药物制剂中的稳定性研究与评价
药物制剂的临床前研究与评价
药物制剂的临床前研究与评价药物制剂是指将药物与载体（如胶囊、片剂、注射剂等）相结合，形成适合于给药的制剂形式。
在药物上市前，需要进行临床前研究与评价，以确保药物制剂的安全性和有效性。
本文将就药物制剂的临床前研究与评价进行探讨。
一、药物制剂的研发背景药物制剂的研发背景包括药物的研究与开发以及制剂的研究与开发。
药物研究与开发是指对新药物进行分子结构研究、药理学研究、毒理学研究等，以确定其药效和安全性。
而制剂的研究与开发旨在将药物与载体相结合，形成适合于给药的制剂形式。
二、药物制剂的临床前研究1. 药物配方设计药物配方设计是药物制剂研究的重要环节。
通过合理选择各种成分，并控制其配比和制备工艺，可以确保制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。
2. 药物制剂的稳定性研究药物制剂的稳定性研究是评价药物制剂质量的重要指标。
通过对制剂在不同条件下的储存、运输和使用等方面进行研究，可以评估其稳定性，并制定相应的储存和使用条件。
3. 药物制剂的生物利用度评价药物制剂的生物利用度评价是评估其在体内的吸收、分布、代谢和排泄等方面的性能。
通过体内动力学研究和药物测定等方法，可以获得药物制剂的生物利用度数据，并优化其制剂设计。
三、药物制剂的临床前评价1. 体外释放研究药物制剂的体外释放研究是评估其给药速度和持续时间的重要手段。
通过体外释放试验，可以了解药物在制剂中的释放规律，并进行相应的优化。
2. 药代动力学研究药代动力学研究是评价药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等方面的性能。
通过动物试验或体外实验，可以获得药物制剂在体内的药代动力学参数，并了解其在人体中的代谢和排泄途径。
3. 毒理学评价药物制剂的毒理学评价旨在评估其对人体的毒性作用和安全性。
通过动物试验和体外实验，可以评估药物制剂的急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性和致癌性等方面的风险。
四、结论药物制剂的临床前研究与评价是确保药物制剂质量和安全性的重要环节。
通过药物配方设计、稳定性研究、生物利用度评价、体外释放研究、药代动力学研究和毒理学评价等方面的工作，可以有效地评估药物制剂的质量和安全性，并为药物的临床应用提供有力的支持。
2-第五章药物制剂的稳定性
四、稳定性重点考查项目
剂型
原料药 片 剂 胶 囊
稳定性重点考察项目
性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察 项目。 性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶 出度。 性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软 胶囊需要检查内容物有无沉淀。 外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。 性状、含量、软化、融变时限、有关物质。 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。
乳 剂 混悬剂
性状、含量、分层速度、有关物质。 性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。
酊 剂 散 剂
性状、含量、有关物质、含醇量。 性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。
计 量 吸 入 容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量， 气雾剂 有效部位药物沉积量。 膜 剂 颗粒剂 透皮贴片 搽 剂 性状、含量、溶化时限、有关物质。 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。 性状、含量、有关物质、释放度。 性状、含量、有关物质。
要求用三批供试品进行；来自一、影响因素试验
影响因素试验（强化试验stress testing）是 在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药 要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固 有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能 的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、 包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提 供科学依据。
二、加速试验
加速试验(Accelerated testing)是在超常的条 件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物 理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供 必要的资料。 原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供 试品要求三批，按市售包装，在温度402C， 相对湿度755%的条件下放置六个月。 所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%， 并能对真实温度与湿度进行监测。
2、稳定性评价
对某些制剂还需要进行其他相关性能的研究，证明其合理性。
例如，对带有刻痕的可分割片剂，需要首先明确分割后剂量在临床治疗中的合理性，在此基础上，对分割后片剂的含量均匀性进行检查，对分割后片剂的药物溶出行为与完整片剂进行比较，应符合该片剂标准规定。
2、稳定性评价可考虑选择二个以上制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因素考察。
根据外观、pH值、药物溶出或释放行为、有关物质及含量等制剂关键项目考察结果，筛选出相对满意的处方。
上述影响因素的实验结果尚不能全面反映所选处方制剂的稳定性。
该处方制剂还需通过加速实验及长期留样稳定性研究对处方进行评价。
对于某些制剂，还需根据具体情况进行相关研究。
例如，制剂给药时拟使用专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂溶解、稀释的（如静脉注射用粉针和小针），还需要考虑对制剂与输液等稀释溶剂的配伍变化进行研究，主要考察制剂的物理及化学稳定性（如药物吸附、沉淀、变色、含量下降、杂质增加等）。
考察项目的设置取决于剂型的特性及临床用药的要求，具体方法可参考稳定性实验有关指导原则进行。
又如，溶液剂药物浓度很高或接近饱和，在温度改变时药物可能析出结晶，需要进行低温或冻融实验。
上述研究结果可为药品的临床使用提供依据。
3、临床前及临床评价药品申请人最终需要根据临床前和临床研究结果，对处方做出最终评价，这也是制剂处方筛选和优化的重要环节。
例如，对于难溶性药物口服固体制剂，药物粒度改变对生物利用度可能有较大影响，处方中药物粒度范围的最终确定主要依据有关临床前和临床研究的结果。
而对于缓释、控释制剂，经皮给药制剂等，药代动力学研究结果是处方研究的重要依据。
（五）处方的调整与确定一般通过制剂基本性能评价、稳定性评价和临床前评价，基本可以确定制剂的处方。
在完成有关临床研究和主要稳定性试验后，必要时可根据研究结果对制剂处方进行调整。
药品申请人需要详细说明处方调整的情况，并通过实验证明这种变化的合理性，其基本研究思路和方法可参考上述处方研究内容进行，如体外比较性研究（如溶出曲线比较）和稳定性考察等，必要时还需考虑进行有关临床研究，如生物等效性试验。
药物稳定性
1．酚类药物这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
2．烯醇类维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2，3-二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。
第三节制剂中药物的化学降解途径
药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解的两个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。
一、水解
水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。
1．酯类药物的水解含有酯键药物水溶液，在H+或OH或广义酸碱的催化下水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完。在酸碱催化下，酯类药物的水解常可用一级或伪一级反应处理。
二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测
（一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程
大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提出了著名的Arrhenius经验公式，即速率常数与温度之间的关系式（12-8）。
药物使用中稳定性研究的技术要求及方法探讨
使用中稳定性试验是指为保证药物制剂在一定使用期间内的稳定而进行的试验［1］。
药物货架期的拟定主要依据常规稳定性试验［2-4］，对于部分药物，如使用时需重新配制的药物或多剂量药物等还需参照使用中稳定性试验数据。
药物在使用中所处的环境因素( 温度、湿度和光照) 、包装形式与长期稳定性存储环境下的条件均有所不同，使用过程中环境因素的改变和包装完整性的破坏等增加了药物不稳定的风险，因此国内外监管机构都要求该类药物进行使用中稳定性研究。
本文参照各国对药物使用中稳定性研究的相关指南，论述了试验设计的基本原则和关注点，并探讨了基于药物降解动力学模型进行药物使用中稳定性评估的方法。
1、药物使用中稳定性研究的重要意义药物使用中稳定性试验的主要目的是确定使用中的放置条件和开启后的使用期限，保证使用中药物的安全性。
为指导临床用药安全，其试验结果应收入说明书中，包括使用期间的贮存条件和使用期限、与其他药物或稀释剂能否配伍使用、使用期间不稳定现象及处理等信息。
如盐酸莫西沙星滴眼液说明书的贮藏项下描述“本品开封后请在28 d 内使用，过期应丢弃”。
2、药物使用中稳定性研究的适用对象使用中稳定性研究具有重要的意义，但通常易被忽略，以下几类是要求进行使用中稳定性研究的药物。
需要在临床前重新配制的药物，如注射用粉针需要在临用前先用适量的溶媒( 如注射用水、氯化钠注射液、葡萄糖注射液或其他适宜的溶剂) 溶解混匀后才能使用，或者小容量、高浓度的注射剂使用时需进一步稀释至大容量的5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液中使用。
部分口服固体制剂，如替格瑞洛片、阿哌沙班片、吉非替尼片等，对于无法整片吞服的患者，可将本品研碎成细粉末，混悬于水、5%葡萄糖溶液或苹果汁等溶媒中进行口服或者通过鼻胃管给药。
这类药物应进行配制至使用结束这段时间内药物的质量稳定性研究，因为配制和使用过程的多种因素均可能引起药物关键质量属性的变化，降低药物的稳定性。
如研碎时产生的热量、物理作用力等可能引起药物晶型的转化、加速降解杂质的产生; 药物溶解或混悬于各种溶媒中，可能会产生多种物理、化学变化。
临床药学中的药物配伍稳定性研究
临床药学中的药物配伍稳定性研究药物配伍稳定性研究是临床药学中的一个重要领域，它关注药物在配伍过程中是否会产生不稳定性反应，进而对药物的质量和疗效产生影响。
本文将从药物配伍稳定性研究的意义、方法和应用等方面进行探讨。
一、药物配伍稳定性研究的意义药物在配伍过程中可能会发生不同的化学反应，如水解、氧化、光解等。
这些反应可能导致药物分解、降解或产生有害物质，从而影响药物的安全性和有效性。
药物配伍稳定性研究的意义在于：1. 保证药物的安全性：通过研究药物在配伍过程中的稳定性，可以预防药物的降解和不稳定反应，确保药物在临床应用过程中的安全性。
2. 提高药物的疗效：药物在配伍过程中的不稳定性可能导致药物的失效或变异疗效。
了解药物的配伍稳定性可以优化配伍方案，提高药物的疗效。
3. 优化药物的配伍方案：通过研究药物的配伍稳定性，可以找到最佳的配伍方案，避免药物相互作用的不良效果，确保治疗效果的最大化。
二、药物配伍稳定性研究的方法药物配伍稳定性研究需要通过实验来进行。
以下是一些常用的研究方法：1. 可见光吸收光谱法：该方法适用于颜色可见变化的药物。
通过监测药物溶液在不同配伍条件下的吸光度变化，可以了解反应的进行和稳定性情况。
2. 离子色谱法：适用于药物中含有可离子化的组分的研究。
通过离子色谱仪分析药物中的离子浓度变化，可以评估药物的配伍稳定性。
3. 高效液相色谱法：该方法适用于分析药物中的化合物和杂质。
通过检测药物溶液中特定化合物的浓度变化，可以了解药物配伍后化合物的稳定性情况。
4. 热分析法：适用于药物配伍过程中的热性质变化研究。
通过热重分析和差示扫描量热法等热分析方法，可以评估药物在配伍过程中的热降解特性。
5. pH值变化法：适用于研究药物在不同pH值条件下的稳定性。
通过调整药物溶液的pH值，观察药物的溶解度和稳定性的变化，可以评估药物的配伍稳定性。
三、药物配伍稳定性研究的应用药物配伍稳定性研究广泛应用于临床药学和药学科研领域。
药物制剂稳定性
恒湿条件：密闭容器中，放置饱和盐溶液（KNO3/NaCl）
接受质子的物质叫广义的碱；
橡胶：吸附主药和抑菌剂 加速试验3个月数据：新药申报临床试验
试验内容：60 C温度下放置十天，于第五、十天取样检测
金属：易被氧化、酸性物质腐蚀 ♘包装在半透性容器的药物制剂:相对湿度20 2%
控制相对湿度和物料干燥 几种药物的水解速度随pH值变化曲线
长期试验6个月数据：新药申报临床试验
5、金属离子（氧化反应） 专属酸碱催化：受H＋、 OH－催化水解
由于微生物污染，产品变质
恒湿条件：密闭容器中，放置饱和盐溶液（KNO3/NaCl）
解决方法使：采用用最纯稳定的度pH值高（pH的m）原辅料，避免使用金属器具
基本要求：
①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验； ②原料药供试品应是一定规模生产的，
制剂供试品应是放大试验的产品； ③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供
试品质量标准一致； ④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应
与上市产品一致； ⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药
3、强光照射试验
试验内容：于照度为4500500 Lx的条件下放置十天， 于第五、十天取样检测 （二）加速试验 研究对象：药物制剂或原料药，按市售包装三批 研究目的：通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、
包装、运输及贮存提供必要的资料。
研究方法：
♘常规：温度402 C，相对湿度755%，放置六个月， 在第1、2、3、6月取样检测 溶液、混悬剂、乳剂、注射剂不要求湿度
药物制剂稳定性
研究影响药物制剂稳定性因素及提高方法
研究影响药物制剂稳定性因素及提高方法药物制剂稳定性是指药物制剂在储存和使用过程中其物理、化学和生物学性质的变化速度和程度。
影响药物制剂稳定性的因素主要包括药物本身的性质、配方的选择、加工方法以及包装和储存条件等。
为了提高药物制剂的稳定性，可以从药物本身和配方优化、制剂工艺改进以及包装和储存条件的升级等方面进行改进。
一、药物本身的因素：1. 药物化学性质：药物的结构、溶解度、吸湿性等都会影响其稳定性。
一些化学反应如水解、氧化、消光等会导致药物降解。
药物的选择和设计应考虑其化学性质以及对稳定性的影响。
2. 药物物理性质：药物的晶型、溶解度、聚集形态等也会影响其稳定性。
晶型的转变可能导致药物溶解度的变化，进而影响稳定性。
3. 药物生物学性质：药物在体内的代谢和分解也会影响其稳定性。
药物被生物酶降解或者代谢产生活性代谢物，都可能导致药物降解和失效。
二、配方选择的因素：1. 药物的稳定性对不同配方有不同的要求。
药物的酸碱性、水溶性、溶解度、亲水性等都会影响配方的选择和稳定性。
2. 辅料的选择和比例也会影响药物制剂的稳定性。
一些辅料具有吸湿、催化降解等性质，这些都可能对药物制剂的稳定性造成负面影响。
选择合适的辅料，合理控制其比例，是提高药物制剂稳定性的重要因素。
三、制剂工艺的因素：2. 制剂的溶解度、分散性、溶解速度等也会影响其稳定性。
适当的配方选择和制剂工艺优化可以提高制剂的稳定性。
四、包装和储存条件的因素：1. 包装材料的选择和性质对药物制剂稳定性有很大影响。
包装材料的气密性、防潮性、光线透过性、耐药物溶剂等性质都会影响药物制剂在包装过程中的稳定性。
1. 增加药物的化学稳定性，例如对易水解或易氧化的药物进行酯化或醚化反应，改变其分子结构，提高化学稳定性。
2. 优化配方，选择合适的辅料，减少不稳定因素的存在，增强药物制剂的稳定性。
3. 采用适当的制剂工艺，控制工艺参数，减少药物在制剂过程中的降解和失效。
5. 控制储存条件，选择适当的温度、湿度和光照条件，避免药物制剂在储存过程中的降解和失效。
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药物制剂中的稳定性研究与评价稳定性是指药物制剂在规定的储存条件下，其质量特征保持在可接
受范围内的能力。
药物稳定性的研究与评价是制药过程中极为重要的
环节，它直接关系到药物的质量、疗效和安全性。
本文将探讨药物制
剂中的稳定性研究与评价的方法和重要性。
一、稳定性研究方法
1. 加速稳定性研究法
加速稳定性研究法通过模拟不同环境条件下的药物分解反应，加快
反应速率，从而缩短研究周期。
常见的加速稳定性研究方法包括高温
储存法、湿热储存法和光照照射法等。
2.实时稳定性研究法
实时稳定性研究法是将药物制剂在规定储存条件下长期保存，定期
取样检测，观察药物在不同时间点的质量特征变化情况。
该方法能够
准确模拟实际储存条件下药物的稳定性。
3.部分因素影响法
部分因素影响法是通过研究制剂中某个因素的变化对稳定性的影响，如温度、湿度、光照、氧气浓度等，从而得出关于该因素对药物稳定
性的贡献程度的结论。
二、稳定性研究评价指标
1.物化指标
物化指标主要包括溶解度、颜色、凝胶状态、PH值等。
这些指标
能够直观反映药物在储存条件下的物理性质的变化情况。
2.化学指标
化学指标是评价药物制剂稳定性的重要依据，主要包括药物分解产
物的含量、剂型中其他成分的变化等。
常用的化学指标有高效液相色
谱法、紫外分光光度法等。
3.微生物指标
微生物指标是针对生物制剂而言的，主要评价药物制剂中微生物的
变化情况。
常用的微生物指标有菌落总数、霉菌菌落总数等。
三、稳定性研究与评价的重要性
1.保证药物质量
稳定性研究与评价能够判断药物制剂在储存条件下的质量变化情况，确保药物在有效期内质量稳定。
2.揭示物质分解规律
通过稳定性研究与评价，可以了解药物分解的速率和路径，确定合
适的储存条件，延长药物的有效期限。
3.指导药物生产工艺
稳定性研究与评价能够为药物生产工艺提供科学依据，指导制剂工
艺的改进和调整，提高产品质量稳定性。
4.制定药物储存条件
稳定性研究和评价还可为药物的储存条件的确定提供依据，并规范药物经销环节中的运输和储存，保证药品的质量和安全性。
5.研发新药物
稳定性研究与评价也是新药研发过程中的一个重要环节。
通过评价新药的稳定性，可以及早发现药物的不稳定性问题，加快改进方案，提高新药的成功率。
综上所述，药物制剂中的稳定性研究与评价是制药过程中不可或缺的环节。
通过合理选择研究方法，评价稳定性研究的指标，可以确保药物质量的稳定、安全和有效，为患者提供优质的药物治疗。
在今后的药物研发中，稳定性研究与评价应该得到更加重视，并不断改进和完善。