第25章 寄生虫获得性免疫

第25章 寄生虫获得性免疫 原虫免疫 嗜酸性细胞与寄生虫损伤 先天性免疫 细胞免疫 获得性免疫 逃逸免疫反应 逃逸免疫反应 疫苗免疫 相反的结果 对节肢动物的免疫 疫苗免疫 蠕形螨病 蠕虫免疫 跳蚤叮咬后所引起的皮炎 先天性免疫 扁虱群袭 获得性免疫 真皮群袭 体液免疫 传染性疾病并不是恶性微生物活动所产生的结果。大多情况下，这是微生物能够逃避动物的免疫防御并剥夺宿主营养资源的结果。宿主针对感染所产生的反应或侵入的生物引起宿主发生严重的损伤时，就会产生疾病。 适应宿主的寄生虫就不会产生这些问题。它们存在于宿主体内而以不被宿主觉察的方式演化。因此寄生虫能够逃逸宿主的免疫防御系统，并在不引起严重损伤的情况下剥夺宿主的资源。寄生虫可无限使用其宿主的营养资源。 原虫或蠕虫所引起的寄生虫感染只能看出动物生产性能下降。确实在很多情况下，只有在寄生虫大量存在或侵入重要的器官时，我们才注意到寄生虫的存在。有时，一个寄生虫就可引起疾病。例如，寄生虫如食虫性传播的弓形虫是有益的，其引起宿主迟钝或麻痹，因此可被食肉动物迅速吃掉。 所有寄生虫侵袭的一个共同特点是，其封闭或严重推迟宿主的先天性和获得性免疫反应，因此在宿主体内有足够的时间进行再生产。一些寄生虫可能只是简单地延迟其降解直至完成一个生活史。其他适应性好的寄生虫可通过复杂而特有的逃逸系统避免宿主的免疫攻击而存活下来。 任何寄生虫的成功不是由其强加给宿主的扰乱性决定，而是由其在宿主体内的适应能力和整合自身的能力来衡量。相对于由细菌和病毒引起的急性、短期感染，原虫或蠕虫所引起的感染是一长期过程，并在大多情况下，症状不明显。确实，成功的寄生虫会调节宿主的免疫反应，防止宿主因其他感染致使动物死亡。多数寄生虫利用宿主的代谢或控制途径以达到其自身的目的。比如，原虫可利用宿主的生长因子提高其生长发育。上皮生长因子和IFN-γ提高布氏锥虫的生长，而IL-2和GM-CSF可提高利什曼原虫的生长发育。寄生虫以这种方式利用这些细胞因子，说明其与宿主的相互作用是长期历史过程，且宿主成功适应寄生虫的生活方式。寄生虫必然演化非常有效的机制，免受宿主免疫系统的攻击。 原虫免疫 先天性免疫 针对原虫的先天性免疫机制与防止细菌和病毒侵入的机制相似。枯氏锥虫的GPI锚（第9章）活化TLR-2，刺激巨噬细胞产生IL-2和NO。种属的影响是主要因素，例如，布氏锥虫、刚果锥虫和活跃锥虫对东非野生蹄类动物并不致病，但会致死家养牛，这可能是由于相互缺乏适应性。同样，球虫具有严格的宿主特异性，比如，刚地弓形虫速殖子可感染任何种类的哺乳动物，但其球虫阶段的虫体只感染猫科动物（猫、虎等）。 推测，这些种类的不同是更多敏感基因影响的结果。一些非洲牛，大多是著名的N‘dama，抵抗致病性锥虫感染的能力较强。因此，这种对锥虫的耐受性自然选择大多耐受的动物存活下来，说明这些动物具有更大控制感染和抵抗致病性寄生虫的能力。分析表明，与非土产牛的γ/δ T细胞相比，N’nama有更多的γ/δ T细胞对锥虫抗原反应。相对于敏感动物，锥虫耐受性动物产生更多的IL-4，而产生的IL-6较少。而相对于敏感牛，锥虫耐受性动物既不产生严重的贫血，生产力也没有明显降低。感染了刚果锥虫的耐受性动物产生高水平的针对半胱氨酸蛋白酶的IgG。此酶可促进锥虫感染，部分说明产生此酶抗体的动物为何出现锥虫耐受性。 基因决定抵抗原虫感染的最佳分析案例是镰刀细胞贫血症及其在人类抵抗疟疾中的作用。遗传了镰刀细胞的人有血红素S（HbS），其中缬氨酸残基取代正常血红素上的谷氨酸残基。当血红素降低时，血红素序列的这一变化引起血红素分子失去运送氧的能力，导致红血球变形、脆性增加，并最终从体内清除掉。在西中非，血红素S可杀死恶性疟原虫，受影响的个体可抵抗疟疾。与正常人相比，更多的这些个体可活至生育年龄。这种基因在人群中的突变频率相当高。 获得性免疫 像其他生物一样，原虫刺激机体产生抗体和细胞介导的免疫反应。一般抗体控制血中和组织液中寄生虫的数量，而细胞介导的反应是直接针对细胞内寄生虫。 直接针对原虫表面抗原的血清抗体可调理、粘着或固定原虫。抗体与补体和细胞毒性细胞一同作用杀死原虫，一些抗体（称为抑殖素）可抑制原虫的分裂。人生殖道感染tricbomonas vaginalis后，局部出现IgE反应。过敏反应使机体产生严重的不适；更为重要的是，血管通透性增加，此反应允许IgG抗体到达感染部位，固定并清除这些生物。 在巴贝西虫病中，感染阶段的虫体子孢子侵入血红细胞。这一过程包括活化可选的补体途径。感染的红细胞吸附巴贝西虫抗原至细胞表面。反过来，这些诱导机体产生的抗体调理红细胞，并通过吞噬细胞将其从体内清除。抗体依赖细胞介导的反应破坏受感染的红细胞。巨噬细胞和细胞毒性淋巴细胞可识别巴贝西虫抗原/感染红细胞表面的调理抗体复合物。当感染的红细胞数量较少时，细胞毒性T细胞在早期感染中发挥作用。 针对顶复门原虫如隐孢子虫、艾美耳球虫、新孢子虫、弓形虫和原生质的保护性免疫反应是由Th1细胞介导的。比如，刚地弓形虫是一严格的细胞内寄生虫，速殖子在细胞内生长发育（图25－1）。最终，感染细胞破裂，释放的速殖子侵入其他细胞。它们穿入这些细胞，挤压位于细胞膜的分子连接间桥，因此无法刺激适当的吞噬体形成和成熟。弓形虫速殖子不被破坏，这些吞噬体无法成熟，也不能与溶酶体融合。最终，弓形虫速殖子是在无抗体、氧化剂或溶菌酶的细胞内生长。 正常情况下，弓形虫都会引起Th1和Th2免疫应答。Th2应答包括抗体与补体一同破坏细胞外的生物，减少细胞间生物的传播（图25－2）。这一反应对细胞内的寄生虫无任何作用。细胞内生物体是由依赖IL-12的Th1细胞介导的应答破坏。致敏的Th1细胞产生针对弓形虫核蛋白的IFN-γ。IFN-γ活化吞噬细胞，溶酶体－吞噬体的融合促使其杀死细胞内生物。T细胞还可分泌干扰弓形虫复制的细胞因子。另外，细胞毒性T细胞可破坏弓形虫速殖子和弓形虫感染细胞。以这些方式，Th1和Th2免疫应答共同承担清除速殖子阶段虫体的任务。然而，刚地弓形虫速殖子可转变为含有缓殖子的囊状物，不具有免疫原性，从而不会刺激机体产生炎症反应。这可能是由于机体认为囊不是外源性物质。 图25－1 鼠巨噬细胞内含有生长正常的刚地弓形虫速殖子。一旦出现免疫反应，这些细胞活化，并有能力破坏侵袭性的速殖子。 图25－2 在刚地弓形虫的生活史中，免疫系统可施加控制作用的阶段。（抗体和补体、自由存在的速殖子、囊中的缓殖子、细胞内阶段、T细胞和活化的巨噬细胞） 在许多原虫病中，生物可抵抗细胞内的破坏，因此Th1细胞介导的免疫应答很重要。在这些活化的细胞中，最重要的破坏途径是产生NO。NO与反应性氧化剂相互作用形成的氮对许多细胞内原虫是致命的。但是，在巨噬细胞内存活的原虫同样是行家，比如，一些原虫如利氏曼原虫、弓形虫和枯氏锥虫可迁移至安全的细胞内间隔区，延迟吞噬体的成熟。利什曼原虫和枯氏锥虫可抑制氧化剂或细胞因子的产生。然而，刚地弓形虫可提高巨噬细胞的凋亡。刚地弓形虫速殖子抑制前炎性细胞因子的产生，阻止转录因子NF-κB向核迁移。 感染tbeileria parva（东海岸热）的牛当中，子孢子偏于侵入淋巴细胞，诱导细胞发生不受控制的增殖。T.parva可侵入α/β T细胞和γ/δ T细胞、B细胞。寄生虫随后活化NF-κB，通过不断磷酸化其抑制性蛋白Iκ-Bα和Iκ-Bβ（第37章）。NF-κB持续活化细胞并抑制其凋亡。活化的细胞产生IL-2和IL-2R。因此，一种自分泌或旁分泌循环建立，感染的细胞分泌IL-2，IL-2反过来刺激细胞的生长。如果IL-2的产生封闭，则细胞停止生长。当Tbeileria的裂殖体在淋巴细胞内发育时，感染的细胞增大、增殖。寄生虫同时在宿主细胞内分裂，寄生虫感染的细胞迅速生长。大部分牛无法抵抗感染，最终甚至出现死亡。但是，部分动物可从感染中恢复，并获得坚强的免疫力。在这些动物中，通过识别与 MHCⅠ类分子相关的寄生虫抗原，细胞毒性CD8+T细胞可杀死感染的淋巴细胞。在一些其他情况下，寄生虫抑制感染细胞表达MHCⅠ类分子。 感染艾美耳球虫卵囊的鸡或哺乳动物一般都产生坚强的、种特异性免疫力，可防止再感染。这一免疫反应抑制位于小肠上皮细胞内的最早侵入阶段的滋养体的生长。这种生长的抑制是可逆的，可被转至正常动物并完成其发育。有关鼠的研究结果表明，针对初次感染的免疫是由多细胞介导机制完成，包括CD4+T细胞和它们所产生的细胞因子IL12和IFN-γ、巨噬细胞和自然杀伤性细胞。二次攻虫后的免疫是由CD8+T细胞介导。IFN-γ、TNF-α、TGF-β和上皮内CD8+T细胞在鸡的免疫中占据重要地位。 感染球虫的羔羊和感染刚地弓形虫的猫都可产生有效的免疫应答，可抑制发生再感染。感染弓形虫后3星期，猫突然停止排出卵囊，同时出现了血清抗体。但还不清楚，这些抗体是否可抑制卵囊的产生。 以前人们一直认为，在初次感染转为慢性之后才建立抵抗力，且只有寄生虫持续存在于宿主体内时才有效。比如，只有确实感染了巴贝西虫的牛才对临床病具有抵抗力。如果从体内清除所有的微生物，那么抵抗力将会立即消失。而后来的研究表明，这却不完全正确。比如，化学方法治疗感染巴贝西虫牛，在几年内都能够抵抗同源虫株的攻击。然而，感染确实是具有针对异源虫株的强制保护性。若切除感染动物的脾，将出现临床疾病，脾不仅是作为病牛的抗体来源处，而且可清除感染的红血球。脾切除后，牛则失去这些功能，因此也会再次发生感染。 逃逸免疫反应 尽管具有抗原性，但原虫经几百万年演化获得了多种逃逸机制，因此可在宿主体内存活较长时间。它们可逃逸宿主的免疫系统而存活下来。刚地弓形虫可避免中性粒细胞的黏附和吞噬作用。许多原虫具有免疫抑制作用，侵入并破坏淋巴细胞。其他原虫如锥体虫可提高抑制性调节细胞的生长或使B细胞系损耗。恶性疟原虫可抑制树突状细胞对抗原的加工。 寄生虫诱导的免疫抑制可提高寄生虫的存活率。比如，巴贝西虫对牛具有免疫抑制作用。结果，其宿主载体扁虱更易在感染的动物身上存活。因此受感染的牛较非感染牛有更多的扁虱，亦提高牛巴贝西虫的传播效率。但必须指出的是，寄生虫诱导的免疫抑制可杀死二次感染的宿主。因此不总是所有的条件都对寄生虫有利。通常是，细菌性肺炎或免疫抑制后的脓毒血症致使感染锥虫的牛死亡。利什曼原虫抑制IL-2基因的转录。因此，宿主产生的是非有效的Th2反应，而非产生保护性Th1反应。 除了具有免疫抑制作用外，原虫演化了其他两个有效的逃逸机制。一个是使原虫失去抗原性，另一个是原虫有能力迅速和重复改变其表面抗原。一个非抗原性生物例子是刚地弓形虫的卵囊，如前面所提到的，其不会刺激宿主产生免疫反应。宿主抗原包庇原虫后，其就不具有功能抗原性。这样的原虫包括牛的tbeileria锥体虫和鼠的路氏锥虫，两种非致病性锥体虫都可在感染动物的血中存活，这是因为血清蛋白覆盖其表面形成一个外层，因此不被认为