大，半衰期可超比 例延长；AUC与剂量不成正比，剂量增加， AUC可超比例增加
2、药物浓度监测
• 药物本身并不具有客观而简便的效应指标： 如抗癫痫药：如苯妥英钠，300mg/d，预防大发作 大多数病人：可获得预防效果；
少数病人：中毒，产生中枢神经系统紊乱。
————不能根据药物效应作为剂量个体化的标准。
在没有TDM技术以前难以做到个体化给药：
治 疗 药 物 监 测.new1
代谢速度不同，维持时间相差4～7倍 苏醒时，血药浓度均为60μg/ml
中毒范围
血
浆 药
治疗范围
物
浓
度 无效范围
最大耐受浓度
有 效
最小有效浓度
血浆药物浓度与药效的关系
TDM的药理学基础
药物的效应不 是由剂量，而 是由血药浓度
Almost pure elimination
TDM的 注意事项：
1. 测定技术和方法—灵敏度高、特异性强和样品用量少。 2. 正确认识血药浓度测定的临床意义和价值。 3. 掌握好采血时间—能充分反映血药浓度的全过程。 4. 测定血中什么—总浓度、游离型药物
原药、活性代谢产物 5. 样品必须及时测定及送出报告
病例一
女性，7岁，因出生时“产伤”，50d后出现癫痫样发作。本次 以脑电图异常，诊断为癫痫收治住院。因病情呈进行性加 重，长期服用苯妥英等药物难以控制，在全麻下开颅行胼 胝体切开术。术后继续服用苯妥英，发作仍不能控制，经 采用TDX监测血中浓度>40mg/L，患儿共济失调，双手震颤， 视力模糊，牙龈增生，典型的苯妥英急、慢性中毒症状。 经专家会诊，证实系苯妥英中毒，停药后症状缓解，3d后 再次监测苯妥英，血药浓度为6.4mg/L,未在发作癫痫。
GC
快，分离效能高，样品用量少
HPLC
适用范围广，准确灵敏，可同时测 定代谢物
费用较高，放射污染 精确度较差 酶不易获得，酶标抗原 制备难，结果受体液因 素干扰 费用昂贵
样品必需能气化，可测 定的物质有限 繁琐费时
GC-MS LC-MS
专一性，分离度最好， 检测范围广 简便，经济，样品无需提取
临床治疗药物监测技术复习考试重点
临床治疗药物监测技术复习考试重点1.治疗药物监测定义及临床意义治疗药物监测是在临床医学领域中崛起的一门新的边缘学科，其目的是提高临床用药的有效性与安全性，对那些安全范围窄、个体差异大或需要长期使用的药物，通过药物浓度监测和实时剂量调整，达到个体用药与治疗的目的。
其意义是（1）实现给药方案个体化（2）缩短治疗时间，提高治疗成功率，降低治疗费用（3）诊断和处理药物过量中毒（4）提高患者用药的依从性（5）进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药物的红药方案2.影响血药浓度的因素：1）药物因素、2）生理因素、3）病理因素、4）遗传因素、5）药物与药物之间的相互作用、6）环境因素、7）时间因素、8)其它因素如食物，饮酒，吸烟，保健品及传统草药等因素3有效血药浓度范围指最低有效浓度与最低中毒浓度之间的范围，又称治疗窗4.目标浓度指无绝对的上下限，也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体患者设定的目标血药浓度值5.治疗药物监测的临床指征：（1）药物的有效血药浓度范围狭窄（2）同一剂量可能出现较大的血药浓度差异的药物（3）具有非线性药物动力学特性的药物（4）肝、肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除或肾排泄的药物时驻及胃肠道功能不良的患者中服某些药物时（5）长期用药的患者依从性差，不按医嘱用药（6）怀疑患者药物中毒，尤其药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别。
6.给药方案个体化流程图：明确诊断—选择药物和给药问题—制订初步给药方案—给药—观察临床疗效、监测血药浓度—调整给药方案7常用的血药浓度测定方法：高效液相色谱法、荧光偏振免疫法8血药浓度测定结果的解释：—、掌握必要的资料1.临床资料（1）年龄（2）体重（3）合并用药（4）剂量、服药时间、采血时间（5）给药途径、剂型、生产厂家、批号等（6）病史、用药史、诊断、肝肾功能、血浆蛋白含量（7）血药浓度范围（8）患者的依从性（9）其它疾病的影响（10）合并用药的影响（11）特殊患者群体二、（1）实测值与预测值比较（2）. 求算药动学参数（3）. 制定新的给药方案:根据新的药动学参数，制定新的给药方案。
治疗药物监测
治疗药物监测的临床意义
（二）药物的吸收
吸收是指药物从给药部位进入体循环的过程。与给 药方式密切相关，静脉注射、肌肉注射、口服给药是主 要给药方式。
血管内给药不存在吸收 z 血管外注射给药 —以滤过方式迅速进入血液，受注射部位血 管丰富程度和药物分子大小影响 z 口服药物 —以扩散方式吸收，受药物本身的脂溶性、分子大 小等理化性质，药物制剂的崩解速度及溶解度，胃排空速度， 肠蠕动等胃肠功能状态以及胃肠血流动力等状况等影响
治疗药物监测的临床意义
一．治疗药物检测的概念 2.怎样检测
以临床药理学（药物的性质和作用机理）、药代动力学 （药物的体内代谢）、临床化学（分析原理）为基础， 辅以现代分析检测技术。
3.目的
为临床制定和调整个体化的合理用药方案。
治疗药物监测的临床意义
一．治疗药物检测的概念 治疗药物检测的概念
治疗药物监测是指临床生化实验室通过测定病人体 液中药物浓度，对病人施行个体化的治疗方法以保证较 好的治疗效果和较高的安全性的一种措施。 是在药动学理论的指导下，通过测定血液或其它体液 中的药物浓度，获取有关药动学参数，指导临床合理用 药方案的制定和调整，药物中毒的诊断和治疗，以提高 药物的疗效和安全性。
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同时，肝细胞微粒体混合功能氧化酶存在饱和性，可影响 药物消除动力学方式的转化。
治疗药物监测的临床意义
（五）药物的排泄
排泄是药物及其代谢物排出体外的过程。药物的生 物转化和排泄统称为消除。 药物排泄的主要途径为经肾脏随尿排出。尿液的PH 值可明显改变药物被重吸收的量。尿中药物的代谢物可 随原尿逐渐浓缩，这种浓集现象可治疗泌尿道疾病或引 起肾毒性。 药物排泄的另一途径为经肝细胞生物转化后随胆汁 经胆道系统排入十二指肠。某些药物可形成肠肝循环。 挥发性药物可通过肺排泄。 某些弱碱性药物可通过乳汁排泄。
药浓监测1
２、具有非线性动力学特征的药物 这类药物在治疗量时消除达饱和限速， 剂量稍有增加，其血药浓度可超比例 的增加，半衰期↑，易发生中毒。 如苯妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰 松等。
３、治疗作用与毒性反应难以区分 有两例心房纤颤病人，服用常量地高 辛后，心室率仍不减慢。 一人 另一人 血药浓度 2.9ng/ml 0.7ng/ml
目前常用的免疫学方法有荧光偏振 免疫分析法（FP1A），酶多种免疫 分析法（EMIT），酶联免疫吸收分 析法（Elisa），荧光免疫分析法 （FIA）及放射免疫法（RIA）等以 及各种药物浓度测定免疫试剂盒的 问世，大大方便了治疗药物监测工 作。一般说来，目前常规监测的药 物品种均可用免疫学方法进行快速、 准确的测定。
B．高效液相色谱法； 分离度及灵敏度与气相色谱法相同，适 宜于血药浓度的测定，灵敏度可提高到pg 级． HPLC法几乎可以测定常规监测的所有 药物，它不仅能测定原形药，而且还能测 定代谢物。又加上价格相对便宜，所以在 治疗药物监测中有很大作用。在新药试验 和药代中主要是应用HPLC法。 但该法测定反馈速度较慢，而且操作相 对复杂。
二、血药物浓度与药效的关系 1. 因目前科技水平的限制，受 体部位的药物浓度难以直接测定。
2.血液循环是药物的体内过程的枢纽。
3.作用强度与血药浓度关系 对多数药物来说，受体部位的药物浓 度与血浆药物浓度存在平行关系，作 用强度与血药浓度的关系比作用强度 与剂量之间的关系密切得多。
不同种、属的动物在相同的血药 浓度时可产生极为相似的药理作用。 如小鼠、家兔和大鼠用环己巴比妥 催眠剂量相差4-7倍，而清醒时的血 药浓度均在60µg/ml左右。 苯妥英钠有效血药浓度：在10- 20 µg/ml抗癫痫；20-30µg/ml时，出现 眼球震颤；30-40µg/ml时，出现运动 失调； 超过40µg/ml可出现精神异 常。