抗抑郁药作用新机制研究进展

抗抑郁药作用新机制研究进展

（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）

【关键词】抗抑郁药; 抑郁症

随着多种应激因素的加剧,抑郁症已成为现代社会的常见病,严重危害着人类的身心健康。近年来,随着对抑郁症病理生理改变认识的逐步深入,抗抑郁药作用机制的研究也取得了一些进展。传统的单胺递质理论和受体理论已不能充分解释抗抑郁药的临床效应滞后现象,而一些新的作用机制则越来越引起人们的重视。笔者就抗抑郁药作用新机制的研究现状作一综述。

1刺激产生神经营养因子

1.1脑源性神经营养因子(BDNF)的产生BDNF属神经营养素家族,不仅对神经元发展过程中的分化和成长至关重要,同时也对成人大脑内神经元的存活和功能起着重要的作用。BDNF通过与它的受体TrkB结合,激活参与神经营养因子作用的磷脂酰肌醇3激酶/Akt(PI3k/Akt)、Ras促丝裂素激活蛋白激酶(Ras/MAPK)等信号

转导途径[1]。急、慢性应激均可导致海马锥体细胞层、齿状回、杏仁核以及新皮层的BDNF的水平下降,这将导致海马神经元的萎缩和丧失及海马结构的改变。抗抑郁药的慢性治疗可使BDNF及其受体TrkB的表达上调并延长表达,加强海马神经元生成,促进神经元分枝并阻止其萎缩。

锂盐是治疗躁狂抑郁症的主要药物之一。Fukumoto等发现,连续14 d 或28 d给予锂盐后,大鼠海马和皮层BDNF表达显著增加[2]。Mai等进一步阐明了长期使用锂盐可通过调节GSK3β的途径来上调BDNF 的表达[3]。另有报道,给予20 d抗抑郁药米帕明(15 mg/kg)、反苯环丙胺(7.5 mg/kg),均可以提高海马BDNFmRNA的表达水平[4]。深入的研究表明,抗抑郁药对BDNF表达的调节与所给药物、给药时程、末次给药后的不同时间点等因素有关。连续给药14 d(每日2次),在末次给药后4 h,反苯环丙胺和氟西汀使大鼠海马BDNF基因表达下降;而在末次给药后24 h,反苯环丙胺、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林使BDNF 基因表达增加。单次给药后4h,反苯环丙胺、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林使大鼠海马BDNF基因表达降低;但在给药24 h后对BDNF基因表达无明显影响[5]。抗抑郁药需要给药一段时间才能使脑BDNF水平逐渐升高,这也解释了临床上使用抗抑郁药数周才起效的原因。然而,与之相矛盾的是,Kost等的研究发现米帕明、氟西汀、文拉法辛和NMDA受体拮抗剂neramexane等几种抗抑郁药的联合应用有抗抑郁效应,且疗效强于各药单独应用,但联合用药时并没有增加BDNF的表达[6],提示BDNF表达提高可能不是抗抑郁药有效的必需标志。因

此,BDNF在抑郁症中的作用还需进一步的研究。

1.2加强胶质细胞性神经营养因子(GDNF)的表达和释放GDNF是参与神经元存活和神经保护的另一种重要的神经营养因子。近来有研究发现,给予阿米替林、氯米帕明、米安色林、氟西汀、帕罗西汀等药物能增加C6成胶质细胞瘤细胞GDNF mRNA表达和GDNF释放,并呈时间和浓度依赖性[7],提示GDNF可能是抗抑郁药作用的一个靶点。

2对谷氨酸(Glu)和γ氨基丁酸(GABA)系统的调节

2.1对Glu受体的调节作用Glu是哺乳动物脑内最重要的兴奋性递质,能激活多种不同的促代谢型和促离子型受体而发挥多种生理功能。其中,N甲基D门冬氨酸(NMDA)受体介导的生理功能起着关键作用,它对神经保护、神经再生、神经退化、长时程增强以及记忆均有重要的作用[89]。海马内绝大多数神经元都属Glu能神经元,应激和抑郁均可导致糖皮质激素(GC)水平升高,过量的GC使Glu释放增加,并抑制Glu在突触间隙内被重摄取,从而引起Glu在细胞外大量聚积,过量Glu继而激活神经细胞膜上NMDA受体,使Ca2+ 通道开放,Ca2+大量内流,最终导致神经元变性、死亡[10]。

2.1.1NMDA受体拮抗剂的抗抑郁作用Nacher等报道成年大鼠给予竞争性NMDA受体拮抗剂CGP43487,2 d后就能增加海马齿状回新生成的神经细胞数,7 d后还能促进一些免疫反应性细胞和星形胶质细胞的增殖[11]。另外,有些NMDA受体拮抗剂,在多种动物抑郁模型也显示出抗抑郁效应[12]。近来,还有研究发现,抑郁病人服用NMDA受体拮抗剂氯胺酮,在3 h内,抑郁症状就有明显改善并可持续72 h,有些病

人甚至可维持1周[13]。然而NMDA受体拮抗剂促进细胞增殖所作用的细胞内位点和机制仍不十分清楚,尚需进一步研究。

2.1.2情绪稳定剂对谷氨酸系统的影响锂是最常用的情绪稳定剂。长期服用锂盐可促进神经末梢重摄取Glu,降低Glu受体的功能,并减弱由于Glu与其受体结合所激活的细胞内信号级联反应。Hashimoto 等报道,在胎鼠皮层神经元中加入一定量的Glu,NMDA受体被活化,导致Glu兴奋性毒性,造成皮层神经元损伤。但如果预先用1 mmol/L锂盐培养6 d后就能保护皮层神经元免受这种损伤,并且呈时间依赖性[14]。拉莫三嗪是抗惊厥和电压敏感性离子通道拮抗剂类情绪稳定剂,可减少Glu的释放,降低突触后兴奋性并阻止Glu受体下游的细胞内信号转导,因而在治疗急性双相抑郁病人中有效[15]。

2.2对GABA的调节作用GABA是脑内最重要的抑制性神经递质。抑郁病人皮质GABA水平发生异常,单相抑郁病人皮质GABA水平降低[16]。Sanacora等报道抑郁病人用选择性5HT再摄取抑制剂(SSRI)治疗2个月后,枕叶皮质GABA浓度比治疗前显著提高,且上升的程度与GABA的缺乏程度有关[17],提示抗抑郁药的作用机制可能与其对GABA的调节有关。

3对环磷酸腺苷(cAMP)反应元件结合蛋白(CREB)的调控作用

神经营养因子的存活依赖于转录因子CREB的功能。多种抗抑郁药包括5HT和NE再摄取抑制剂的长期应用都可增加CREB mRNA在大鼠海马CA1、CA3区和齿状回的表达,并使CREB免疫反应性和cAMP反应元件(CRE)结合活性增强,但几种非抗抑郁的精神药物却不能产生同