[石头教室] (原创)深度解析《非最终灭菌无菌制剂生产质量技术指导原则》

原文为《冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则》，本人认为对于非最终灭菌的无菌制剂均有指导意义，所以更名如下：

红色部分为本人的解读部分，供大家讨论、批评、指正！ ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————非最终灭菌无菌制剂（冻干及粉针等）生产质量技术指导原则

为提高冻干粉针剂（化学制剂）风险排查的有效性和针对性，在严格执行GMP的基础上，指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究，建立完善企业内部质量管理制度，制定本指导原则。

冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。本指导原则适合非最终灭菌的无菌制剂。

1.人员培训管理 1.1称量、配制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作（特别是进、出无菌区的更衣、无菌操作技术、无菌操作行为规范）等专业培训，并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。

（入厂安全知识培训、入厂GMP知识培训、微生物知识培训、车间安全操作培训、各种岗位操作SOP培训、洁净区（无菌区）行为规范、无菌更衣、无菌操作等培训、考核、资质确认、上岗证……）

1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。

（资质再确认管理，每年定期进行再培训、再考核和上岗资质确认） 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后正式生产第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。

(灌装分装生产线每半年一次培养基灌装试验，每个员工至少应参加其中的一次） 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理 2.1.1厂房和设备设施应在采用经过验证的工艺和规程进行生产操作时，保持持续的验证状态。 （厂房设施设备系统应在验证过的参数范围内运行，主要是关键设备设施系统的关键控制参数和工艺技术指标必须保证在持续的验证过的状态，通过变更、变差、预维护、故障维修、校准等活动，保持这种验证的状态）

2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。

（每一设备设施系统的维护SOP、维护指令、年度（月度）预防性维护计划（报告）、操作人员日常检查程序、故障报修维修程序、定期巡检程序……）

2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认，符合要求后方可用于生产。

（关键设备的关键部件需要评估，同等替换不做变更控制，不同等替换需做变更控制，改造及重大维修（如需要大的拆解）需再确认，停产一定时间以设备系统无任何保护措施完全停止运行超过1个月以上或自行制定周期）

2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的设计应在2013年12月31前符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。

应模拟实际生产时的运行状态，开展HVAC系统验证，以保证系统符合规定的要求。 （HVAC的验证中动态监测要模拟实际生产运行状态，按照规定的设备开启、最大的人员数量、带物料模拟生产，以验证人员、设备、物料对洁净环境的影响，以保证HVAC系统符合规定的要求）

2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。对无菌操作区域应每班全程监测微生物,监测程序至少应明确：取样的位置和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。微生物的监测对象至少应包括：空气、设备和作业表面、室内的表面和人员。

（生产状态包括无菌准备阶段都必须每班全程监控微生物，当然包括温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、沉降菌，采样时间应规定最长时间和最短时间，最好是在线实时监控，应有监测程序和操作SOP）

2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。

项目及内容 频次要求（至少）

悬浮粒子静态测试 1次/半年 空气流速测定 1次/半年 高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法） 1次/年 流向/型测试（即气雾试验录像） 1次/年 环境和人员微生物监控 每班全程 备注：对环境表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。表面取样法必须经过回收率验证，考虑操作的可重复性，并关注培养基表面应与采样点接触时间（按说明书进行操作或不少于10s），施加压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。

还需要风量测试，每年与高效检漏同时

2.2.4应建立适当压差控制。在压差十分重要的相邻级别区之间应安装压差表，记录压差数据，并在结果超标时有明确的纠偏措施。推荐在灌装间等核心区域建立压差超标的报警系统。

（在线监控，超限报警） 2.2.5生产时,洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。推荐设送风机组故障的报警系统。

（注意：是生产时，保持连续运行，维持洁净级别，空调机组自动控制，送风静压高低报警、风机故障报警，报警完善，非生产状态另议）

生产过程中因故停机再次开启空气净化系统，时限应在验证范围内，并应经评估和确认此次偏差不影响产品质量的，才能放行产品。一定时间的停机（如停机24小时以上）再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认能达到规定的洁净级别要求。

（注意：要做生产过程停机时间验证，以应对突然的故障停机对产品质量的影响，非生产状态24小时以内的停机（一般可以规定12小时，但要验证），不做任何测试，直接自净即可生产，24小时或规定时间以上、72小时以下，不做清洁与灭菌，只进行必要的测试以确认自净后环境仍能达到规定的洁净级别要求，72小时以上的停机，需做清洁、灭菌,前提是以上均需验证结论的支持）

2.2.6结合验证和历史数据回顾分析,制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。对悬浮粒子和微生物监测情况进行趋势分析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。

（每月质量月报中体现趋势分析,年度回顾中也要有趋势分析）。 2.3水系统 2.3.1应模拟实际生产时的运行状态，开展注射用水系统验证，以保证工艺用水系统符合规定的要求。根据验证结果确定运行、监控等管理制度，保证注射用水系统按验证持续运行。

（除了常规的验证取样检测外，要模拟生产时的用水时段和用水量，进行最大用水量测试，确认哪几个点可以同时使用，哪几个点不能同时使用，目的是以保证系统不形成负压，空气不对系统产生污染，回水流速要有监控，非用水状态不得低于1.2，有的规定1.0，有的规定1.5，这个行业内争议比较大）。

2.3.2连续生产时，注射用水系统应70℃保温循环使用，循环水泵不得停止工作。注射用水循环使用时，应定期测定水的流速并记录。注射用水系统停用（循环水泵停止工作或并联管路单路关闭），恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒，并监测符合要求后才投入使用。

（连续生产时，停产状态除外，70℃保温循环使用,一般控制在75-80℃，最好不要超过85℃，温度越高，管道的钝化层损坏越快，系统中的红锈也越厉害，生产时循环泵不得停止工作，回水流速应有在线监测并记录，非生产状态，循环泵一般也要保持运行，故障停机时，需要做一个停机的验证，验证多长时间内可以不作处理继续开机使用，多长时间水质就没有保证了，需要排空，做清洁、消毒、检测合格再投运，长时间停机时，可以氮气保护系统，再开机时直接制水即可）

2.3.3注射用水系统日常运行使用时，企业应该制定注射用水系统取样和监控计划，应在线监控送、回水总管及储罐的温度，并定期监测微生物、细菌内毒素、总有机碳等指标。

（最好TOC也在线监控） 总送水口、总回水口应按法定标准全检，至少2次/周；其它各使用点轮流取样，每个使用点的关键项目（如微生物限度、细菌内毒素）检验至少1次/2周。

2.3.4应当制定注射用水系统水质监测的警戒限度和纠偏限度，进行趋势分析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。

（每月质量月报中体现趋势分析,年度回顾中也要有趋势分析）。 2.3.5注射用水系统应定期维护、保养及处理，定期对呼吸器、过滤器进行完整性检查。 （制定维护SOP、维护指令、按照预防性维护计划进行维护，并有记录，定期更换呼吸器、过滤器，更换前后都应该进行完整性测试，呼吸器一般每年换一次，无菌终端过滤器定期更换并做完整性测试，周期自己可以根据实际情况制定，但是一般不加终端过滤器较好，否则不用水时过滤器及支管道没有保护，无法保证微生物的合格，如果不要终端过滤器，使用点的靠近主循环管道的第一个阀门关闭，支管可以用纯蒸汽长期保护）。

2.3.6应建立注射用水系统的清洗和消毒规程，规程至少应明确：清洗和消毒的方法、采用的清洗剂或消毒剂的名称、清洗和消毒的频次。注射用水系统使用纯蒸气消毒的，至少应明确压力、温度、时间等参数，消毒前应对管路排空情况进行确认。

（一般日常消毒采用121℃过热水消毒，过热水消毒注意安全防护，每年进行碱洗酸洗钝化）。

2.4纯蒸汽 2.4.1应制订企业内控质量标准和检验标准操作程序，定期参照注射用水质量标准进行检验，内控质量至少应包括细菌内毒素。

（制定取样计划，按照计划取样监测）

————————————————————————————————————————未完待

2.5过滤系统（此处指的是药液的无菌过滤） 2.5.1过滤系统必须进行除菌性能试验或取得相关试验报告。除菌过滤器使用前、后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。

（过滤系统应做过滤系统除菌性能验证，除菌效果的验证比较复杂，在GMP上也没有强制要求，所以取得供应商的相关除菌效果测试报告也可。除菌过滤器使用后应立即采用适当的方法做完整性测试，适当的方法……各自理解，我们是买了2台密理博的完整性测试仪，每一批在线做完整性测试、在线做SIP，每一批更换掉。)

2.5.2应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。

（众所周知，除菌过滤的风险是最大的，所以能够进行最终灭菌的产品，不得以除菌过滤代替最终灭菌工艺，除菌过滤一般安装0.22+0.1两只过滤器把药液过滤到无菌储罐中，这样的话，第二只过滤器只用一次，第一只可以使用多次，多少次要经过多次完整性测试的通过次数验证，还有一个方法，用0.22+0.22,每