环境响应型高分子凝胶在智能给药系统中的医学应用及进展

环境响应型高分子凝胶在给药系统中应用柳森（天津大学化工学院，天津 300072）摘要：智能药物是由智能高分子载体构成的具有自我反馈功能的给药系统,这种智能性主要表现在智能高分子载体上,而所谓的智能高分子载体材料是指通过系统协调材料内部的各种功能,对环境可感知且可响应,并且具有功能发现能力的一种新材料。

智能高分子材料中研究最广泛的为环境响应性高分子凝胶,它能对周围的环境刺激因素,如温度、pH、离子、电场、磁场、溶剂、反应物、光或应力等做出有效响应并且自身性质也随之发生变化,即发生膨胀与收缩,这种膨胀有时能达到几十倍乃至几千倍。

由于环境响应高分子凝胶的独特响应性,在化学化工、生物医学、药物载体等方面具有很好的应用前景。

关键词：智能药物，智能高分子，环境响应型，医学Environmental response type polymer gel in the application of drug delivery systemLiu Sen(School of Chemical Engineering , Tianjin University , Tianjin 300072,China) Abstract: intelligent drug is by intelligent high polymer carrier with a self feedback function of thedrug delivery system, this kind of intelligent mainly displays in intelligent high polymer carrier, and the so-called intelligent high polymer carrier material is through the system coordination material internal various kinds of functions, on the environment can be perceived and response, and has the ability of function found a kind of new material. Intelligent high polymer materials research in the most widely for environmental response sex polymer gel, it can on the surrounding environment stimulation factors, such as temperature, pH, ion, electric field, magnetic field, solvent, reactant, light or stress, etc to make effective response and own properties changes, namely happen expansion and contraction, this kind of expansion sometimes can achieve a few times and even thousands of times. Due to the environmental response polymer gel unique response sex, in chemistry and chemical engineering, biological medicine, drug carrier etc, it has good application prospect.Keywords: intelligent drug, intelligent high polymer, environmental response type, medicine前言：1991年，法国物理学家德热纳在其诺贝尔授奖会上首次提出“软物质”这一概念，自此，软物质引起全世界的广泛关注。

软物质是指处于固体和理想流体之间的复杂态物质。

它一般由大分子或基团组成，在自然界中广泛存在，如液晶、聚合物、胶体、膜、泡沫、颗粒物质、生命体系等[1]。

软物质影响着我们的生产生活，与人们的生活休戚相关，如我们使用的橡胶轮胎、墨水、洗涤剂、化妆品以及药品等，而我们生物体也基本是由软物质如细胞、体液、蛋白质、DNA 等组成[2]。

因此，对软物质的深入研究，对生命科学、化学化工、医学、药品、食品、材料、环境、工程等有着重要的意义。

本文将主要介绍环境响应型高分子凝胶作为药物载体在智能化给药系统中的应用和医学进展。

1，环境响应型高分子凝胶作为药物载体在智能化给药系统中的应用智能高分子载体材料是指通过系统协调材料内部的各种功能，对环境可感知且可响应，并且具有功能发现能力的一种新材料，其中研究最广泛的便是环境响应性高分子凝胶，它通过感知周围环境的刺激因素，如温度、pH、离子浓度、电磁场、化学物质、光或应力等做出有效响应并且使自身的性质发生变化，即膨胀或者收缩[3]。

以智能高分子凝胶作为药物载体的智能给药系统，其释药原理是浸含药物的凝胶粒子在身体正常状态下呈收缩状态，其表面的致密层将药物保存在粒子内，当收到疾病信息后，凝胶体积膨胀，使药物通过扩散释放出来；当身体恢复正常时，凝胶又恢复到收缩状态[4]。

这样的给药系统不但可以减少服药的次数，还可以人为的控制药物剂量、提高药物疗效[5]。

同时，还克服了给药系统难以维持药物有效浓度的缺点[6]。

这大大促进了当代医学的发展，并为未来医学的发展指明方向。

迄今，人们已经在温度感应型、pH感应型、血糖感应型、磁感应型等方面取得一定成就。

1.1，温度感应型智能化给药系统在温度感应型智能化给药系统中研究较为成熟的为温敏型水凝胶，即对温度的刺激具有响应的智能材料。

这主要利用的是温敏型水凝胶在水中存在一个低临界溶解温度（LCST）的性质，所谓LCST就是指最低浊点温度[7]，随着温度的改变，温敏聚合物的溶解状态会在临界点附近会发生变化，温度高于LCST时，聚合物不溶于水，反之，则溶于水。

因此，利用这一性质可以通过调节温度实现对药物的控制释放。

我们知道，药物在空气放置不可避免的会慢慢变质分解，从而导致药效的降低。

如果可以找到某种温敏水凝胶，其LCST与人体正常体温（平均在36～37℃之间）接近，那么，我们可以将药物浸入该凝胶内，未使用时保存在高于LCST的温度下。

通过服用使其进入人体，通过改变温度因素，促使药物释放。

这样不但很大程度上降低药物浪费，还可以提高药物的利用吸收率。

另外，我们还可以利用不同器官的温度存在差异的性质，增强药物对病灶的靶向定位性。

目前，研究较为成熟，同时最受关注的是N-异丙基丙烯酰胺（PNIPA），因为其具有良好的温度敏感度，而且其相应温度接近人体正常体温[8]，另外其在接近32℃时有一个剧烈的相变，通过加入疏水或亲水的共聚单体或简单共溶剂，简单盐类或表面活性剂，可以得到特定相变温度的水凝胶。

药物分子可以通过物理包埋或共聚键合于聚合物网络中，当聚合物中引入疏水组分后，PNIPA水凝胶便具有另一种释药模式。

当温度超过LCST时，水凝胶表面形成一层薄而致密皮层，从而阻止凝胶内部的水和药物向外释放，此时水凝胶处于“关”的状态；当温度低于LCST时，皮层溶胀消失，水凝胶处于“开”的状态，内部的药物以自由扩散的方式向外快速释放，此即药物控释的“开—关”模式。

Hoffman[9]等人合成PNIPA及P(NIPA-MAAC)，并利用此模式研究了VB12和肌红蛋白的控释释放，结果表明，这种模式可以较好的满足药物控释的需要。

其模式见图1.图1 智能药物释放系统原理图另外，温敏性水凝胶由于其特殊性质及良好的应用前景使其受到了科学家青睐：2002年Lee[10]等合成出一系列共聚物凝胶，并同咖啡碱组成温敏性药物释放体系，在25℃时将其浸没在药物溶液中，以装载药物；当温度升到35℃时，凝胶转为疏水性而收缩，从而释放药物。

Kuilin Deng [11]等人于 2009 年报道称发现NAGME 和 NAGEE 具有温敏性能，且 LCST 分别为 61.5 ℃和 12.5 ℃，并且可以通过对两者的共聚使 LCST 达到生理温度 35 ℃。

他们在咖啡因释放实验中发现，释放温度与共聚物的交联程度有关，所以可以人为地对释放行为进行控制，使药物释放的可控性成为可能。

这一研究具有重大的意义，它使理论假想变成现实，为医学的发展做出重大贡献。

1.2，pH感应型智能化给药系统再者，另一类受到广泛关注的智能高分子凝胶便是pH感应型智能化给药系统，这一类给药系统特别适合于口服给药，即利用胃肠道pH的差异，控制药物在特定部位释放。

不同器官间的温度相差较小，但是，不同器官间的pH却具有较大的差异，如图2所示。

因此，pH感应型智能化给药系统同样具有重要的研究地位。

图2 人体消化系统的pH值通过研究可以发现：在胃中的酸性条件下，水凝胶形成氢键处于收缩状态，从而可以将药物封闭在水凝胶内部；到达肠道后环境由酸性变成弱碱性，氢键破裂，水凝胶吸水溶胀，药物便可以通过溶胀扩散释放出来。

这样便实现了药物在肠道的释放[12]。

这为我们研究不同pH下的响应凝胶提供了良好的思路，我们可以根据不同器官的pH差异，寻找并制作不同的pH响应水凝胶，提高靶向定位效率，降低药物在身体内的损耗，提高药物的利用率。

目前我们在pH感应型智能化给药系统地研究上已经取得一定的进展：奥美拉唑（Omeprazole）口服后在十二指肠吸收，但在酸性环境（如胃中）易失活。

周英辉[13]等采用了明胶/海藻酸钠互穿聚合物网络作为包覆材料，以戊二醛和氯化钙溶液为交联剂，制备了对pH敏感的奥美拉唑智能化给药系统。

另外，Lin[14]等以布洛芬为主药，通过壳聚糖（CS）与三聚磷酸钠（TPP）和硫酸葡糖糖(DS)离子间的交联，制备了pH敏感聚电解质复合物凝胶微球。

通过实验他们发现，当介质为模拟胃液时，药物释放量极低；当介质为模拟肠液时，几乎全部的药物从DS/TPP/DS/微球中释放。

此项研究具有深刻的意义，此微球可以被用作口服结肠靶向释药系统的载体。

1.3，血糖感应型智能化给药系统此外，血糖感应型智能化给药系统的研究为糖尿病患者带来了福祉。

在传统的糖尿病治疗中，由于胰岛素在体内的半衰期短，需要频繁的注射。

而采用的智能高分子载体聚合胰岛素，可以通过检测血糖水平，在必要的时候自动释放胰岛素，以使病人体内的血糖和胰岛素含量总是处于正常值[15]。