南开大学药物化学实验

实验一硝苯地平（Nifedipine）的合成

一、实验目的

1.了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及汉斯（Hanstzch）反应在此类药

物合成的应用。

2.通过硝苯地平的合成，学习环合反应的种类、特点及操作条件。

3.熟练掌握有机反应基本操作。

二、实验原理

硝苯地平（nifedipine），是20世纪80年代末出现的第一个二氢吡啶类钙拮抗剂，是广泛应用的抗心绞痛和降压药物。

化学名：2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶

结构式：

分子式和分子量：C17H18N2O6，346.34

硝苯地平为黄色结晶性粉末，无嗅，无味；遇光不稳定。在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点171-175℃。

（一）合成路线

（二）反应原理

硝苯地平的合成采用Hantzsch二氢吡啶合成法制备，反应通式：

反应机理

三、实验方法

在100 mL 圆底烧瓶中，依次加入邻硝基苯甲醛7.7 g （0.05 mol）、乙酰乙酸甲酯13 mL （13.9 g，0.12 mol）、甲醇13 mL和氨水（25%）6.0 mL，搅拌下油浴加热回流4小时，反应结束后冷却至室温，冰水浴中冷却一小时，抽滤，滤饼以氯仿重结晶，得黄色固体，干燥后，称重，测熔点，计算收率。

注释：

1、氨水具有强烈刺激性气味，操作时应在通风橱内进行；氯仿主要作用于中枢神经系统，重结晶时应在通风橱内进行。

2、反应结束后的混合物冷却放置时间越长，析出的结晶越多，收率越高

四、思考题

1. 重结晶的基本操作以及注意事项。

2. 汉斯反应的基本原理。

实验二苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成

一、实验目的

学习安息香缩合反应的原理及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。二、实验原理

苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。

化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，

化学结构式为：

苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。

（一）合成路线如下：

（二）反应机理：

1. 安息香缩合

芳醛在含水乙醇中，以氰化钠为催化剂，加热后发生双分子缩合生产α-羟基酮的反应称为安息香缩合（Benzoin condensation）。

机理

由于氰化钠剧毒，因此发展了一系列对环境友好的反应催化剂，如N-烷基-噻吩鎓盐，咪唑鎓盐等。

VB1结构式：

VB1 催化反应机理如下：

2. 二苯基乙二酮----二苯基乙醇酸型重排（Benzil-Benzilic acid）重排

α-二酮类化合物用碱处理发生重排，生成α-羟基酸盐的反应，成为二苯基乙二酮---二苯基乙醇酸重排。

该重排为亲核重排反应机理。首先碱对羰基进行亲核加成，接着发生重排，重排产物进行侄子转移，生成羧酸盐而使反应不可逆。对称或不对称的芳基乙二酮化合物重排时，不论哪个基团迁移，都生成同样的二芳基乙醇酸。

三、实验方法

1. 安息香的制备

在100mL锥形瓶内加入VB1 2.7 g （8 mmol）、水10 mL、95% 乙醇20 mL。室温搅拌，待VB1溶解，加入2M NaOH 7.5 mL （pH约为9），充分搅拌，溶液渐渐变为黄绿色，加入苯甲醛7.5 mL （74mmol），搅拌反应1-1.5小时，放置一周。抽滤得淡黄色结晶，用冷水洗，得安息香粗品。

2.二苯基乙二酮的制备

在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，一次加入FeCl3.6H2O (14 g，52 mmol)，冰醋酸（15 mL），水（6 mL）及沸石两粒，加热回流10 min，稍冷，加入上步所得的安息香，继续回流50min，稍冷，加水50 mL，加热至沸腾后，将反应液倾入250 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，过滤，滤饼用少量水洗，干燥，得二苯基乙二酮，测熔点，计算收率。

3.苯妥英的制备

在装有球形冷凝器的250 mL三颈瓶中，投入二苯基乙二酮4 g（19 mmol），脲素1.4 g （23 mmol），20% NaOH 12 mL，50% 乙醇25 mL，加热回流反应30 min。反应完毕，反应液倾入到100 mL沸水中，加入活性碳0.1 g，煮沸10 min，

冷却，抽滤。滤液用10% 盐酸调至pH 6，放置析出结晶，抽滤，滤饼用少量水洗，得苯妥英粗品。

4.苯妥英钠的制备与精制

将苯妥英粗品置100 mL锥形瓶中，按粗品与水为1：4之比例加入水，水浴加热至40-50℃，缓慢加入20% NaOH至全溶，加活性碳0.1 g，在搅拌下加热10 min，趁热抽滤，滤液于冰浴中冷却，析出结晶，抽滤，干燥得苯妥英钠，称重，计算收率。

注释；

由苯妥英制备苯妥英钠时，加入20%NaOH溶液的操作应在40-50℃下进行。将滤液加入氯化钠至饱和后，再冷却有助于析出结晶。

四．思考题：

1. 试述VB1在安息香缩合反应中的作用（催化机理）。

2. 本品精制的原理是什么？

实验三 苯佐卡因（Benzocaine ）的合成

一、实验目的

1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。

2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。

二、实验原理

苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：

苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶于乙醇，极微溶于水。

合成路线如下：

三、实验方法

1. 对硝基苯甲酸的制备

在装有搅拌棒和球型冷凝器的250 mL 三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结

COOC 2H 5NH 2

CH 3

NO 2COOH

NO 2COOH

NO 2NO 2COOC 2H 5

NO 2

COOC 2H 5

COOC 2H 5

NH 2

H 2SO 424

Na 2Cr 2O 7Na 2SO 4Cr 2(SO 4)3H 2O

H 2O

H 2O

Fe Fe 3O 4

++++++++C 2H 5OH

++