儿科病毒性呼吸道感染的治疗

儿科病毒性呼吸道感染的治疗 摘要：急性呼吸道感染是儿童的常见病，病毒性感染在其中占有重要比例。随着病毒学、

分子生物学、临床药物学等学科研究的发展进步，人们可通过多种先进的技术诊断病毒感染，也不断有新的有效的抗病毒药物被开发利用，以使小儿常见的病毒性呼吸道感染得到及时有效的诊治。 关键词：儿科；急性上呼吸道感染；病毒性感染；抗病毒药物治疗

小儿急性上呼吸道感染是冬春季儿科门诊的常见病，简称上感，俗称“感冒”， 主要为合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒等感染所致，经病毒感染后也可继发细菌感染。主要侵犯鼻、鼻咽和咽部，临床上常诊断为“急性鼻咽炎”、“急性咽炎”、“急性扁桃体炎”，也统称为“急性上呼吸道感染”。由于患儿治疗依从性差，常常导致病情迁延进展，转化成中耳炎、鼻旁窦炎、泪囊炎、咽后壁脓肿、气管、支气管炎、肺炎等，有时可引起急性肾炎、风湿热等并发症。目前大多数临床儿科医生关注于抗菌素的使用而对抗病毒药物却了解不多，下面针对呼吸道感染常见病毒及相关治疗进行介绍,以便于临床治疗参考，使小儿常见的病毒性呼吸道感染得到及时有效的诊治。 1 、 人呼吸道合胞病毒 人呼吸道合胞病毒（human respiratory syncytial virus，hRSV）是儿童呼吸道感染尤其是婴幼儿急性下呼吸道感染的首位病毒病原。至今对hRSV的防治尚无特异措施。临床应用较多的药物是利巴韦林（病毒唑）。利巴韦林属于核苷类药物，是一种广谱抗病毒药，体外试验可抑制多种DNA和RNA病毒的复制，作用机制不甚清楚。目前认为它对甲、乙型流感病毒、副流感病毒、腺病毒、RSV、单纯疱疹病毒（HSV）、麻疹病毒、水痘病毒、腮腺炎病毒等均有抑制作用。2003年严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）流行时将此药与甲泼尼龙联合应用，还观察到它对SARS冠状病毒（SARSCoV）或称SARS病毒感染有一定疗效。一般用量10～15 mg/(kg·d)，重症30～40 mg/(kg·d)。口服用药可有消化道反应、头晕、皮疹，大剂量静脉给药可引起白细胞减少、贫血、免疫抑制及肝功能异常。临床给药途径国外报道主要为雾化吸入，每天持续12～20 h，疗程3～7 d，疗效为多数人肯定。但也应注意其对血液系统有副作用，还可能对胎儿有致畸作用。近年有人报告，用高浓度利巴韦林每日3次每次雾化2 h有效 ［1，3］。 2 、人偏肺病毒感染 人偏肺病毒（human metapneumovirus，hMPV）是一种新发现的呼吸道感染病原，所引起的儿童呼吸道感染临床特征及感染人群分布特征均与hRSV感染相似。目前对hMPV的防治也无特异措施。一项体外研究显示利巴韦林与静脉注射免疫球蛋白可抑制hMPV复制，这可能适用于hMPV感染的高危人群［4，5］。 3、流感病毒（含禽流感病毒）感染 由流感病毒引起的急性呼吸道感染，即流行性感冒（简称流感），是儿科最常见的呼吸道传染病。其特点是起病急、传染性强、传播迅速，易引起流行和大流行。具有高致病性的流感病毒极易变异；广大易感者对新亚型流感病毒普遍缺乏免疫力；目前尚缺乏针对性强的高效抗流感病毒的药物；以及人们对流感缺乏足够的认识和警惕，甚至误以为流感就是重感冒，使失去预防和发病早期治疗的关键时机，这诸多因素都促使了流感疫情的蔓延。目前有两大类有效的抗流感病毒药物：一类是M2膜蛋白离子通道阻滞剂金刚烷胺（amantadine）和金刚乙胺（rimantadine）；另一类是近年问世的神经氨酸酶抑制剂（neuraminidase inhibitor，NAI）扎那米韦（zanamivir）和奥司他韦（oseltamivir）等。金刚烷胺和金刚乙胺属于抗 RNA病毒药，仅对甲型流感病毒有效，作用在阻止病毒进入宿主细胞内。其机制是阻滞流感病毒M2膜蛋白离子通道，使M1蛋白无法与核糖核苷蛋白（ribonucleoprotein，RNP）解离，流感病毒的复制过程也就无法启动。金刚乙胺抗甲型流感病毒活性比金刚烷胺强4～10倍。乙型流感病毒因其缺乏M2膜蛋白，故这类药物对其无效。这类药物口服吸收率均在90%以上，药物在鼻腔分泌物、唾液、肺中分布较多。金刚烷胺能刺激体内儿茶酚胺的释放，从而引起中枢神经系统副作用，如头晕、焦虑或抑郁、失眠、易激动、共济失调等，发生率约10%；金刚乙胺副作用相对小，发生率仅2%。药物毒副作用与其血浆浓度高低直接相关，高血浆浓度的金刚烷胺还可能引起幻觉和惊厥，这在小儿尤其要注意。金刚烷胺和金刚乙胺有片剂和糖浆剂型，1岁以上小儿剂量5 mg/(kg·d)，分2次口服，疗程5～7 d。9岁以上200 mg/d，分2次口服，连用5～7 d。M2膜蛋白离子通道阻滞剂除毒副作用外，耐药性也是一个问题。耐药可在治疗期迅速发生，约占治疗患者的25%～35%。耐药机制是病毒株突变导致M2膜蛋白的某一氨基酸发生变化所致，此外耐药也可以是天然固有的。中枢神经系统毒副作用和耐药问题限制了这类药物在儿科临床上的使用。用药后也不能减少并发症，故在儿童流感的防治选择上，不作为首选。神经氨酸酶（NA）是流感病毒表面的糖蛋白，很少受病毒抗原变异的影响，属高度保守的活化区，通过其活性裂解病毒结合物末端的神经氨酸残基，有利于病毒从感染的宿主细胞释放，并避免释放后的凝聚，从而促进病毒在分泌物中扩散和传播。神经氨酸酶抑制剂（NAI）则选择性地抑制甲、乙型流感病毒的NA，使病毒难以完成释放，并促成已释放的病毒相互凝集，继而死亡，使病毒扩散受到抑制，对甲型及乙型流感病毒均有效。目前获准用于临床的神经氨酸酶抑制剂包括扎那米韦和奥司他韦，其中奥司他韦（达菲）已在我国被批准使用。有学者研究证实在发病早期（36 h）内应用奥司他韦可缩短病程平均 1.5 d，病情严重程度减轻，发生并发症的几率减少40%，可快速缓解流感症状。儿童推荐用法为1岁以上儿童口服奥司他韦2 mg/(kg·次)， 每日2次， 连服5 d。应在起病36～48 h内使用。延长疗程并不能提高疗效，相反可能诱生耐药菌株。口服该药不良反应轻微，包括恶心和呕吐，症状为一过性，其他不良反应有失眠、头痛、头晕、腹泻、鼻塞；但最近国外有严重不良反应的报道，值得引起关注。有研究证实，扎那米韦可减少禽流感病毒向肺组织的扩散，完全阻止病毒向脑组织扩散，可用于治疗禽流感病毒感染的哺乳动物，降低病死率。奥司他韦亦可有效的治疗禽流感病毒（H5N1）感染的小鼠。总之，神经氨酸酶抑制剂的出现是流感（禽流感）病因治疗领域中的一个新进展，尤其对5岁以下儿童或肺部有基础疾病的高危儿童，病程早期使用NAI可以明显减轻症状、减少并发症和降低病死率。目前没有证据表明利巴韦林有抗流感病毒作用，且不良反应发生率高，故不主张使用［6，7］

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4、 巨细胞病毒感染 人巨细胞病毒（human cytomegalovirus，hCMV）感染可引起小儿巨细胞病毒性疾病，临床表现多种多样。新生儿先天性hCMV感染可发生黄疸性肝炎、先天性巨结肠、小头畸形等消化、神经系统疾病；免疫功能低下者感染hCMV可引起严重肺炎。婴幼儿巨细胞病毒肺炎表现不典型，常被延误诊治。hCMV是双链线状DNA病毒，目前临床应用的抗hCMV药物主要是开环核苷类药物更昔洛韦（丙氧鸟苷，GCV）。GCV为抗 DNA病毒药物，在病毒胸苷激酶和细胞蛋白激酶作用下转化为活化的三磷酸型（GCV三磷酸盐）时具有抗hCMV活性，能竞争性抑制病毒DNA聚合酶而干扰病毒DNA复制。活化型GCV在hCMV感染细胞内浓度比非感染细胞高100倍而具有较高靶细胞选择性，并能在细胞中持续存在数天。GCV是儿童严重CMV感染的一线用药，且不易产生耐药性。但截至去年4月仍未正式得到GCV用于儿童CMV疾病的认证。GCV的不良反应主要是骨髓抑制，多见粒细胞减少、血小板下降，其他不良反应包括消化道反应、皮疹、发热、心律失常等。在低剂量用药时是可逆的，而在高剂量时常不可逆。动物研究还发现GCV有致癌和致畸潜在危险。GCV口服生物利用度仅为6%，治疗需静脉给药。儿童静脉用药治疗方案尚不统一，由于儿童GCV的药物动力学与成人相似，一般可参照成人方案给予二期疗法。诱导治疗：5 mg/kg（静脉滴注l h以上），q l2 h，持续2～3周；维持治疗：5 mg/kg，qd，连续5～7 d，总疗程 3～4周。诱导期定期监测尿排毒情况，尿排毒阴性后即可转入维持治疗。用药期间应监测血常规和肝、肾功能，若黄疸明显加重和肝功能恶化、血小板和粒细胞下降≤25×109/L和0.5×109/L或减少至用药前水平的50%应停药。粒细胞减少是可逆的，一般在停药后5～7 d内恢复，重者可给予粒细胞集落刺激因子，若需再次治疗，仍可使用原剂量或减量。磷甲酸钠（Foscarnet，FOS or PFA）为焦磷酞胺类似物，属非核苷类抗病毒药，于1991年得到认证。它对EBV、CMV、流感病毒、水痘带状疱疹病毒等均有抑制作用，用于GCV产生耐药时的替补。口服吸收差，必须静脉给药，体内分布广泛，分布于脑脊液、骨、肾、肺、心脏等，由尿中排出。最大的不良反应为肾毒性，亦可有贫血、低钙、高磷血症、血栓性静脉炎、发热、头痛等［8，9］

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5、柯萨奇病毒感染 柯萨奇病毒（Coxsachievirus）是一种肠病毒（enteroviruses）据其生物学特点分为两类：A类和B类。分属肠病毒类的埃克病毒（Echovirus）和脊髓灰质炎病毒（Poliomyelitisvirus）。柯萨奇病毒A型感染潜伏期1-3天，起病急，有流涕、咳嗽、咽痛、发烧，全身不适等表现。典型症状为疱疹性咽峡炎，