超声增强溶栓疗法对中风治疗的临床意义

超声增强溶栓疗法对中风治疗的临床意义Andrei.Alexandrov(美国Texas 大学休斯顿医学院神经科)【欧洲超声杂志（Euro J Ultrasound）2002;16:131】【摘要】t-PA静脉注射治疗缺血性中风的权威性临床试验中发现，早期迅速显效的患者较少，是由于早期动脉再通较低的缘故。

包括2MHz经颅Doppler超声仪（TCD）在内的超声波有增强t-PA活性的作用。

应用脑缺血时溶栓疗法血流分级系统分析，TCD能识别血栓周围的残余信号，因此可使更多的血栓表面暴露于血循环中的t-PA。

据一个临床试验报告，以诊断性超声监护t-PA静脉滴注时，获得了很高的血管完全在通率（大脑中动脉近段阻塞者，36%），而且接受治疗的患者中获得早期快速显效者24%。

我们的研究结果表明，与动物模型的结果一致，外用超声与rt-PA有协同作用，可使血流加速、使血栓更快更完全的溶解。

这一结论已被COLTBUST（经颅超声与全身应用t-PA联合应用观察脑缺血溶栓效果小组）在II期多中心随机临床试验中得到验证，即t-PA静脉注射辅以TCD监护可使中风患者快速临床恢复、血管快速完全再通。

关键词t-PA;经颅Doppler;中风；溶栓疗法；结果1 引言溶栓疗法时，常常观察到心肌缺血患者得到改善，但有关t-PA治疗缺血性中风研究的早期报告和随后的研究分析，均未显示早期临床改善的结果。

溶栓疗法缺乏早期疗效和增加出血风险，使这一疗法在中风治疗中的应用受到质疑。

此后，NINIDS主持的临床试验，接受t-PA治疗24h，按NIHSS评分，改善≥10分者或神经系统症状完全恢复者27%，对照组为12%，P=0.002。

因此，可能由于血栓快速溶解，有的患者获得早期恢复的疗效，但病例不多。

在中风患者的病程中，动脉再通先于临床改善。

虽有对t-PA治疗的中风患者进行血管造影观测血管再通情况的开创性试验研究，但未纳入NINDS t-PA治疗中风计划或欧洲中风协作研究中。

因为早期血管再通能导致迅速恢复，从理论上讲，治疗缺血性中风患者，对t-PA引发血栓溶解的任何附加增强作用，均可获得较高的早期恢复率。

应用外用超声增强溶栓作用，始于上个世纪70年代，并经多数动物模型加以肯定。

虽然低KHz频率的超声能更好地增强t-PA的效果，但由于担心安全性和这一超声频率波长范围不能使血管结构显象，尚无在临床应用的装置。

同时，1~2.2MHz频率也可通过不同机制增强t-PA溶解血栓的作用，例如，环绕血栓表面形成微流（micro-streaming）;纤维蛋白纤维解聚；不通过加热和空化作用，就能在纤维蛋白表面为t—PA提供更多的结合点。

这个频率范围用于诊断是安全的。

我们应用便携式诊断仪（TCD,2MHz），在急诊室为进行t—PA静脉滴注的急性缺血性中风患者作监护。

根据以往对应用TCD的知识和经验，这种仪器对检测与定位动脉阻塞，以及在床边评估血管是否再通，有很高的准确性。

一旦发现异常的残余血流信号，超声波束即可准确地聚集在颅内血栓部位，并实时监护动脉再通情况。

当以2MHzTCD持续监护t-PA静脉滴注时，我们观察到血管早期再通和临床快速回复比预期的要高。

这一不同t-PA剂量的非随机研究结果表明，TCD具有明显的治疗效果，应进行前瞻性随机性试验。

2 CLOTBUST 试验CLOTBUST(经颅超声与全身应用t-PA联合应用观察脑缺血溶栓效果小组)的I期试点研究包括连续就诊的患者，这些病例是在症状出现后3小时内接受治疗的，采用静脉注射t-PA和持续TCD监护；t-PA按0.9mg/kg计算给药（10%静脉注射，90%静脉滴注持续1小时）。

治疗前我们多学科中风治疗组在急诊室对患者常规进行TCD诊断检查。

CLOTBUST程序则按IRB核准的规定(MSC-MS-00-107)和Texas大学人类保护委员会的规定进行。

TCD检查要中止以进行CT扫描或胸部X线检查。

没有因为床边超声检查和获取书面同意书而耽误t—PA治疗。

图1 所示是一位有经验的超声工作人员根据详细的诊断标准，应用TCD确定颅内血管阻塞部位；这些标准是应用以往对颅内血管阻塞的中风患者的声学描述以及异常波形分析而制定的。

血栓定位及围绕其周围的残余血流的测定，采用TIBI组血流分级标准，根据不同的异图1 急性颅内血管阻塞。

颅内大脑中动脉香肠样血栓并以数字减影血管显影术显示残余血流（见图左底部），PMR或M-型TCD（见图右底部）。

核磁共振血管检查，在血栓部位显示无血流，卡通显示设定的超声波束经过的路径和血栓阻塞图像，单门光谱显示和声学聚焦以星号（※）和白色箭头表示。

图2 TIBI血流分级标准为了使结果可信，高于基线的血流信号应加以解释，血流信息来自全部形象，为了加以解释，使取得影像应优化（例如，获取的适当方式、超声强度、时间窗、角度、样品量、深度。

）0.阴性无血流信号，虽有不同程度的背景噪音，但无有规律的搏动性血流信号。

1.最小A-收缩期变形的速度和间接地尖峰B-所有心动周期无舒张血流，是基于终末舒张期无血流的形象解释的。

注意：血流速度常>20%，但低于对侧注意：低速时，低平信号与最小信号难于分辨，低平时可肉眼观察终末舒张期血流波加以区别2.低平A-与对照组相比，变型的间期呈扁平或延迟的收缩期血流加速。

B-正性终末舒张期流速C-搏动指数（PI）＜1.2注意：血流速度常＞20%，但低于对侧、注意：低速时，低平信号与最小信号难于分辨，低平时可肉眼观察终末舒张期血流波加以区别3.低钝A-正常收缩期血流加速B-正性终末舒张期流速C-与对照组相比，平均速度减少≥30%注意：通过速度/PI的微小差异，可发现低钝波形更具搏动性的外形。

注意：低钝与低平信号的区别，低钝波有一个明显而尖顶的收缩期复合波（起始位无扁平的向上尖峰0注意：低钝与正常信号的区别，低钝波在收缩期末和舒张期早期有一个陡峭下行坡度以及其它阻塞征象，如，血流变化（血流速度ACA>MCA(此处流速低于基线，但比高于基线的高。

)4.狭窄A-平均流速≥80cm/s和流速差异≥30%（与对照侧相比）；假如流速差异<30%，就应寻找其它狭窄象征，如湍流、奇特的狭隘。

B-由于终末舒张期流速低，若受累和对比侧的MFV<80cm/s，与对照侧相比，平均流速≥30%以及湍流征象。

5.正常A-与对照相比平均速度差异∠30%B-与对照相比具有相同的波形注意;高血压患者可有对称的，高阻抗信号，伴有P1≥1.2和终末舒张期流速低注意：正常与低平信号的区别在于正常波形具有收缩期起始波陡峭向上，其余波形缓慢向下倾斜。

观的。

因为急性血栓的形状不规则，加上收缩期血流搏动使血管膨胀和在血栓表面输送少量血流，看来急性血管阻塞不产生可测出的血流信号是不常见的。

急性动脉阻塞和再通过程的多形性血流变化是以“力运动Doppler”（PMD或M-型）仪加上单门光谱显示仪来显示的。

异常波形的确定以及其它间接血流征象使确诊急性血管阻塞比以往高，并且一致认为这是无创性血管造影术。

样品量（门值）设定为11.8mm（Multigon）或15mm(DWL)。

监护期间强度设定为100%（Multigon）或至少128mW（DWL）。

对大脑中动脉阻塞患者，应采用头框紧密地固定探头位置，以传输最大的声能，并维持固定角度。

若是基底动脉阻塞，可通过变换窗口进行手动操作监护。

图 3 大脑中动脉干（MCA）完全阻塞的M-型TCD探测图，患者，男性，62岁，NIHSS计分12分，中风症状发作后112min接受静脉注射t-PA治疗（0.9mg/kg）。

t-PA静脉注射时，在MCA M1中部，PMD 显示高阻抗的血流轨迹；同时，在对侧MCA可测出血流皮，表明声波经颞骨传输有一个良好的窗口，光谱TCD显示TIBI III级低钝血流图。

30min时，PMD显示血管再通过程：在MCA的近端和中部为低阻抗血流轨迹，在MCA的M1远端和M2近端显示高阻抗血流轨迹。

TCD光谱显示表明TIBI血流分级改善，波形从低钝到高阻抗狭窄信号。

微血栓在PMD和TCD都可见到（箭头）。

60min时远端M1~M2分层组中PMD和TCD显示低阻抗血流（TIBIV级），表明MCA再通已经完成，声波发射角度再调整致使波束聚焦在近端M1（t—PA治疗前）和M2枝（60min时）上。

在研究者的视觉直接控制下，TCD监护贯彻于t-PA治疗的全过程。

血流信号变化应实时加以解释，并记录变化的时间。

记录所有病例t—PA静脉滴注治疗结束时的血流信号，如果rt—PA静脉注射后血管再通持续2小时，必要时TCD监护应延长2小时。

采用以往行之有效地，TIMI根据血管造影在单频道光谱TCD仪上的显影而制定的分类法，血管再通在TCD仪上分类为完全性、部分性或阴性。

完全再通的诊断应具有正常波形（图3），或者在选用的发射声波部位处有一个低阻抗狭窄信号，这一信号时与之对比的、与阻塞通道有关的远端血管床的低阻抗（TIMI III级）。

若异常信号（高阻抗低钝信号或收缩期向上波变平伴有变钝的波形）仍然在远端部分看到，部分再通即可诊断（相对于TIMI II级血流）。

异常血流信号无改变表示无血管再通，只有最小或无血流信号，相当于TIMIO~I级。

我们对MCA溶栓疗法的TCD诊断标准进行评估，根据血管造影术判断，预计TIMI III级的再通率的敏感性为91%,特异性为93%。

T—PA治疗前后的NINSS计分由一位神经科医生处理，他不参与TCD监护，t—PA静脉注射后2小时和24小时均不在场。

我们采用下列标准评定临床疗效，这一标准是根据国家神经病和中风研究所t —PA治疗中风小组制定的，“快速恢复”;t—PA治疗结束时NIHSS总计分减少至≤3分：“早期神经病学改善”：NIHSS总计分减少了≥10分、或NIHSS总计分≤3分。

我们筛选了急性中风患者63例，其中5例因无颞窗、3例在t—PA治疗3小时时间窗内无近端动脉阻塞而被排除。

其余55例均在中风症状发作头3小时内开始治疗，t—PA治疗前TCD仪上均显示动脉阻塞。

位于M2MCA阻塞着12/55（21.8%），M1 MCA阻塞者26/55(47.2%),MCA/ICA联合阻塞者9/55（16.4%）TICA阻塞者4/55(7.3%),椎基系统阻塞者4/55（7.3%）。

平均年龄68±15岁，基数NIHSS计分中位数为18（4~29）,49例（89%）的NIHSS计分≥10分。

症状开始后125±36min静脉注射t—PA，117±39min进行TCD监护。

T—PA静脉注射或头2小时在TCD仪上发现血管完全再通者20例（36%），快速恢复者（NIHSS总计分≤3分）20%。