南开大学药物化学实验

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实验一硝苯地平(Nifedipine)的合成

一、实验目的

1.了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成,以及汉斯(Hanstzch)反应在此类药

物合成的应用。

2.通过硝苯地平的合成,学习环合反应的种类、特点及操作条件。

3.熟练掌握有机反应基本操作。

二、实验原理

硝苯地平(nifedipine),是20世纪80年代末出现的第一个二氢吡啶类钙拮抗剂,是广泛应用的抗心绞痛和降压药物。

化学名:2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶

结构式:

分子式和分子量:C17H18N2O6,346.34

硝苯地平为黄色结晶性粉末,无嗅,无味;遇光不稳定。在丙酮或氯仿中易溶,在乙醇中略溶,在水中几乎不溶。熔点171-175℃。

(一)合成路线

(二)反应原理

硝苯地平的合成采用Hantzsch二氢吡啶合成法制备,反应通式:

反应机理

三、实验方法

在100 mL 圆底烧瓶中,依次加入邻硝基苯甲醛7.7 g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13 mL (13.9 g,0.12 mol)、甲醇13 mL和氨水(25%)6.0 mL,搅拌下油浴加热回流4小时,反应结束后冷却至室温,冰水浴中冷却一小时,抽滤,滤饼以氯仿重结晶,得黄色固体,干燥后,称重,测熔点,计算收率。

注释:

1、氨水具有强烈刺激性气味,操作时应在通风橱内进行;氯仿主要作用于中枢神经系统,重结晶时应在通风橱内进行。

2、反应结束后的混合物冷却放置时间越长,析出的结晶越多,收率越高

四、思考题

1. 重结晶的基本操作以及注意事项。

2. 汉斯反应的基本原理。

实验二苯妥英钠(Phenytoin Sodium)的合成

一、实验目的

学习安息香缩合反应的原理及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。二、实验原理

苯妥英钠为抗癫痫药,适于治疗癫痫大发作,也可用于三叉神经痛,及某些类型的心律不齐。

化学名为5,5-二苯基乙内酰脲,

化学结构式为:

苯妥英钠为白色粉末,无臭、味苦。微有吸湿性,易溶于水,能溶于乙醇,几乎不溶于乙醚和氯仿。

(一)合成路线如下:

(二)反应机理:

1. 安息香缩合

芳醛在含水乙醇中,以氰化钠为催化剂,加热后发生双分子缩合生产α-羟基酮的反应称为安息香缩合(Benzoin condensation)。

机理

由于氰化钠剧毒,因此发展了一系列对环境友好的反应催化剂,如N-烷基-噻吩鎓盐,咪唑鎓盐等。

VB1结构式:

VB1 催化反应机理如下:

2. 二苯基乙二酮----二苯基乙醇酸型重排(Benzil-Benzilic acid)重排

α-二酮类化合物用碱处理发生重排,生成α-羟基酸盐的反应,成为二苯基乙二酮---二苯基乙醇酸重排。

该重排为亲核重排反应机理。首先碱对羰基进行亲核加成,接着发生重排,重排产物进行侄子转移,生成羧酸盐而使反应不可逆。对称或不对称的芳基乙二酮化合物重排时,不论哪个基团迁移,都生成同样的二芳基乙醇酸。

三、实验方法

1. 安息香的制备

在100mL锥形瓶内加入VB1 2.7 g (8 mmol)、水10 mL、95% 乙醇20 mL。室温搅拌,待VB1溶解,加入2M NaOH 7.5 mL (pH约为9),充分搅拌,溶液渐渐变为黄绿色,加入苯甲醛7.5 mL (74mmol),搅拌反应1-1.5小时,放置一周。抽滤得淡黄色结晶,用冷水洗,得安息香粗品。

2.二苯基乙二酮的制备

在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中,一次加入FeCl3.6H2O (14 g,52 mmol),冰醋酸(15 mL),水(6 mL)及沸石两粒,加热回流10 min,稍冷,加入上步所得的安息香,继续回流50min,稍冷,加水50 mL,加热至沸腾后,将反应液倾入250 mL烧杯中,搅拌,放冷,析出黄色固体,过滤,滤饼用少量水洗,干燥,得二苯基乙二酮,测熔点,计算收率。

3.苯妥英的制备

在装有球形冷凝器的250 mL三颈瓶中,投入二苯基乙二酮4 g(19 mmol),脲素1.4 g (23 mmol),20% NaOH 12 mL,50% 乙醇25 mL,加热回流反应30 min。反应完毕,反应液倾入到100 mL沸水中,加入活性碳0.1 g,煮沸10 min,

冷却,抽滤。滤液用10% 盐酸调至pH 6,放置析出结晶,抽滤,滤饼用少量水洗,得苯妥英粗品。

4.苯妥英钠的制备与精制

将苯妥英粗品置100 mL锥形瓶中,按粗品与水为1:4之比例加入水,水浴加热至40-50℃,缓慢加入20% NaOH至全溶,加活性碳0.1 g,在搅拌下加热10 min,趁热抽滤,滤液于冰浴中冷却,析出结晶,抽滤,干燥得苯妥英钠,称重,计算收率。

注释;

由苯妥英制备苯妥英钠时,加入20%NaOH溶液的操作应在40-50℃下进行。将滤液加入氯化钠至饱和后,再冷却有助于析出结晶。

四.思考题:

1. 试述VB1在安息香缩合反应中的作用(催化机理)。

2. 本品精制的原理是什么?

实验三 苯佐卡因(Benzocaine )的合成

一、实验目的

1. 通过苯佐卡因的合成,了解药物合成的基本过程。

2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。

二、实验原理

苯佐卡因为局部麻醉药,外用为撒布剂,用于手术后创伤止痛,溃疡痛,一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯,化学结构式为:

苯佐卡因为白色结晶性粉末,味微苦而麻;mp.88~90℃;易溶于乙醇,极微溶于水。

合成路线如下:

三、实验方法

1. 对硝基苯甲酸的制备

在装有搅拌棒和球型冷凝器的250 mL 三颈瓶中,加入重铬酸钠(含两个结

COOC 2H 5NH 2

CH 3

NO 2COOH

NO 2COOH

NO 2NO 2COOC 2H 5

NO 2

COOC 2H 5

COOC 2H 5

NH 2

H 2SO 424

Na 2Cr 2O 7Na 2SO 4Cr 2(SO 4)3H 2O

H 2O

H 2O

Fe Fe 3O 4

++++++++C 2H 5OH

++

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