新原料药及新制剂稳定性研究

新原料药及新制剂稳定性研究

1. 引言

1.1. 目的

本指南为ICH Q1A修订版，界定了向欧盟、日本、美国三大机构提交新原料药和新制剂注册申请的稳定性数据包，无意满足向世界其他地区申报或出口药物之需。

本指南致力于解释新原料药和新制剂稳定性数据包，鉴于所考察药物的性质和特定科研用途，针对各种不同实际情况本指南留有充足的可变通之处，只要有正当的科学依据就可以采用这些变通。

1.2 范围

本指南介绍了用于新化合物及其相关制剂提交注册申请的信息，目前版本不包括简化或删节申请、申请变更及临床试验申请等所需提交的信息。

已包装制剂的取样和检测细节问题在本指南中没有涉及到。

新剂型、生物技术产品及生物制品分别参见ICH Q1C和Q5C.

1.3 通则

稳定性研究的目的是考察温度、湿度和光对原料药和制剂质量的影响随时间的变化，建立原料药复验期和制剂有效期，以供储存条件作参考。

本指南中样品储存条件的选择是在对欧盟、日本、美国气候条件进行分析的基础上建立的，世界各地的动态温度可以从气候数据中得到，全世界可以划分为Ⅰ-Ⅳ四个气候带，本指南选择气候带Ⅰ和Ⅱ。原则上，如果稳定性数据与本指南一致，且标记符合当地要求，在欧盟、日本和美国任一地区做的稳定性数据都可以在另两个地区通用。

2. 指南

2.1 原料药

2.1.1 概论

原料药稳定性信息是稳定性系统评价的一个组成部分。

2.1.2 影响因素试验

原料药影响因素试验可以帮助确定可能降解产物，反过来又可以帮助建立降解途径以及分子内在稳定性，验证所用分析方法的稳定性指示能力，影响因素试验的种类取决于所用原料药以及制剂类型。

影响因素试验最好以原料药单批样品进行，应该包括温度（比加速试验高10℃（如50℃，60℃等）），需要时再加上湿度（如75%RH或更高），氧气和光照对原料药的影响。对于溶液或混悬液，检验还应包括在一个较宽pH范围内对原料药水解可能性的评价。光学稳定性试验应该是影响因素试验的一个组成部分,光学稳定性试验标准条件见ICH Q1B。

影响因素试验中对样品降解产物的研究有助于建立降解途径，建立和验证可行的分析方法。然而，如果确定影响因素试验中的降解产物在加速试验和长期实验中不会产生，则不必特定研究这些。

以上研究结果作为一个整体需提交审批机关。

2.1.

3. 批选择

正式的稳定性研究数据应由至少三批原料药得出，这些批次应达到中放最低量；所采用的合成路线应与大生产一致，制备工艺和操作流程模拟最终生产过程。用于正式稳定性研究的原料药批次应具有代表性，产品质量可以代表最终产品。

其他有用数据也可以提供。

2.1.4. 容器系统

用于稳定性研究的原料药应包装于与药物储存及运输相同或相似包装内。

2.1.5. 规格

规格作为检验、分析方法参考、预期验收标准的一系列要求，在ICH Q6A中有详细描述，关于药物降解产物规格的讨论在Q3A中。

稳定性研究应该包括对有可能造成改变药物包装的因素，以及可能影响药物质量、安全性或药效的因素的考察；检验内容应该涵盖物理、化学、生物及微生物方面；所采用的分析方法应该经过稳定性指示验证的。试验是否需要重复以及重复次数应该取决于验证性研究结果。

2.1.6. 检验频率

长期稳定性研究中检验频率以能够建立原料药稳定性特征为宜，对于预设复验期至少12个月的原料药，长期稳定性研究检验频率为：第1年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次。

加速试验，以6个月为例，应该至少包括开始和结束时间在内的三个时间点（如0，3，6月）。根据研发经验，对于加速试验中可能会存在的特殊情况有要提出针对显著变化的标准，这是应增加检验项目，如在开始时间点增加样品数或在研究设计中增加第四个检测时间点。

加速实验条件下出现显著变化，则应进行中间条件下的检验，建议检验周期为12个月，取样时间点包括起始和结束在内的四个时间点（如1，6，9，12月）。

2.1.7 样品储存条件

通常，药物需要在储存条件下评价，测试其热稳定性，如需要，还应做湿稳定性。储存条件及考察时间的选择应考虑到储存、运输及应用。

长期稳定性试验应届时提交至少包括三批最初样品12个月的数据，试验应继续进行以达到设定的复验期，如果需要，申报期间的实验数据也应该提交审批机构。如果可以，中间条件下的加速实验数据可以用于评价储存条件偏差对药物的影响（如运输过程中可能发生的情况）

长期、加速或中间储存条件下药物实验安排具体如以下部分，如果下面个部分中没有准确包括适合该药物的情况，可以采用通常条件。经评价，试验条件可更改。

2.1.7.1通常条件：

﹡取决于申报人所选择的长期稳定性试验是在25℃±2℃/60%RH±5%RH还是30℃±2℃/65%RH±5%RH条件下进行的。

﹡﹡如果长期稳定性试验是在30℃±2℃/65%RH±5%RH条件下进行的，则无需中间条件试验。

如果长期稳定性试验是在25度，相对湿度65%下进行，加速试验6个月内发生“显著变化”，则中间条件实验样品需增加针对“显著变化”的检测项目。若无修正，中间条件实验样品的检测应包括所有项目，初步申报应包括中间条件下实验样品12个月数据中的至少6个月数据。

针对原料药的“显著变化”指的是可以造成样品专属性不符的变化。

2.1.7.2需冷藏储存的药物

若非下文明确指出，冷藏储存样品实验数据应照本指导原则评价部分进行评估。

如果加速试验3-6个月期间发生显著变化，预设的再检测应基于长期实验实际时间所得数据。

如果加速试验3个月以内发生显著性变化，应讨论短时储存条件偏差（如运输或处理）对药物的影响。如果条件允许，可以采用单批药物进行3个月之内的试验，试验期间增加检测频率，以使佐证讨论内容。如果加速试验3个月以内发生显著性变化，则认为不必继续完成6个月的试验。

2.1.7.3需冷冻保存的药物

需冷冻保存的药物，再检测周期应基于长期储存条件下具体时间数据，需冷冻储存的药物若无加速实验数据，则应取一批样品在升高温度（如5℃±3℃或25℃±2℃）条件下适当时间间隔内进行试验，以测试短时储存条件偏差（如运输或处理）对药物的影响.

2.1.7.4需20℃以下储存的药物

需20℃以下储存的药物应视情况而定。

2.1.8. 稳定性承诺

如果最初批次长期稳定性研究可得数据未能涵盖批准时预设的复验期，为严格建立复验期，应在批准后做出继续进行稳定性研究的承诺。

提交的申请中长期稳定性试验数据如果可以涵盖预设的复验期，则不必作批准后承诺，否则应该作出下列承诺之一：

1. 提交的申请中包括至少三批样品进行的稳定性研究数据，则应作出预设复验期继续进行研究的承诺。

2. 如果提交的申请中稳定性研究少于三批样品，应承诺预设复验期继续进行研究，并在预设复验期长期稳定性研究中增加检验批次至至少三批。

3. 如果提交的申请中不包括产品批的稳定性数据，则应承诺增加最初三个产品批用于预设复验期的长期稳定性研究。

若无其他科研性修正，用于稳定性承诺的长期稳定性研究计划应与最初几批保持一致。

2.1.9. 样品评价

稳定性研究的目的在于，通过进行至少3个批次的原料药检测，评估药物稳定性情况（包括物理、化学、生物学、微生物学方面），为所有将来采用相似环境生产的原料药建立复验期。各批产品的变化情况会影响产品在既定复验期期间与规格的相符性。

药物既定复验期数据显示很少量的降解和改变，在这种情况下，如果有充分的理由，则不必进行正式的统计学分析。

分析药物含量随时间变化数据的方法是确定平均值曲线的95%单侧置信区间与可接受标准交点的时间，如

果分析显示批次之间差异很小，可以合并数据进行综合估算。通过对每一个批次的曲线斜率和截矩进行统计学检验判断是否具有显著性差异（如P＞0.25），如果不能合并批间数据，则总复验期为可接受标准范围内的最短时间批数据。

降解产物的线性决定了其数据是否需要进行线性回归分析，通常其数学或对数线性关系可以表现为直线方程、二次方程或三次方程，运用统计学方法检验所有批或合并批数据与预测直线或曲线型降解数据相符和的程度。

在降解机理已知、加速试验结果、各数学模型及批大小相符性良好、存在稳定性数据等的基础上，进行测评。经评测，可以对超出实际检测范围的长期储存条件真实时间数据进行一定程度的外推，以扩展复验期。除了进行分析，评价还应该包括降解产物以及其他可能的水平。

2.1.10. 说明与标签

应该针对相关国家或地区制定样品储存说明标签，说明要根据原料药稳定性评价制定。如果需要，应该说明所需的特殊装置，特别是不能耐冷冻的的药物。应避免出现“环境条件”或“室温”等词汇。

复验期应该是根据稳定性信息得出的，复测数据应该在容器标签上注明。