纹状体区神经肽表达的改变与左旋多巴诱发异动症的关系
双相异动症和特殊异动症及视频
双相异动症和特殊异动症及视频左旋多巴诱导的双相异动症示意图C（低剂量时）双相异动症为主，容易误认为剂峰异动症，此时应增加左旋多巴剂量。
A的情况下应减小剂量（或考虑给予金刚烷胺）。
B情况下应缩短剂量间隔。
异动症是左旋多巴治疗帕金森病常见运动并发症, 与高剂量, 疾病严重程度及更久的病程有关。
异动症常被考虑为剂峰现象, 而双相(剂初或剂末) 异动症常被忽视。
如视频中的病人（开始以为是剂峰异动症），皮下注射阿扑吗啡（短效多巴激动剂）快速的改善了症状，证实患者的异动症是双相异动症的性质。
依据左旋多巴剂量关系的周期变化(图)，有助于管理不同的异动症: 剂峰异动症要减少多巴胺能作用。
而双相异动症应增加多巴胺能作用。
左旋多巴不足引起的双相异动症视频。
DOI10.1212/WNL.0000000000004238左旋多巴-卡比多巴肠凝胶时代，新的挑战，新的特点（一种特殊的异动症）2 例晚期 PD 患者，左旋多巴卡比多巴肠凝胶治疗，症状稳定，7-24 个月后下肢出现左旋多巴诱发的舞蹈样运动障碍, 类似双相异动症，但发生在左旋多巴最佳作用时。
患者 1，47 岁，患 PD15 年。
患者 2，60 岁，PD14 年。
均有运动波动，剂峰异动症。
肠凝胶治疗前患者 1 左旋多巴等效剂量为 670mg+雷沙吉兰。
患者 2 左旋多巴等效剂量为900mg+雷沙吉兰+金刚烷胺。
给予左旋多巴卡比多巴肠凝胶(分别 840mg/d 及 846mg/d 左旋多巴)，无其它药物，临床症状控制良好。
这两个患者分别在应用左旋多巴卡比多巴凝胶 7 个月及 2 年后，在早晨剂量 20-30 分钟后出现了下肢异动症。
表现为高抬步态，屈髋，脚跟着地的走路姿态(踵-趾方式)。
这种异动症发生于运动迟缓改善时(开期)，主要影响步态。
上调维持剂量加重症状，下调滴定剂量也不能改善症状，仅在药物消失时症状才消失。
症状变化与药物剂量和左旋多巴血浆水平有关，UPDRS-III评分与左旋多巴水平相关。
帕金森病的运动症状波动和异动症
帕金森病的运动症状波动和异动症引言—在接受左旋多巴治疗5年的患者中有多达50%的患者出现运动症状波动(motor fluctuations, MF)和异动症[]。
这些症状在起病早的(例如，起病年龄小于50岁)帕金森病(Parkinson disease, PD)患者中尤其常见；并且这些症状仅见于服用左旋多巴的患者，服用其他抗帕金森病药物不会产生症状波动和异动症。
(参见)在左旋多巴治疗的早期阶段患者通常对药物反应良好。
然而，随着疾病进展，左旋多巴的效果在每剂用药后约4小时开始减退，导致患者预知需要下次剂量用药。
该现象可能由一个观察结果来解释，即在病程早期多巴胺神经末梢还能够储存和释放多巴胺，随着疾病进一步进展和多巴胺神经末梢变性增加，基底神经节中的多巴胺浓度更加依赖于血浆左旋多巴水平。
由于左旋多巴的半衰期为90分钟，同时肠道对左旋多巴的吸收常常无法预测，造成左旋多巴血浆水平可能出现不规律的波动。
MF为“开”期与“关”期间的变动。
“开”期患者对药物反应良好；“关”期患者则又出现基础帕金森综合征的症状。
异动症表现为异常的不自主运动，一般表现为舞蹈样动作或肌张力障碍性症状，更严重时可能表现为投掷样或肌阵挛性动作。
异动症通常在患者“开”期时出现，可能偶尔以痛性肌张力障碍的形式出现在患者的“关”期，尤其在晨醒时，此时由于整夜没有服药，服药间隔时间过长，造成戒断反应，出现了足肌张力障碍性内旋(通常在帕金森病症状较重的一侧)。
本专题将讨论晚期PD患者出现MF的药物治疗。
PD的一般治疗方法将单独讨论。
(参见)手术是晚期PD患者的另一种治疗选择，因为对有晚期典型的PD伴MF的特定患者，当药物治疗无法进一步改善症状时，对丘脑底核或苍白球的双侧深部脑刺激似乎能改善患者的运动功能。
晚期PD患者的手术治疗将在别处讨论。
(参见)疗效减退现象—晚期PD患者在服用一剂左旋多巴后不到4小时就开始感觉到疗效减退或剂末效应。
改变左旋多巴给药—如果患者用药剂量相对较小且没有副作用，最初可通过增加左旋多巴的剂量来治疗患者的疗效减退[]。
首乌方对左旋多巴诱发异动症模型大鼠脑内氨基酸类神经递质水平的影响
首乌方对左旋多巴诱发异动症模型大鼠脑内氨基酸类神经递质水平的影响刘洋;焦玥;孙丹丹;王丹巧;赵小亮;李涛;张美玉【期刊名称】《中国比较医学杂志》【年(卷),期】2016(26)1【摘要】目的观察中药首乌方(shou wu fang,SWF)对左旋多巴诱发异动症(levodopa-induced dyskinesias,LID)模型大鼠行为学指标及其脑内氨基酸类神经递质的影响,探讨首乌方干预异动症的作用机制.方法采用6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)脑内立体定位注射造成偏侧帕金森病(parkinson's disease,PD)大鼠模型,成模动物灌胃投予左旋多巴(levodopa,L-DOPA)或L-DOPA+不同剂量SWF,分为L-DOPA组、L-DOPA+ SWF低剂量组、LID+ SWF 高剂量组,另设假手术组.所有动物连续给药22 d,给药期间对大鼠进行异常不自主运动(abnormal involuntary movement,AIM)评分.第22天采用微透析技术对清醒大鼠纹状体细胞外液进行取样,并采用高效液相-荧光法检测样本中谷氨酸(glutamate,Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)水平动态变化.结果大鼠给服L-DOPA后,逐渐出现AIM,至给药结束,与假手术组相比,L-DOPA组AIM评分显著升高(P＜0.01);与L-DOPA组相比,L-DOPA+ SWF高剂量组AIM评分显著降低(P＜0.05).第22天,与假手术组相比,各给药组大鼠纹状体细胞外液Glu、GABA水平升高,其中L-DOPA组Glu、GABA水平表现出统计学差异(P＜0.05);与L-DOPA组相比,L-DOPA+ SWF高剂量组Glu水平明显降低(P＜0.05).给药后60 min,L-DOPA+首乌方各剂量组Glu、GABA水平均显著低于L-DOPA组(P＜0.05,P＜0.01).结论SWF能够减轻L-DOPA引起的副反应,改善LID大鼠行为学症状,其作用机制或与其改善LID大鼠脑内异常的氨基酸类神经递质水平有关.【总页数】7页(P7-13)【作者】刘洋;焦玥;孙丹丹;王丹巧;赵小亮;李涛;张美玉【作者单位】中医药防治重大疾病基础研究北京市重点实验室中国中医科学院医学实验中心,北京100700;中医药防治重大疾病基础研究北京市重点实验室中国中医科学院医学实验中心,北京100700;中医药防治重大疾病基础研究北京市重点实验室中国中医科学院医学实验中心,北京100700;中医药防治重大疾病基础研究北京市重点实验室中国中医科学院医学实验中心,北京100700;中医药防治重大疾病基础研究北京市重点实验室中国中医科学院医学实验中心,北京100700;中医药防治重大疾病基础研究北京市重点实验室中国中医科学院医学实验中心,北京100700;中医药防治重大疾病基础研究北京市重点实验室中国中医科学院医学实验中心,北京100700【正文语种】中文【中图分类】R-332【相关文献】1.补肾益智方对老年痴呆症大鼠脑内氨基酸类神经递质含量的影响 [J], 侯小梅;魏晶晶;陈志琼2.首乌方对左旋多巴诱导异动症大鼠的干预作用及其机制 [J], 焦玥;刘洋;孙丹丹;王丹巧;梁嵘3.左旋多巴诱发异动症大鼠模型的制作及其行为学研究 [J], 孙慧勤;陈先文;李芳;许奇;王烈成;李光武4.归脾汤对抑郁模型大鼠脑内氨基酸类神经递质水平的影响 [J], 陈宝忠;潘彦辰;李志强;张璐5.龙胆碱对高热惊厥模型大鼠脑内氨基酸类神经递质含量及海马区GABA_B、Glu 受体的影响 [J], 姚素媛;刘学伟;刘树民因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
帕金森病为什么会遇上异动症？这位专家说得太清楚了
帕金森病为什么会遇上异动症？这位专家说得太清楚了可导致帕金森异动症的可控和不可控因素有哪些？哪些因素被过度关注，哪些重要因素却被忽略？一文全知晓。
帕金森病（PD）的运动并发症可以分为运动波动和异动症两大类。
运动波动又可以细分为疗效减退、剂末恶化、开关现象和冻结现象。
异动症则可再分为剂峰运动障碍、双向运动障碍和肌张力障碍。
早在1970年，Yahr等人就首次报道了异动症。
他们发现在给予PD患者左旋多巴（LD）日剂量6g治疗（相当于LD 卡比多巴1200mg）后，有58%PD受试者用药6月后出现异动，有75%PD受试者在治疗满12月后出现异动。
结合试验结果以及异动症常在服用LD后出现的临床现象，在很长一段时间内学界都认为服用LD会诱发运动并发症。
但实际上异动症的发病因素并不只与服用LD相关。
在中华医学会第二十二次全国神经病学学术会议中，来自首都医科大学附属北京天坛医院的冯涛教授就PD异动症相关因素和左旋多巴剂量阈值做了学术报告，对异动症的可控和不可控因素做出分析，并给出了临床实践中异动症防治建议。
1PD异动症风险因素之不可控因素不可控因素也是PD相关因素，与发病年龄、疾病病程、严重程度、分型、药物基因组学密切相关：有研究证明，左旋多巴所致的运动障碍（LID）发生率受起病年龄影响，尤以70岁以下起病者更易得；在病程方面，病程越长者血浆LD水平波动越明显，晚期PD患者更容易出现LID；另外，PD分型也和LID相关，在早发型PD者中，开始服用LD后不久就会出现运动并发症，且当患者携带parkin、PINK1以及DJ-1和GBA突变时，运动并发症出现得更早。
图1：疾病不同时期血浆LD水平波动情况一览2PD异动症风险因素之可控因素可控因素及为药物治疗因素，其中包括开始药物治疗的时机、使用药物的种类、LD的用药剂量、LD治疗时程以及药物浓度的波动性。
一直以来，开始药物治疗的时机和用药种类都被过度关注，但LD服用剂量以及积累剂量也已经被证实是影响异动症却被忽略的主要因素。
左旋多巴诱导异动症的护理对策
左旋多巴诱导异动症的护理对策龚小青;蒋国会;王莉;李雪琳【期刊名称】《解放军护理杂志》【年(卷),期】2009(026)005【摘要】帕金森病（Parkinson disease．PD）是一种以黑质纹状体多巴胺能神经元进行性变性、多巴胺递质缺乏为主要病理和生化特点的老年神经系统变性疾病；左旋多巴替代疗法是临床治疗首选[1]。
然而长期服用左旋多巴（5～12年）后会出现一些严重并发症，主要包括症状波动、异动症和精神障碍。
因左旋多巴诱导异动症（levodopa-induced dyskinesias，LID）在临床上较少见，护理工作者对其认知较薄弱。
该症致使患者日常生活能力严重受损，所以护理人员应加强对该症的认识，并制定合理有效的护理对策，尽可能帮助患者减轻困扰。
【总页数】2页(P58-59)【作者】龚小青;蒋国会;王莉;李雪琳【作者单位】重庆市涪陵区中心医院,神经内科,重庆,408000;重庆市涪陵区中心医院,神经内科,重庆,408000;重庆市涪陵区中心医院,神经内科,重庆,408000;重庆市涪陵区中心医院,神经内科,重庆,408000【正文语种】中文【中图分类】R742.5【相关文献】1.木犀草素对左旋多巴诱导异动症大鼠行为学的影响及其机制 [J], 杜望春;卢新刚;王坚2.7,8-二羟基黄酮对左旋多巴诱导的异动症大鼠行为的影响及其作用机制的探讨[J], 赵君焱;甄体丽;舒海洋;黄译腺;刘春风;罗蔚锋3.长时程增强与左旋多巴诱导的异动症发病关系研究进展 [J], 张丙天;缪茂军;陈小武;何晓阔;曹学斌;陈志斌4.左旋多巴诱导异动症潜在血液生物标志物的筛选 [J], 刘敏; 曾双双; 魏洁; 颜元良; 龚志成5.左旋多巴诱导的异动症的最新治疗药物研究进展 [J], 白玉杰;唐世琪;武留信;夏洪淼;史晓雪因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
左旋多巴作用机制
左旋多巴作用机制左旋多巴（L-DOPA）是一种常用的抗帕金森病药物，其作用机制涉及多个方面。
以下是左旋多巴的作用机制的相关参考内容：1. 前体药物：左旋多巴是一种前体药物，被临床常用以增加脑内多巴胺的浓度。
左旋多巴在体内迅速转化为多巴胺，然后通过血脑屏障进入中枢神经系统，从而提高多巴胺在脑内的浓度。
2. 补充多巴胺：左旋多巴通过补充多巴胺，弥补了帕金森病患者缺乏的多巴胺。
帕金森病是一种神经系统退行性疾病，其主要特征是黑质多巴胺能神经元的丧失。
左旋多巴可以通过转化为多巴胺来部分代替丧失的多巴胺神经元的功能，从而缓解帕金森病的症状。
3. 促进多巴胺合成：左旋多巴可以促进多巴胺的合成。
左旋多巴进入神经元后，被脑内的多巴胺羟化酶（DOPA decarboxylase）催化转化为多巴胺。
这个过程能够增加多巴胺在神经元内的合成，从而增加脑内多巴胺的浓度。
4. 补充脑内的多巴胺储存：左旋多巴也可以通过增加多巴胺神经元的活动，增加多巴胺在脑内的存储。
多巴胺神经元分布在大脑的苍白球（substantia nigra）和腹侧纹状体（ventral striatum）中，通过补充多巴胺，左旋多巴可以增加多巴胺神经元的活性以及多巴胺的合成和存储。
5. 增加多巴胺的释放：左旋多巴还可以促使多巴胺的释放。
在帕金森病患者中，多巴胺神经元死亡导致多巴胺释放减少，从而引起运动障碍等症状。
左旋多巴通过增加多巴胺神经元的活性和多巴胺的合成，能够增加多巴胺的释放，恢复多巴胺在突触间的传递，有助于缓解症状。
总结起来，左旋多巴通过多个机制发挥作用，主要包括补充多巴胺、促进多巴胺合成、补充脑内多巴胺储存以及增加多巴胺的释放。
这些作用机制有助于提高脑内多巴胺的浓度，从而改善帕金森病患者的运动功能，并减少帕金森病的症状。
多巴胺D2受体在帕金森病异动症发病机制中的作用及中药干预的开题报告
多巴胺D2受体在帕金森病异动症发病机制中的作用及中药干预的开题报告一、研究背景和意义帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，其特征为黑质多巴胺能神经元丧失和黑质-纹状体通路功能障碍。
PD 的经典症状是肌强直、震颤、运动迟缓和姿势不稳等。
除了这些症状，PD患者在长期使用多巴胺替代疗法（Levodopa）之后很可能产生多巴胺D2受体超敏反应，使得患者在用药后发生症状加重、不稳定和发作性运动障碍等异动症。
因此，多巴胺D2受体在PD异动症的发病机制中起到很重要的作用。
传统中医具有治疗PD和PD异动症的丰富经验和资源，尤其是中草药在治疗PD中具有广泛的应用。
但是，中药对多巴胺D2受体的影响和干预作用尚不清楚。
因此，研究多巴胺D2受体在PD异动症发病机制中的作用以及中药干预的可能性具有重要意义。
二、研究目的和内容本次研究旨在探究多巴胺D2受体在PD异动症发病机制中的作用及中药干预的可能性。
具体研究内容包括：1. 探究多巴胺D2受体在PD异动症的发病机制中的作用，分析多巴胺D2受体的表达和功能改变与PD异动症的关系。
2. 探究中药干预多巴胺D2受体在PD异动症发病机制中的作用，通过细胞和动物实验研究中草药对多巴胺D2受体的影响和PD异动症的干预作用。
3. 探究多巴胺D2受体在PD异动症发病机制中的作用以及中药干预的可能性对PD治疗的启示。
三、研究方法和技术路线本次研究采用以下主要的研究方法和技术路线：1. 细胞培养和动物模型建立：应用基因工程技术构建多巴胺D2受体过表达的细胞模型和PD异动症模型动物模型。
2. 分子和蛋白质技术：采用Western blot 和免疫荧光技术检测多巴胺D2受体的表达和功能变化，以及中草药对多巴胺D2受体的影响。
3. 药效学分析：应用行为学分析，如旋转测试、振荡测试等，分析中药对PD异动症的干预作用。
4. 生物信息学分析：应用生物信息学分析，如系统生物学分析、基因表达谱分析、药效学分析等，研究多巴胺D2受体在PD异动症发病机制中的作用以及中药干预的可能性。
脑源性神经营养因子对左旋多巴诱发的帕金森病异动症大鼠行为的影响及其作用机制
脑源性神经营养因子对左旋多巴诱发的帕金森病异动症大鼠行为的影响及其作用机制甄体丽;赵君焱;舒海洋;黄译腺;包仕尧;刘春风;罗蔚锋【摘要】目的探讨脑源性神经营养因子(BDNF)对左旋多巴(L-DOPA)诱发异动症大鼠行为的影响及其作用机制.方法建立单侧毁损帕金森病(PD)大鼠模型,随机分为L-DOPA组、L-DOPA+BDNF组、BDNF组及生理盐水组.L-DOPA组及L-DOPA+BDNF组腹腔注射L-DOPA 25 mg/kg+苄丝肼6.25 mg/kg,BDNF组及生理盐水组腹腔注射等体积的生理盐水,2次/d,连续注射21 d.L-DOPA+BDNF组及BDNF组大鼠右侧纹状体立体定位注射BDNF(1μg/4μl),L-DOPA组及生理盐水组大鼠右侧纹状体立体定位注射生理盐水(4μl).L-DOPA组和L-DOPA+BDNF组大鼠在纹状体注射后继续腹腔注射L-DOPA 7 d.在第2、11、21、23和29 d进行进行异常不自主运动(AIM)评分及跨步实验.应用Western blot技术检测大鼠脑纹状体组织TrkB磷酸化水平.结果生理盐水组及BDNF组大鼠未出现不自主运动.L-DOPA组和L-DOPA+BDNF组第2、11、21 d的AIM评分差异无统计学意义.与L-DOPA组比较,L-DOPA+BDNF组大鼠第23 d的肢体、轴性、口舌AIM 评分及29 d的轴性、口舌AIM评分均显著降低(均P<0.05).生理盐水组和BDNF 组大鼠各时间点注射前后左前肢跨步数无改变.与注射前比较,L-DOPA组及L-DOPA+BDNF组大鼠各时间点注射后左前肢跨步数均显著增加(均P<0.05).4组大鼠的左前肢跨步数在治疗过程中均呈下降趋势.与L-DOPA组和生理盐水组相比,L-DOPA+BDNF组和BDNF组的毁损侧纹状体pTrkB蛋白表达水平增加(均P<0.05).BDNF组和L-DOPA+BDNF组两组之间及L-DOPA组和生理盐水组两组间的pTrkB蛋白表达水平差异无统计学意义.各组间健全侧纹状体的pTrkB蛋白表达水平差异无统计学意义.4组间TrkB水平差异无统计学意义.结论外源给予BDNF能够改善L-DOPA诱导的异常不自主运动,并且不影响L-DOPA抗PD的运动疗效,其机制可能与激活BDNF-TrkB信号通路有关.%Objective To observe brain-derived neurotrophic factor ( BDNF) on the behavior of rats with L-DOPA induced dyskinesia and investigating its mechanism. Methods Hemi-parkinsonian rat models were established by stereotaxically injection of 6-hydroxy dopamine(6-OHDA) in the right medial forebrain bundle. The Parkinson's disease model rats were randomly divided into four groups: L-DOPA group ,L-DOPA+BDNF group, BDNF group and normal saline group. L-DOPA group and L-DOPA + BDNF group were injected with L-DOPA 25 mg / kg +benserazide 6. 25 mg / kg, BDNF group and saline group were injected the same volume of saline. All rats received intraperitoneal injections twice daily and continued for 21 days. At 2,11,21,23 and 29 days, abnormal involuntary movement ( AIM ) score and stepped experiment were detected. The TrkB protein phosphorylation levels of rat striatum tissue were detected by western blot. Results There was no involuntary movement in normal saline group and BDNF group. There was no statistical significance of the differences of AIM scores between L-DOPA group and L-DOPA+BDNF group at 2 d,11 d,21 d. Compared with L-DOPA group, the body, axial and tongue AIM scores at 23 d and the axial, tongue AIM scores at 29 d were significantly decreased in rats of L-DOPA+BDNF group ( all P<0. 05). There was no change of left forelimb step number in normal saline group and BDNF group after injection. Compared with before injection, the left forelimb step numbers of L-DOPA group and L-DOPA+ BDNF group weresignificantly increased at each time point afterinjection ( all P<0. 05 ) . The left forelimb step numbers of 4 groups showed a downtrend in the treatment. Compared with L-DOPA group and normal saline group, the pTrkB protein levels in damaged striatum tissues were increased in L-DOPA+BDNF group and BDNF group (all P<0. 05). There was no significant difference of pTrkB protein levels in damaged striatum tissues between BDNF group and L-DOPA+BDNF group and also between L-DOPA group and normal saline group. There was no significant difference of pTrkB protein levels in sound striatum among the 4 groups . There was no significant difference of TrkB protein levels among the 4 groups. Conclusion Exogenous administration of BDNF can alleviate abnormal involtmtary movements induced by L-DOPA without disturbing the efficacy of L-DOPA, which may be associated with activation of BDNF-TrkB signaling pathways.【期刊名称】《临床神经病学杂志》【年(卷),期】2017(030)001【总页数】5页(P45-49)【关键词】帕金森病;异动症;脑源性神经营养因子【作者】甄体丽;赵君焱;舒海洋;黄译腺;包仕尧;刘春风;罗蔚锋【作者单位】15000 苏州大学附属第二医院神经内科;15000 苏州大学附属第二医院神经内科;15000 苏州大学附属第二医院神经内科;15000 苏州大学附属第二医院神经内科;15000 苏州大学附属第二医院神经内科;15000 苏州大学附属第二医院神经内科;15000 苏州大学附属第二医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R742.5左旋多巴(L-DOPA)替代治疗是改善帕金森病(PD)临床症状最有效的方法，异动症是PD中晚期L-DOPA替代治疗的常见运动并发症之一。
壳聚糖修饰左旋多巴纳米脂质体对异动症大鼠行为学及多巴胺和环磷腺苷调节的磷酸化蛋白32磷酸化水平的影响
壳聚糖修饰左旋多巴纳米脂质体对异动症大鼠行为学及多巴胺和环磷腺苷调节的磷酸化蛋白32磷酸化水平的影响王磊;严丹;肖海兵;孙圣刚;徐岩【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2012(016)012【摘要】背景:左旋多巴是目前治疗帕金森病最主要的药物,但是长期应用后大多数患者会出现异动症等难以控制的运动并发症.目的:观察左旋多巴与纳米脂质体诱发异动症大鼠模型的行为学特点和纹状体区多巴胺和环磷腺苷调节的磷酸化蛋白32蛋白磷酸化状态的改变.方法:建立6-羟多巴胺偏侧毁损致帕金森病大鼠模型,25只成功造模大鼠随机分为3组,帕金森病生理盐水组(n=5),一般左旋多巴组(n=10),壳聚糖修饰的左旋多巴纳米脂质体组(n=10),分别予以生理盐水、卡比多巴和左旋多巴、壳聚糖修饰的左旋多巴纳米脂质体治疗4周.结果与结论:在行为学观察中,异常不自主运动评分在脂质体组与一般左旋多巴组皆随治疗时间延长而升高,但脂质体组评分明显低于一般左旋多巴组(P < 0.05);纹状体区多巴胺和环磷腺苷调节的磷酸化蛋白32的Thr-34位点磷酸化水平在一般左旋多巴组及脂质体组较对照组均明显升高(P < 0.05),但脂质体组升高水平明显低于一般左旋多巴组(P < 0.05).提示壳聚糖修饰的左旋多巴纳米脂质体在防治帕金森病异动症方面可能有效.%BACKGROUND: Levodopa is the main drug for treatment of Parkinson's disease, but most patients suffer from levodopa- induced dyskinesias after a long-term administration. OBJECTIVE: To study the effect of chitosan-coated levodopa nanoliposomes on behavioral characters and levels of phosphorylated Mr 32 000 dopamine- and cyclicadenosine monophosphate-regulated phosphoprotein (DARPP-32) in the striatum of rat models of levodopa-induced dyskinesia. METHODS: Unilateral 6-hydroxydopamine lesioned rat models of Parkinson's disease were established in 25 rats and divided into three groups treated separately with chitosan-coated levodopa nanoliposomes (liposome group, n=10), carbidopa and levodopa (levodopa group, n=10), and normal saline (control group, n=5) once daily for 4 weeks. RESULTS AND CONCLUSION: Levels of phospho-Thr34 DARPP-32 in the striatum and scores of abnormal involuntary movement increased significantly in the levodopa group (P < 0.05) and liposome group (P < 0.05) compared with the control group. However in the liposome group, the expression of phospho-Thr34 DARPP-32 in the striatum decreased compared with the levodopa group, scores of abnormal involuntary movement decreased also, and the differences between them were significant (P < 0.05). Chitosan-coated levodopa nanoliposomes may be useful in the prevention and treatment of dyskinesias to parkinsonian patients.【总页数】4页(P2125-2128)【作者】王磊;严丹;肖海兵;孙圣刚;徐岩【作者单位】华中科技大学同济医学院附属协和医院神经科,湖北省武汉市,430022;华中科技大学同济医学院附属协和医院神经科,湖北省武汉市,430022;华中科技大学同济医学院附属协和医院神经科,湖北省武汉市,430022;华中科技大学同济医学院附属协和医院神经科,湖北省武汉市,430022;华中科技大学同济医学院附属协和医院神经科,湖北省武汉市,430022【正文语种】中文【中图分类】R318【相关文献】1.DARPP-32磷酸化状态与左旋多巴诱发异动症形成间关系的研究 [J], 牛轶瑄;曹学兵;魏桂荣;徐岩;管强;孙圣刚2.左旋多巴诱导帕金森病异动症与纹状体DARPP-32磷酸化的关系 [J], 宋璐;马雅萍;刘振国;巴茂文;卞雷斯3.脑深部电刺激对异动症大鼠纹状体DARPP-32及其磷酸化蛋白表达的影响 [J], 浦政;陆丽霞;刘振国4.壳聚糖修饰左旋多巴纳米脂质体对异动症大鼠行为学及多巴胺和环磷腺苷调节的磷酸化蛋白32磷酸化水平的影响 [J], 王磊;严丹;肖海兵;孙圣刚;徐岩5.恩他卡朋对异动症大鼠行为学及其纹状体区DARPP-32磷酸化表达的影响 [J], 王磊;邢国平;王安宁;汪明玉;李昀;付文玉;钟池因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
mTOR信号通路的激活在左旋多巴诱发异动症中的作用及机制研究
mTOR信号通路的激活在左旋多巴诱发异动症中的作用及机制研究 目的：探討mTOR信号通路的激活在左旋多巴诱发异动症（L-dopa induced dyskinesia，LID）中的作用及可能机制。方法：60只普通雄性大鼠，其中选取10只作为健康对照组，皮下注射安慰剂葵花油2 mg/kg；其余50只采用鱼藤酮2 mg/kg，颈背部注射，以大鼠行为变化2～6分选为PD组；PD组大鼠L-dopa 10 mg+Benserazide诱导，制备LID模型，最终大鼠模型对照组（n=10），PD组（n=10），LID组（n=14）。Western Blot技术检测大鼠纹状体S6K的Thr389、S6Ser240/244表达及mTOR的蛋白活性（p70S6K）及免疫组织化学检测AMPA受体亚基GluR1、GluR2水平。结果：LID组大鼠Thr389、S6Ser240/244、代表mTOR蛋白活性p70S6K表达及GluR1、GluR2阳性细胞数均明显高于PD组及对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；PD组大鼠Thr389、S6Ser240/244、代表mTOR蛋白活性p70S6K表达及GluR1、GluR2阳性细胞数均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：mTOR信号通路激活参与了PD及LID的发病，mTOR信号通路激活Thr389位点，进而激活S6K，引发S6Ser240/244激活，导致PD、LID的发生及进展。而且mTOR激活后，AMPA受体亚基GluR1、GluR2功能增强，对LID的发生也具有促进作用。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）为神经科临床常见病，其以中脑多巴胺能神经元的变性死亡为主要的病理改变。随后纹状体多巴胺含量显著性减少，从而致病出现临床症状。但目前，导致此病理改变的确切病因仍不甚清楚。目前的研究提示，年龄老化、遗传因素、氧化应激、环境等因素均可能参与此病例变化过程，可能为多因素的机制。左旋多巴（L-dopa）是临床治疗PD的主要药物之一，然而有文献报道显示L-dopa在治疗PD患者5年后，超过50%疗效减退，且引发了运动并发症—异动症（L-dopa induced dyskinesia，LID），此并发症难以控制[1]。LID一旦出现将长期存在，临床处理非常困难[2]，后续治疗费用十分高昂。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，主要通过下游两个效应分子真核细胞翻译启始因子4E结合蛋白1（4E-BP1）和p70核糖体S6蛋白激酶（p70S6K）控制mRNA的起始翻译，调节蛋白质的合成。蛋白质的合成是一个受到高度调节的过程，目前所知的大多数翻译调节机制发生在蛋白质的起始翻译阶段。而mTOR是蛋白质的起始翻译阶段最主要的调节信号分子。大量研究资料表明，mTOR调节的蛋白质的合成在突触可塑性调节中发挥着重要的作用。研究发现，mTOR不仅在NMDA受体依赖的LTP起重要作用，同时在mGluR依赖的LTD（long-term depression）中发挥作用[3]，研究还发现mTOR、eIF4E（真核细胞翻译启始因子4E）以及4E-BP与突触后标志物共存，强烈提示了依赖于mTOR翻译机制的突触可塑性调节[4]。目前mTOR的激活是如何导致皮质纹状体突触的“病理性”尚未明确。本研究以大鼠模型研究左旋多巴诱发异动症与mTOR信号通路的激活的关系，从而探讨其作用及可能机制，现报道如下。
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第37卷第1期第35页2008年2月 华中科技大学学报(医学版)ActaMedUnivSciTechnolHuazhong Vol.37 No.1 P.35Feb. 2008
*国家自然科学基金资助项目(No:30300114)牛轶瑄,女,1973年生,主治医师,博士研究生v通讯作者,Correspondingauthor,E-mail:sunshenggang@163.com
纹状体区神经肽表达的改变与左旋多巴诱发异动症的关系*
牛轶瑄 孙圣刚v 魏桂荣 张允建 徐 岩 曹学兵
华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科,武汉 430022摘要 目的 研究左旋多巴诱发异动症(LID)模型大鼠纹状体区特异性神经肽基因表达的变化,探讨LID时纹状体神经元的可塑性变化。方法 分别以SCH23390(D1受体拮抗剂)和氟哌啶醇(D2受体拮抗剂)治疗LID大鼠,观察LID大鼠的行为学改变,并用逆转录聚合酶链反应技术检测其纹状体区前脑啡肽原(PPE)及前强啡肽原(PDyn)基因的表达情况。结果 LID大鼠经SCH23390治疗后,异常不自主运动(AIM)明显减少,其纹状体区PDynmRNA表达量较LID组显著减少,PPEmRNA表达量无明显变化。经氟哌啶醇治疗后LID大鼠AIM无明显改变,其纹状体区PDynmRNA和PPEmRNA表达量与LID组相比较均无明显变化。结论 大鼠纹状体黑质神经元下游靶基因PDyn的表达异常与LID的形成有关,直接通路活动的异常增高和基底节环路功能异常参与了大鼠LID的形成。关键词 异动症; 左旋多巴; 帕金森病; 强啡肽; 脑啡肽中图法分类号 R742.5
RelationshipbetweenChangesofSpecificNeuropeptideGeneinStriatumandPathogenesisofLevodopa-inducedDyskinesias
NiuYixuan,SunShenggangv,WeiGuirongetalDepartmentofNeurology,UnionHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022
Abstract Objective TostudythechangesinthespecificneuropeptidegeneinthestriatumofLevodopa-induceddyskine-sia(LID)ratmodel,andtoexploreplasticityofstriatalneuronsinLID.Methods TheratmodelofLIDwastreatedwithSCH23390(adopamineD1antagonist)andhaloperidol(adopamineD2antagonist)respectively.Reversetranscriptase-polymerasechainreaction(RT-PCR)wasusedtodetecttheexpressionofpreproenkephalin(PPE)andprodynorphin(PDyn)mRNAinstr-iatum,andthebehaviorchangeswereobserved.Results AftertreatmentwithSCH23390,abnormalinvoluntarymovement(AIM)inLIDratswasdecreased,theexpressionofPDynmRNAwasdecreasedsignificantlyandPPEmRNAhadnochangeinstriatumof6-OHDA-lesionedhemisphere.Aftertreatmentwithhaloperidol,thechangesofAIMinLIDratswerenotsignif-icantandtheexpressionofPDynmRNAandPPEmRNAhadnosignificantchange.Conclusion LIDisassociatedwithover-expressionofspecificgenePDynonthedirectpathwayinstriatum.Abnormalactivityinthedirectpathwayandthebasalgan-gliacircuitareinvolveintheoccurrenceofLID.Keywords dyskinesias; levodopa; Parkinsondisease; dynorphin; enkephalin
多巴胺前体左旋多巴是目前治疗帕金森病(Parkinsondisease,PD)的常用药物,然而长期左旋多巴治疗后约80%患者出现严重的运动并发症,左旋多巴诱发的异动症(Levodopa-induceddysk-inesias,LID)是其中较为常见的一种类型,主要表现为舞蹈徐动症样运动,严重影响PD患者的药物治疗效果和生活质量。目前认为LID与纹状体多巴胺受体受到波动性刺激后引起的下游突触后神经元功能改变所导致的直接通路与间接通路之间的失衡有关,但确切机制仍未明了[1]。脑啡肽和强啡肽分别是纹状体苍白球神经元和纹状体黑质神经元的特异性标志物,而前脑啡肽(preproenkephalin,PPE)和前强啡肽原(prodynorphin,PDyn)分别是两者的前体物质。本实验以LID大鼠为模型,通过用不同药物治疗,来研究LID大鼠行为学变化与纹状体区PPEmRNA和PDynmRNA表达改变之间的关系,初步探讨LID大鼠基底节区突触后神经元可塑性改变与LID发生之间的关系,也为指导LID治疗提供重要的理论依据。1 材料与方法1.1 主要试剂6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)、阿朴吗啡、左旋多巴甲酯、苄丝肼、SCH23390和氟哌啶醇(Haloperidol)均购自Sigma公司。引物由上海生工公司合成。1.2 大鼠模型制备鼠龄13个月的雌性SD大鼠100只(由同济医学院实验动物学部提供),体重200~250g,6-OH-DA脑内立体定向注射术制作偏侧PD大鼠模型。将6-OHDA分两点分别注入左侧腹侧被盖部和黑质致密部,每点10Lg,坐标为:¹前囟后4.8mm,中线旁1.2mm,颅骨表面下8.2mm;º前囟后4.8mm,中线旁2.0mm,颅骨表面下8.0mm。2周后用阿朴吗啡(0.5mg/kg,ip)诱导其对侧旋转行为,记录1h内旋转总圈数,大于7r/min的大鼠共72只,为成功PD大鼠模型。PD大鼠模型在阿朴吗啡诱导其旋转行为3d后,每天1次给予复方左旋多巴[左旋多巴(10mg/kg,ip)和苄丝肼(2.5mg/kg,ip)],连续用药28d。1.3 动物分组及处理大鼠分为5组:¹正常对照组(n=10):正常大鼠连续28d给予复方左旋多巴治疗;ºPD对照组(n=10):PD大鼠连续28d等量生理盐水治疗。将PD大鼠中经复方左旋多巴治疗8d后出现异常不自主运动(AIM)者随机分为3组:»LID组(n=10):本组PD大鼠继续以复方左旋多巴治疗直至第28天;¼SCH23390组(n=10):第9天开始在复方左旋多巴治疗前15min加用SCH23390(1mg/kg,ip)1次,直至第28天;½氟哌啶醇组(n=10):于第9天开始在左旋多巴治疗前15min加用氟哌啶醇(1mg/kg,ip)1次,直至第28天。1.4 行为学测定本实验参照Lee等[2]的评分标准对大鼠进行行为学观察与异常不自主行为(abnormalinvoluntarymovement,AIM)评分:PD大鼠于左旋多巴治疗期间每周进行2次AIM评分,每次评定左旋多巴治疗后120min内AIM总分数,每30min1次,共4次。将AIM分为4个部分(上肢AIM、口面部AIM、轴性AIM和运动AIM)进行评定,每部分又根据其有、无和严重程度分5个等级(0~4):0,无;1,偶尔出现,出现时间少于观察期的一半;2,出现时间大于观察期的一半;3、整个观察期内持续存在,但触觉刺激可使之停止;4,整个观察期内持续存在,刺激不能使之停止。理论上1只大鼠1次用药后最大评分为64分。前肢功能测定(跨步试验):为测定多巴胺能神经元减少和左旋多巴治疗对肢体运动功能的影响,我们采用徐岩等[3]的实验方法,实验在每次左旋多巴治疗前后30min时进行。方法如下:实验者一手固定大鼠躯体后半部和后肢,使其离地,另一手固定一侧前肢使另一前肢着地,以大鼠正手方向斜向一侧移动大鼠(5s内移动90cm),记录移动时着地侧前肢步数。交替测量两侧前肢的跨步数。1.5 逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)检测最后一次左旋多巴治疗后6h,将大鼠快速断头取脑,冰上剥离出纹状体,用Trizol(GibcoBRL,USA)提取总RNA,取样品RNA4Lg逆转录成cDNA(AMV,Promega,USA),用2LlcDNA进行PCR反应,反应总体积为25Ll,反应条件为:94e变性30s,55e退火30s,72e延伸1min,共35个循环(采用美国MJ公司PTC-100PCR仪扩增)。PCR产物进行琼脂糖凝胶电泳。用图像分析扫描系统对电泳条带进行灰度分析,以B-actin作为内参照,分别计算PPE和PDyn的相对强度(n=10)。PPE上游引物序列为5c-AGACTTTGCATCTG-GCTCGT-3c,下游引物序列为5c-ACCTCTTGCT-CGTGCTGTCT-3c,产物为547bp。PDyn上游引物序列为5c-TTTGGAAGAAGGCTACACGG-3c,下游引物序列为5c-CGAGTCACCACCTTGAA-CTG-3c,产物为438bp。内参照B-actin引物序列:上游为5c-CCTAAGGCCAACCGTAAAG-3c,下游为5c-TCTTCATGGTGCTAGGAGCCT-3c,产物为623bp。1.6 统计学处理所有数据均以x?s表示,组间均数的比较用方差分析进行检验,两两比较用q检验。
2 结果2.1 AIM评分结果本研究发现PD大鼠经慢性间断性左旋多巴治疗4周后逐渐出现了程度不同的AIM,包括刻板动作和对侧旋转行为。刻板动作表现为损毁对侧肢体运动障碍,轴性肌张力障碍和口面部运动障碍。随左旋多巴治疗时间的延长,AIM评分越来越高,氟哌啶醇组随治疗时间的延长其AIM评分也逐渐增加。第28天AIM评分,氟哌啶醇组(39.8?8.4)与LID组(43.3?11.3)相比差异无显著性意义(P>0.05)。SCH23390组随治疗时间的延长AIM程度逐渐减轻,第28天AIM评分(4.5?2.2),分别与