内质网应激-综述
内质网应激对肿瘤细胞存活的影响分析
内质网应激对肿瘤细胞存活的影响分析随着现代医学的不断发展，人们对于肿瘤细胞的研究越来越深入，科学家们致力于寻找肿瘤细胞存活和增殖的机制，为肿瘤治疗提供更有效的方法。
内质网应激是一种生物学响应机制，它与很多疾病的发展有关，尤其是肿瘤的增殖和转移。
在本文中，我们将对内质网应激对肿瘤细胞存活的影响进行分析。
一、内质网应激的定义内质网应激是内源性和外源性刺激导致的内质网功能不足或破坏，以及细胞对这些异常的反应，而表现出的一种生物学响应机制。
与正常的内质网功能相比，应激情况下的内质网呈现出扩张、分裂、融合等表观形态的改变，同时出现蛋白酶体、类泛素化途径等废物降解机制。
二、内质网应激与肿瘤内质网应激的出现与肿瘤的发生和发展有密切的关系。
内质网应激可以促进肿瘤细胞的增殖、转移和耐药性的产生。
此外，肿瘤细胞的高度增殖活性也会导致内质网应激的产生。
内质网应激通过控制蛋白质的折叠、修饰和降解，参与调节肿瘤细胞的生长、转化、迁移和逃避免疫等多方面过程。
三、内质网应激对肿瘤细胞存活的影响1. 促进肿瘤细胞存活内质网应激可以促进肿瘤细胞生长和存活。
在应激情况下，内质网会出现数量不足和功能障碍的情况，导致蛋白质折叠失调，应激蛋白激活，进而控制细胞凋亡和细胞周期。
一些应激相关蛋白，如X-box结合蛋白1和细胞粘附分子1等，可以通过激活良性信号和抑制恶性信号，增强肿瘤细胞的适应性和存活能力。
2. 诱导肿瘤细胞凋亡内质网应激还具有一定的抗肿瘤作用。
当应激过度时，内质网会激活细胞凋亡途径，导致肿瘤细胞死亡。
内质网应激途径在发挥作用的过程中涉及到多个信号通路，包括ATF4、CHOP、C/EBP等蛋白，这些蛋白具有诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖的作用。
3. 影响药物治疗效果内质网应激还可以影响肿瘤细胞对于药物的敏感性，从而影响治疗的效果。
内质网应激和药物耐药密切相关，某些治疗肿瘤的化疗药物会导致内质网应激的产生，同时，内质网应激的出现也会导致肿瘤细胞对于药物的敏感性下降，形成耐药情况。
内质网应激与细胞毒性反应
内质网应激与细胞毒性反应人类体内细胞中有一个非常重要的结构，称为内质网(endoplasmic reticulum, ER)。
内质网存在于细胞质中，是由一系列形态和功能不同的膜系统所组成。
在细胞的代谢过程中，内质网扮演着非常重要的角色，它不仅是细胞合成和分泌蛋白质的基础，还是多种重要的代谢和信号传递通路的核心。
然而，在一些异常的情况下，内质网可能会出现各种应激反应，导致细胞毒性和细胞死亡。
这种现象被称为内质网应激和细胞毒性反应。
内质网应激是内质网受到各种内外源性刺激后所产生的一系列生物学反应，其中包括如下刺激：1. 高蛋白质合成率：在细胞进行大量的蛋白质合成时，内质网可能会过度负荷，造成功能障碍甚至死亡。
2. 钙离子紊乱：某些肿瘤细胞、感染细胞、化学药物等可以导致内质网钙离子平衡失调，从而引起细胞毒害。
3. 氧化应激：内质网膜上的糖蛋白，容易被氧化氮、超氧阴离子等自由基氧化，导致内质网应激反应的发生。
4. 非生理性因子：包括细胞病毒、烟草素、自由基等，可以导致大量的蛋白质合成和小波动的水平，从而触发内质网应激。
在内质网应激发生的情况下，细胞会通过一些机制来调节应激平衡。
例如，细胞可以通过合成和积累细胞状态下所需要的重要分子，例如较小的蛋白质和信号分子，来调节应激平衡。
细胞还可以通过细胞自噬来代谢和使内质网钙离子浓度恢复正常。
此外，细胞还可以通过ATF6、IRE1、PERK等信号途径调节内质网蛋白质折叠，从而维持内质网稳态并保护细胞不受毒害。
然而，当内质网应激严重时，这些机制可能无法保护细胞免受损害，进而导致细胞毒性和细胞死亡。
这种细胞死亡被称为内质网应激性细胞死亡，也是一种新型的、独特的细胞死亡方式。
内质网应激性细胞死亡是一种自身更新过程中的重要方式之一。
它不像其他细胞死亡那样受到一些特定的外部刺激，例如培养基缺乏、化学药物、辐射等，也不像自噬和凋亡那样受到特定的信号途径的调节，而是有自身的独特通路来调节内质网的应激平衡，从而导致细胞死亡。
内质网应激与疾病
内质网应激
? 定义：内质网应激是内质网功能紊乱时， 蛋白质出现错误折叠并与未折叠蛋白在腔 内聚集，以及钙平衡紊乱的状态。
? 信号通路：内质网应激主要包括三条信号 通路：(1)非折叠蛋白反应；(2)内质网超负 荷反应；(3)固醇级联反应。而非折叠蛋白 反应是其中研究较多的信号通路，其最终 目的是通过减少蛋白质合成，促使蛋白质 降解和增加分子伴侣合成帮助蛋白质正确 折叠，使细胞的压力减轻。当应激超过适 应能力时可损害细胞功能，引起细胞凋亡。
? (2)IRE1、PERK及ATF6均可激活NF-κB信号通路， NF-κB是由一系列 DNA结合蛋白因子组成，与促 炎因子的转录密切相关，介导细胞的黏附、免疫 及促炎反应等。 NF-κB的活化需要IRE1α与接头蛋 白肿瘤坏死因子 α受体相关因子 2等形成复合体， 以小干扰RNA(siRNA) 阻断IRE1α活性可以抑制肿 瘤坏死因子 α的表达。此外， ATF6αsiRNA 处理可 抑制蛋白激酶 B(Akt)磷酸化，Akt磷酸化位于 NFκB的上游，表明 ATF6可通过Akt－NF-κB信号通 路激活炎症反应。
内质网应激
? 发生机制：IRE1与BIP分离后发生自我磷酸化及寡聚化， 活化后的IRE1剪接X盒结合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)mRNA产生有活性的XBP1s。XBP1s翻译后作为转录 因子进入细胞核内参与分子伴侣、内质网相关蛋白、磷脂 的合成及其他相关蛋白的降解和分泌。PERK的活化过程与 IRE1类似，PERK活化后可催化真核起始因子 2α(eukaryotic initiation factor 2α,eIF2α)第51位 丝氨酸磷酸化，引起活化转录因子4的表达上调。活化转 录因子4可以调控氨基酸代谢、细胞氧化还原、抗应激反 应及CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)的转录。应激状态下，内质网膜上ATF6的 N端被剪切，ATF6转移至高尔基体，经过水解酶S1P及S2P 水解后成为具有活性的转录因子。ATF6在细胞核内与三种 顺式作用元件：内质网应激反应元件、非折叠蛋白反应元 件及内质网应激反应元件Ⅱ结合，诱导包括CHOP在内的基 因的表达。
跨膜蛋白PERK以及相关分子伴侣与内质网应激
跨膜蛋白PERK以及相关分子伴侣与内质网应激多种生理或病理条件会引起未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网的聚集，损伤内质网的正常生理功能，此现象称为内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）[1]。
ERS发生过程中，有许多重要的跨膜蛋白与分子伴侣参与，例如：典型跨膜蛋白--蛋白激酶样内质网激酶，钙网蛋白，葡萄糖调节蛋白等。
过度的内质网应激反应会导致细胞凋亡的发生，研究内质网应激反应中跨膜蛋白和相关分子伴侣有助于对细胞凋亡相关疾病的机制深入了解。
本文旨在对PERK的功能、参与的反应通路和相关分子伴侣在内质网应激反应中的参与过程，以及其与创伤后应激障碍等疾病的联系进行综述。
标签：内质网应激；蛋白激酶样内质网激酶；分子伴侣；细胞凋亡；创伤后应激障碍内质网( endoplasmic reticulum，ER)是存在于真核细胞的重要细胞器，是蛋白合成、折叠与修饰的主要场所，也是调节细胞应激、钙水平的场所。
内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）时，内质网蛋白不能正確折叠，大量未折叠蛋白不断堆积发生未折叠蛋白质应答（unfolded protein response,UPR）。
UPR时，非正确折叠蛋白质在内质网的堆积引发一系列信号转导途径，包括IREl-XBPl、ATF-6和PERK/elF2α通路等。
其中，PERK／elF2α通路对调控基因的表达和蛋白质的翻译十分重要。
1跨膜蛋白PERK1.1PERK的基本结构PERK（PKR-like ER kinase)，即蛋白激酶样内质网激酶，是一次跨膜的内质网驻留蛋白质,与肌醇需求激酶1(inositol-requiring enzyme 1,IRE1）相类似，同属于Ⅰ型跨膜蛋白。
其N端位于内质网腔，C端位于细胞质，包括一个蛋白激酶结构域。
其腔内的应激感应结构域在生物起源上有一定的关联,而且结构和功能也相类似。
GLP-1改善内质网应激研究进展
Ｋｅ ｒ ｓ ＧＬ １ ＥＲＳ ｄ ａ ｅｅ ｌ ｔ ｓ ｔ ｐ ｙ ｗｏ ｄ ： Ｐ－ ； ； ｉ ｔ ｓｍｅ ｌ ｕ ；ｙ ｅ ２ ｂ ｉ
肠促胰 岛素主要分 为两种 ， 胰高血 糖素样肽 ・（ ｕａｏ－ １ ｇ ｃｇｎ ｌ ｌ ｅｐｐｉ １ Ｇ Ｐ１ 和 葡 萄糖 依 赖性 促 胰 岛 素 分 泌 多肽 ｉ ｅｔ ｅ一， Ｌ 一） ｋ ｄ
（Ｓ Ｅ Ｒ）ｉ ａ ｐ ｒ ｎ ｐｒ ｉ ｐｔｏｅｅｉ ｏ ｐ ｉ ｅ ｓｍ ｌｔｓｉ ｒｃｎ ｙａｓＧ Ｐ １ｓｉ ｒａｉｇ ｐｌ ｄｉ ｅｔ ｎ ｆ ｉ ｓ ｎｉ ｏ ａｔ ａ ａ ｇｎｓ ｆｙ ｅ ｄａ ｔ ｅｉ ， ｅｔ ｅｒ，Ｌ 一 ｉ ｎ ｅｓｎｌ ａｐｉ ｔ ａ ｍ ｔ ｔｎ ｈ ｓ ｔ ２ ｂｅ ｌｕ ｎ ｅ ｃ ｙ ｅ ｎ ｒ ｍｅｔ ａ ｏｄ —
Ｉ Ｅ １ 。当未折 叠蛋 白增 多时 ， Ｒ ．） 内质 网分 子伴 侣葡 萄糖调 节 蛋 白 ７ （ ｌｃｓ ｒ ｕａｅ ｒｔｎ ８ Ｇ Ｒ ８或 ＢＰ） ８ ｇ ｏｅ ｅ ｌ ｄｐｏ ｉ ， Ｐ ７ ｕ ｇ ｔ ｅ７ ｉ 即与 它们
内质网应激与氧化应激研究进展
内质网应激与氧化应激研究进展一、引言内质网（endoplasmic reticulum，ER）是细胞内一个复杂的功能性器官，负责细胞蛋白质合成和摺叠，并与细胞内多种代谢相关过程密切相关。
ER应激是指当ER内出现蛋白质摺叠异常、钙离子失衡或糖基化异常等情况时，会引发一系列细胞应激反应，以保证细胞的稳态。
但当ER应激长时间持续、严重程度加剧时，将引发细胞的氧化应激等一系列异常反应，甚至导致细胞凋亡或其他病理性变。
本文将从ER应激和氧化应激两个方面入手，探讨它们的研究进展。
二、内质网应激的研究进展ER应激在细胞生理与病理过程中均具有重要作用。
ER应激的主要表现包括：ER质量控制失衡、糖基化异常、蛋白TAG化失衡、蛋白异构酶失衡、钙离子失衡等。
ER应激发生后，主动传递到细胞核，调节转录因子活性，启动相关蛋白表达，从而维持细胞稳态。
1. ER应激介导的内质网质量控制失衡研究发现，ER应激导致内质网质量控制失衡是非常重要的一种机制。
当ER内部蛋白质聚集或摺叠异常时，会激活ER质量控制系统，并使适应性蛋白修饰系统（UPR）得以活化，以保证受损的蛋白及时修复或清除。
UPR分为三个细胞信号通路，分别是IRE1-MAPK（JNK）通路、ATF6通路和PERK通路。
三条信号通路相互呼应，敏锐地反应内外变化，保持ER的 homeostasis。
但当 ER应激超过一定阈值，即造成严重的应激反应，UPR信号逐渐完全地、持久地激活，对细胞进行动态调整，以保证细胞的生存。
可惜的是，UPR信号的过程不再是“保护性的细胞复苏”，而是对结束不了U RP信号的持续应激，恶化到细胞死亡。
2. ER应激介导的糖基化异常糖基化异常是ER应激导致的常见情况之一。
ER中复杂糖基化的过程影响了众多细胞蛋白在修饰、折叠的过程。
当糖基化异常发生时，会影响到内外分泌蛋白在正常的生物合成进程中的稳定表达，进而引发细胞变异，甚至被约束进一步的细胞死亡的过程中。
内质网应激与衰老
Naidoo等 [ 4 ]对年轻和衰老小鼠分别给予急性 睡眠剥夺 , 观察 UPR反应时分子伴侣 、翻译抑制 、 ERAD 及促凋亡蛋白的变化 。发现在年轻小鼠急性 睡眠剥夺激活 UPR, 衰老小鼠急性睡眠剥夺没有 激活 UPR。 ①在分子伴侣表达方面 : 年轻小鼠急 性睡眠剥夺后 B IP / GRP78 表达上调 , 相比之下 , 衰老小鼠基础 B IP / GRP78 表达减少 , 衰老小鼠急 性睡眠剥夺 B IP / GRP78 表达不增加 , 说明衰老小 鼠蛋白折叠能力下降 。 ②在翻译抑制通路方面 : 年 轻小鼠急性睡眠剥夺后 e IF2 磷酸化增加 , 蛋白翻 译抑制 ; 衰老小鼠大脑皮层基础 e IF2 磷酸化水平 减少 , 急性睡眠剥夺后 e IF2 磷酸化不增加 , 蛋白 翻译 没 有 抑 制 。 Hussain 等 的 结 果 与 此 不 同 , 在 Hussain等 [ 5 ]的实验中发现衰老时 PERK / e IF - 2a 信号通路上调 。基础水平和毒胡萝卜素 、衣霉素诱 导时衰老肝细胞比年轻肝细胞显示更高的 e IF - 2a 磷酸化 。 ③ERAD 通路方面 : 衰老小鼠大脑皮层泛 素基础水平比年轻小鼠高 4倍 , 提示衰老组织有更 多损害和未折叠蛋白 。年轻小鼠睡眠剥夺后泛素明 显增加 , 衰老小鼠睡眠剥夺前后泛素水平没有显著 差异 , 提示 ERS反应减退 。与此相似 , Choi等 [ 6 ] 证实复制衰老的人二倍体成纤维细胞的钙联结蛋白 基础表达水平以及氧化应激诱导的钙联结蛋白表达 水平比年轻的人二倍体成纤维细胞减少 , 说明复制 衰老的人二倍体成纤维细胞 ERS保护功能减退 。 Dhahbi等 [ 7 ]的实验结果与此相反 。他们证明衰老 时伴侣水平上升 。他们的实验表明 28 月龄小鼠肝 细胞与 7 月龄小鼠肝细胞相比 , 内质网分子伴侣 GRP78、 ERp57、 GRP170、 GRP94、 ERp72、 PD I、 钙网织 蛋 白 及 钙 联 接 蛋 白 mRNA 均 增 高 , 其 中 GRP78、 ERp57、 GRP94、ERp72、 PD I和钙联接蛋 白 mRNA 的增加具有统计学意义 。能量限制迅速 、 明显减少小鼠肝细胞 GRP78mRNA 及蛋白水平 , 明 显减少 ERp57、 GRP170、 GRP94、ERp72、钙网织 蛋白和钙联接蛋白 mRNA , 这种现象只见于肝脏 , 在心 、脑 、肾 、肺 、小肠和肌肉中没有观察到此现 象 。 GRP75是线粒体分子伴侣 , HSC70 是胞浆分 子伴侣 , 能量限制时它们的 mRNA 也没有变化 。
内质网应激的生物学特征与与疾病关系
内质网应激的生物学特征与与疾病关系内质网应激指的是内质网功能障碍时细胞对应的应激反应。
内质网是细胞中负责蛋白质合成和质量控制的细胞器之一。
内部环境的变化（如蛋白质过剩或缺失，氧气供应不足等）可导致内质网应激。
内质网应激对于机体的整体健康与人体疾病发生有着重要的影响。
内质网应激的生物学特征内质网应激的特征是细胞代谢和作用异常。
当细胞感受到内部环境不稳定时，它会通过Upr（内质网应激应答）来保持正常功能和稳定的状态。
当内质网应激长时间存在时，细胞会出现损伤和死亡，或者会诱导一些重要的信号传导调节变化，最终导致各种不同类型的疾病。
内质网应激与疾病的关系内质网应激与许多常见人类疾病的发生和发展有着密切的联系。
内质网应激可导致失调的蛋白质质量控制，从而引起细胞和组织的病变。
下面将对与内质网应激相关的几种常见疾病进行介绍。
肝炎与肝癌肝炎和肝癌的发生发展与HEPD、BDELQ、AIRE和SOCS3等基因的不同表达水平相关性很大。
许多致病病毒携带着一些与内质网应激有关的蛋白质，它们可以通过各种机制来操纵或激活Upr反应。
当病毒感染细胞后，它可以增加内质网蛋白质反应，从而保护自身免遭对它的侵犯。
肺气肿研究表明，氧化应激和内质网应激在肺气肿病变中发挥着至关重要的作用。
这表明内质网应激可能通过氧化应激通路来导致肺气肿的发生。
此外，内质网应激也可能与吸烟相关，因为吸烟可能会引起内质网应激、细胞死亡和肺气肿等病理改变。
高血压和动脉硬化内质网应激和高血压和动脉硬化之间也存在紧密联系。
内质网应激可能通过不同的蛋白酶解和Upr介导的途径，影响细胞的氧化应激和炎症反应，从而导致动脉硬化和高血压。
此外，氧化应激还会引起细胞自噬和凋亡。
结语总之，内质网应激对细胞和机体的健康均有着重要的影响。
内质网应激不仅参与疾病发生和发展，还可以作为治疗疾病的靶点。
然而，应注意到人体各种组织之间对应激反应的反应型和对内质网应激因子的不同响应。
未来需要更深入地研究呈阶段性和组织相似性的应激反应，以制定相应的治疗方案。
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浅谈内质网生理和病理 潘巍①，胡刚① （①南京医科大学，神经药理学系 江苏 南京 210029）
摘要：内质网是蛋白质合成和加工的场所，是细胞“最大的工厂”。作为细胞内最主要的Ca++库，内质网还参与了各种细胞信号的处理。由此可见内质网是细胞内最重要的细胞器之一，内质网功能的紊乱对于细胞来说致死性的，特别是蛋白质合成旺盛的细胞类型，如腺细胞和神经元。内质网的正常的生理功能与细胞内[Ca++]以及氧化还原状态密切相关，而细胞内[Ca++]和局部的氧化还原状态亦是交互影响的，任何一个条件的改变均能导致内质网结构或功能的异常，即内质网病理，主要的特征是内质网应激反应（ER Stress Response）的启动。内质网应激是细胞重要的防御机制，原核生物和真核生物均存在而且相似，进化上非常保守。氧化应激也是细胞信号转导系统和重要的防御机制，与内质网应激有着千丝万缕的联系，两者均对整个细胞的生理及病理有重要的“贡献”。
关键词：内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress, ER Stress）； 粗面内质网（rough ER） 滑面内质网（smooth ER）； 钙库操纵型通道 (Store Operated Channel, SOC) ； ryanodine 受体 (RYR)； InsP3受体 (InsP3R)； Ca++引起的Ca++释放（CICR） ； 伴侣蛋白（chaperone）； 钙网织蛋白（calreticulin）； 钙联接蛋白（calnexin）； GRP78/BiP； 肌浆（内质）网Ca++-ATP酶（SERCA）； NADPH氧化酶（NADPH oxidase）； 未折叠蛋白反应（unfolded-protein response, UPR）； 内质网相关性降解（ER associated degradation, ERAD）； 内质网过载反应（ER overload response, EOR）； PERK（PKR-like ER kinase;）； Ire（inositol regulating）； ATF（activating transcription factor）； CHOP（C/EBP homologous protein）； Nrf-2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2）； bZIP （basic-leucine zipper）； ARE（antioxidant response element）； ERSE（ER stress response element）； UPRE（unfolded protein response element）
内质网是细胞内最大的膜网络结构，其两个主要功能是：1.合成、加工蛋白参与代谢；2.细胞信号处理。内质网按照膜结构上是否有颗粒状核糖体分为粗面（rER）和滑面内质网（sER）。 滑面内质网仅在肝细胞，分泌固醇类激素的细胞以及肌细胞（肌浆网）等少数细胞大量存在。滑面内质网内的酶主要参与合成脂肪酸和磷脂；在肝细胞这些酶还参与生物转化，将药物、化合物、致癌物等转化为水溶性化合物；而肌细胞的肌浆网主要功能是Ca++浓集。 所有真核细胞内都有或多或少的粗面内质网，膜的胞浆面黏附了大量的核糖体。粗面内质网协调膜表面和腔内的蛋白合成，最终将这些蛋白运输到细胞内和细胞外的功能部位。浆细胞的功能是产生抗体，粗面内质网功能发达，整个细胞都充满了粗面内质网。由于具有蛋白质合成和运输的功能，粗面内质网被称为分泌途径的第一个“车间”，对此途径的精确控制的关键就在于前期内质网对蛋白的加工。控制分泌途径的酶可以修饰新生蛋白的特殊氨基酸残基，是其定向运输的必要条件。这些加工步骤包括新生肽链的折叠以及翻译后修饰，比如糖基化或二硫键形成。内质网不仅仅是蛋白质合成的场所，还精确控制蛋白运输过程，因为只有正确折叠和装配好的蛋白亚基才能从内质网转运到高尔基体。错误折叠的蛋白会滞留在内质网内引发特殊的信号通路增强内质网蛋白处理能力或引起细胞凋亡。
一．氧化还原状态影响内质网的功能 正常情况下内质网的氧化还原电位要高于胞浆，也就是说相对于胞浆，内质网内环境较为氧化。因为内质网内的氧化物为新生肽链的半胱氨酸残基向分子内二硫键转变提供氧化动力。内质网内很多酶比如ERO1的基因产物可以提供氧化动力[1]。所以内质网内蛋白质的氧化与ROS的生成有关。氧化还原状态的改变以及ROS的存在也影响了内质网上的通道功能和伴侣蛋白的缓冲而影响到Ca2＋平衡。而且氧化应激和内质网应激都可以激活下游信号使得蛋白质折叠功能恢复或细胞死亡。所以氧化还原稳态是内质网正常功能所必需的。
二．内质网是细胞最主要的Ca++库 正常情况下内内质网[Ca++]比胞浆[Ca++]高数千倍，内质网[Ca++]依细胞类型不同约在100μM－800μM之间[2，3，4]，Ca++在两者之间不停的交换，而内质网又有很强的Ca++缓冲能力，是名副其实的“钙库”。内质网腔[Ca++]的改变可以影响蛋白的合成，而未折叠蛋白的聚集又会破坏内质网的Ca2＋平衡，这两者中任何一者的改变又影响了氧化还原状态。 Ca++是细胞内最重要的离子形态信号分子，作为“钙库”内质网参与了细胞信号的处理。在细胞信号转导过程中，内质网可以接收并传递信号。输入信号有：Ca2＋，IP3， S-1-P(鞘氨醇－1－磷酸)，ROS和固醇；内质网产生的输出信号有：Ca2＋，钙库操纵型通道（SOC）的激活，应激信号，花生四烯酸以及多种转录因子（NF-kappaB，CHOP，ATF6，SREBPs）[5]。
正因为Ca++平衡是维持细胞正常功能的基础，内质网[Ca++]受到精确的控制。
A. 钙释放通道调节内质网[Ca++] 存在两种钙释放通道，ryanodine受体(RYRs)和InsP3受体(InsP3Rs)，它们对胞内各种信号输入敏感。最重要的调节信号就是Ca++本身，Ca++可以通过激活RYRs和InsP3Rs引起Ca++的释放(CICR) [5]。CICR将电压依赖（VOCs）和受体依赖(ROCs)的细胞膜钙通道与内质网的内钙释放联系起来，在心肌和神经元上这种联系尤为重要。CICR还能将内钙释放引起的钙波变化在细胞间传递[6]。可兴奋性细胞的兴奋性依赖于钙动员的第二信使，如三磷酸肌醇(InsP3)和环ADP核糖(cADPR)。另一个决定细胞兴奋的因素是内质网腔[Ca++][7]。当内质网Ca++内流增加到一定水平，超过了缓冲系统的能力，腔内的[Ca++]就会升高。有很多证据表明内质网[Ca++]直接影响到RYRs的开放效率。内质网[Ca++]对RyRs有门控作用是因为RyRs的腔内侧有很多钙感受器－三种蛋白复合物triadin-1, junctin, 和 calsequestrin[8,9]。非兴奋细胞中InsP3Rs参与钙振荡的产生[10]。内质网[Ca++]可以影响InsP3Rs引发的内钙释放已经有很多报导，但内质网[Ca++]是否可以直接调节InsP3Rs还有很多异议。但是可以明确的是内质网[Ca++]与InsP3引发的内Ca++释放之间存在联系，提示钙库的填充状态可以调节InsP3Rs介导的内Ca++释放[7.11]。
B. 钙结合蛋白调节内质网[Ca++] 内质网内的钙结合蛋白可以分为伴侣蛋白和缓冲分子，两者的定义没有明确的分界。缓冲分子如集钙蛋白（calsequestrin）、钙网织蛋白（ calreticulin）具有极强的钙结合能力，对于维持内质网生理[Ca++]至关重要。钙敏感性伴侣蛋白，如GRP78 (BiP), GRP94 (endoplasmin), calnexin（钙联接蛋白）, GRP170/ORP150以及ERp57，含有多重Ca++结合位点，与Ca++的结合可以调节它们的活性。这些伴侣蛋白在蛋白质合成的量控制中发挥了重要的作用，可以作为蛋白质合成稳态破坏时的防卫系统[7]。内质网内非折叠蛋白的聚集造成了内质网应激，引发了非折叠蛋白反应（UPR）或内质网超载反应上调伴侣蛋白[13,14,15,16]。 凝集素（lectin）样伴侣蛋白钙网织蛋白(calreticulin)和钙联接蛋白（calnexin）（形成了calnexin/calreticulin循环）可以辅助折叠很多糖基化的分泌性和膜结构蛋白[17,18]。这些伴侣蛋白的功能是钙依赖性的，它们与糖蛋白的结合能力受内质网[Ca++]的影响。Calreticulin与其他两种伴侣蛋白PDI（蛋白质二硫键异构酶）和ERp57的相互作用也是受内质网[Ca++]调节的[17]。事实上，内质网[Ca++]低于50μM时伴侣蛋白的功能就被完全抑制，而内质网Ca++平衡紊乱本身就可引起内质网应激，影响到细胞的存活[19。
C．SERCA调节内质网[Ca++] 虽然Ca++信号是由Ca++释放引起的，而Ca++的再摄取，维持钙库的稳定[Ca++]也是钙信号的重要组成部分。Ca++内集主要由内质网膜上的钙泵－ （SERCA）介导[20,21]。SERCA有三种亚型（1-3）。有足够的证据支持内质网[Ca++]可以控制SERCA的钙内集作用。研究表明，内质网内高浓度的Ca++可以抑制Ca++的重摄取[22]。后续的研究还表明SERCA介导的Ca++内集仅受腔内面因素调节[23,24]。但SERCA是一个Ca++-ATP酶，胞浆内[Ca++]对SERCA介导的钙内集也有动态调控作用，可能的解释是刺激引起的胞浆内的Ca++超载亦升高了内质网[Ca++]。 还有研究表明SERCA还受内质网伴侣蛋白calnexin，calreticulin和 ERp57的调节，这些伴侣蛋白均可以抑制钙的重摄取。ERp57促SERCA 2b亚基L4段形成二硫键而灭活了钙泵，保证了内质网高[Ca++]时有效地抑制钙泵。相反，内质网内[Ca++]下降时calreticulin和ERp57的复合体从SERCA 2b亚基上解离下来，钙泵又恢复了活力[7.25.26]。 内质网[Ca++]下降可能会引起内质网应激信号通路异常，因此细胞还存在感受库存Ca++充填状态的细胞膜Ca++内流系统来维持内质网恒定的[Ca++] [27]。这种钙内流机制也称为容量性钙内流（CCE）。当钙库已满，从钙库操纵型通道（SOCs）内流的Ca++减少，而当钙库的[Ca++]刚开始下降时此通道即开放，介导Ca++内流，始终维持钙库的稳定Ca++浓度。这种Ca++内流机制介导了长期刺激致增殖时的长期Ca++信号。 有证据表明内质网上有一小片特殊区域可调节胞膜上的Ca++内流。胞膜上受体的激活使PLC膜定位，产生InsP3，促内质网腔Ca++释放。内质网[Ca++]下降后能产生信号到胞膜的SOCs介导Ca++内流[28]，但是仍不清楚这种信号到底是什么，现在有几种假说：Ca++内流因子的生成，包含SOCs的小泡的胞吐作用，内质网的Ca++释放通道与SOCs有构相联系[28]。