羟基磷灰石微球制备方法的研究进展

羟基磷灰石微球制备方法的研究进展／窦　妍等　·４ｌ７　·　羟基磷灰石微球制备方法的研究进展　窦　妍，李东旭，曹　丰，李延报　（南京工业大学材料科学与工程学院，南京２１０００９）　摘要　简要介绍了羟基磷灰石基本特性，综合论述了羟基磷灰石微球的各种制备方法、原理及微球形成的机　理，并对各种方法的优缺点进行了对比分析。指出了羟基磷灰石微球在研究中存在的问题，并对前景进行了展望。　关键词　羟基磷灰石微球制备方法　中图分类号：ＴＱ１７４　

Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｎ　Ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　Ｈｙｄｒｏｘｙｐａｔｉｔｅ　Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ　ＤＯＵ　Ｙａｎ，ＬＩ　Ｄｏｎｇｘｕ，ＣＡＯ　Ｆｅｎｇ，ＬＩ　Ｙａｎｂａｏ　（Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｎａｎｉｉｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　２１０００９）　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｔｈｅ　ｂａｓｉｃ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ｏｆ　ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ　ａｒｅ　ｂｒｉｅｆｌｙ　ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ．Ｖａｒｉｅｔｉｅｓ　ｏｆ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄｓ，　ｔｈｅ　ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ　ｏｆ　ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ　ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ　ａｎｄ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ　ａｒｅ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ　ａｔ　ｌｅｎｇｔｈ．Ａｔ　ｔｈｅ　ｓａｍｅ　ｔｉｍｅ，ｍｅｒｉｔｓ　ａｎｄ　ｆａｕｌｔｓ　ｏｆ　ｖａｒｉｏｕｓ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ａｒｅ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ａｎｄ　ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｓｏｍｅ　ｐｒｏｂｌｅｍｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｒｏｓｐｅｃｔ　ｏｆ　ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ　ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ　ａｒｅ　ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ　ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ，ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ，ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ　

０　前言　的因素，并对几种方法的特点进行了评述。　羟基磷灰石（Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ，ＨＡ，Ｃａ１ｏ（Ｐ０４）６（０Ｈ）２）　是微溶于水的弱碱性（ｐＨ一７～９）磷酸钙盐，属于六方晶系，　是一类具有良好生物活性、生物相容性和吸附性能的无机材　料，广泛应用于人体硬组织的替代和修复、生物大分子的分　离和纯化以及重金属离子的吸附和回收等。天然羟基磷灰　石以针状形式存在于人体和动物的骨骼、牙齿等硬组织中，　而人工合成的羟基磷灰石形状有棒状、针状、片状和球状等。　不规则的针状和片状形态存在脆性高、力学性能差、容易在　人体内引起炎症等缺点，而粒径为５０ｎｍ￣２ｍｍ的球状羟基　磷灰石微球相对于针状和片状等形态，具有流动性好、形态　规则、亲和性好、在生物体内易吸收和游走等优点。这些特　点使羟基磷灰石微球在药物缓释载体［】］、生物分离介质＿２］、　环境吸附功能材料［３　等方面具有更广阔的应用前景。目前，　羟基磷灰石微球的制备方法有水热法、喷雾法、溶胶一凝胶法、　模板法等。采用水热法、喷雾法、溶胶－凝胶法制备羟基磷灰　石微球，一般是在这些方法的基础上调节实验过程中的ｐＨ　值，控制反应温度、起始溶液浓度等。采用模板法则是通过　选择模板剂、控制反应空间或者制备球形模板来获得羟基磷　灰石微球。虽然上述方法都能够成功制备羟基磷灰石微球，　但是如何优化反应条件，制备形态、粒径、表面结构可控的羟　基磷灰石微球仍是研究的热点。　本文综述了目前研究中常用的羟基磷灰石微球制备方　法，总结了各种方法形成微球结构的机理以及影响微球形态　１　羟基磷灰石微球的制备方法　１．１　水热法　水热法制备羟基磷灰石通常是将硝酸钙水溶液在搅拌　条件下加入磷酸溶液中，然后放入高压反应釜，在预设的条　件下进行反应，所得产物经过滤、水（醇）洗后进行干燥。　微球的制备通常在碱性条件下进行，因为随着ｐＨ值的　增大，溶液中的ＯＨ一浓度增大，导致亲水基团的水合作用和　有效接触面积变大，使得堆积几何参数变小，致使晶体形貌　向球形胶束收缩ｌ＿４］。因此，在较高的ｐＨ值条件下较易制得　羟基磷灰石微球。刘晶冰等［５　在ｐＨ＝１４的条件下制备出球　状羟基磷灰石。　水热条件是影响羟基磷灰石微球粒径和表面形貌的主　要因素，如水热温度、反应时间、加热速度等。升高水热温　度、延长反应时间可以使晶体发育趋于完整，进而影响微球　表面形貌的形成，改变加热速度也会使微球粒径发生变化。　因此，改变水热反应条件可以对羟基磷灰石微球进行可控制　备。水热法还可以同微波、超声波相结合来制备羟基磷灰石　微球，微波和超声波的作用分别体现在缩短反应时间和细化　颗粒上。　１．２喷雾法　１．２．１喷雾干燥法　喷雾干燥法是指将反应获得的羟基磷灰石溶液或溶胶　分散成极细的球形雾滴，使其产生很大的比表面积，在一定　

＊国家自然科学基金（５０８０２０４２）　窦妍：女，１９８６年生，硕士研究生Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｏｕｙａｎ＿１９８５＠１２６．ｃｏｒｎ李东旭：通讯作者，教授Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｏｎｇｘｕｌｉ＠ｎｊｕｔ．ｅｄｕ．ｃｎ　４１８·　材料导报　２０１０年１１月第２４卷专辑１６　的温度和压力下，液滴同热空气产生剧烈的热质交换，在几　秒至几十秒内迅速排除溶剂，获得羟基磷灰石微球。　Ｌｕｏ等Ｌ　用稀硝酸和氨水将化学沉淀法制备获得的羟基　磷灰石沉淀的ｐＨ值调至２，使其完全溶解，然后利用喷雾干　燥法制备出羟基磷灰石空心微球。另外，通过改变前驱体溶　液的浓度还可以分别获得实心球形、圆环状等其它形状的羟　基磷灰石微球。　１．２．２喷雾热解法　喷雾热解法是气相法和液相法的结合。将配制好的一　定钙磷比的溶液喷雾至高温气氛中形成球形雾滴，溶剂的蒸　发和溶质的热分解、燃烧等化学反应在瞬间同时发生，使得　最终产物既是羟基磷灰石，又保持了球状外形。　Ｖａｌｌｅｔ—ＲｅｇｉＥ　以ＣａＣ｜２·２Ｈ２Ｏ和ＮＨ４Ｈ２Ｐ（）４的混合物　为前驱体溶液，在超高频喷雾中瞬间形成气溶胶并分解，制　备出球形羟基磷灰石粉体。　１．３溶胶一凝胶法　溶胶一凝胶法制备羟基磷灰石微球一般采用钙的柠檬酸　盐或乙酸钙与磷酸反应，使溶质聚合胶化获得溶胶，经过干　燥和热处理老化为凝胶，再经过进一步处理获得羟基磷灰石　微球。溶胶一凝胶工艺中一般采用低表面张力的有机溶剂，在　凝胶转化和干燥的过程中，颗粒均被大量有机物所包围，吸　附在颗粒表面的有机物降低了表面能，既有利于生成球形颗　粒，也避免了颗粒之间的团聚。但该方法的影响因素较多，　如水解时间、溶液ｐＨ值、溶液初始浓度、热处理温度、钙磷物　质的量比等，要得到形状可控的球形颗粒有一定困难。　王峰等　以四水硝酸钙和五氧化二磷为原料、无水乙醇　为溶剂、聚乙二醇（ＰＥＧ）为络合剂，经７００　Ｃ焙烧制备出球形　羟基磷灰石粉体。结果显示，ＰＥＧ的加人可能对控制羟基磷　灰石晶体的生长和团聚起到了一定作用。　１．４模板法　模板法可分为软模板法和硬模板法两大类。软模板一　般包括结构可变性大的柔性有机分子、表面活性剂胶束、微　乳液等；硬模板则是结构刚性的物质。与软模板法相比，硬　模板法在客体物种组装过程中对主客体匹配作用要求比较　低，灵活性和适应性更强。　１．４．１软模板法　选择结构可变性大的柔性有机分子和表面活性剂胶柬　为模板时，其特殊的分子结构和浓度是形成羟基磷灰石微球　的重要因素。邱超凡等［９，　］以聚乙烯吡咯烷酮、　环糊精为　模板模拟生物矿化合成球状羟基磷灰石。聚乙烯吡咯烷酮　溶于水溶液中形成环状或者线型，当其高分子链为类圆型　时，曲率大，立体化学构象的能量较高，则可以诱导羟基磷灰　石晶型生长为类球形；同时，高分子链处于类球型构象时与　羟基磷灰石的亲合点较多，形成的作用力较大，从而在球形　羟基磷灰石结晶中被保存下来。同样，　环糊精的分子形状　呈锥形的圆环，形成内疏水、外亲水的独特结构，与其相连的　分子也易形成类球状。还可利用羟丙基甲基纤维素口　、十六　烷基三甲基溴化铵（ＣＴＡＢ）　、聚苯乙烯磺酸钠＿１　、４苯乙　烯磺酸钠（ＰＳＳ）［“　为模板剂诱导合成球状羟基磷灰石。文　献中指出，模板剂浓度增大时，更有利于形成球形羟基磷灰　石。　选择微乳液为模板时：则是利用表面活性剂和助表面活　性剂膜在液滴周围的稳定作用，使得固相的成核、生长、凝结　等过程都局限在一个微小的球形液滴（“微型反应器”）内，从　而形成球形微粒，并避免微粒之间的进一步团聚ｌ】　。　周炬等ｌ１　采用ＣＴＡＢ和聚乙二醇烷基芳基醚（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００）两种微乳液体系制备出超细羟基磷灰石颗粒。实验　结果显示，利用ＣＡＴＢ制备的粉体呈球型，颗粒均匀，分散度　较好；利用Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ－１００制备的粉体呈杆状。这说明微乳液　法虽然提供了球形反应空间，但不一定都能获得球形产物，　还与使用的表面活性剂的种类有关。任卫等［】　采用二己基　琥珀酰磺酸钠（ＡＯＴ）／异辛烷／Ｃａ（Ｈ　Ｐ（ｈ）　·Ｈ：Ｏ水溶液体　系制备出球状羟基磷灰石。该方法是利用表面活性剂ＡＯＴ　形成的微小反应器结构来控制羟基磷灰石生长习性，从而制　备球形颗粒。杨惠芳等口。　用ＣＴＡＢ／正丁醇／正己烷／水四元　反相微乳液体系制备出羟基磷灰石颗粒，测试结果显示羟基　磷灰石颗粒分散均匀，呈球形。表面活性剂除了形成微小反　应器来控制产物形貌外还可以有效地防止团聚，改变产物表　面性质，使颗粒分散均匀。Ｋａｗａｉ等口９］以聚二乙烯基苯（Ｐ　ＶＢ）微球为模板，在外包裹尿素酶为沉淀剂，在ｗ／ｏ／ｗ（水／　油／水）微乳液体系中合成了羟基磷灰石中空微球。Ｄｅｐｔｕ—　ｌａＥ。叩将乙酸钙与磷酸按一定的钙磷比混合，然后将混合溶液　倒入２一乙己醇和Ｓｐａｎ－８０中形成乳液，通过不断注入脱水的　２一乙己醇循环处理可将溶液中的水分萃取出来，固化胶体，经　高温处理后获得球形的羟基磷灰石粉体。　１＿４．２硬模板法　硬模板法的关键在于模板的选择和去除。Ｗａｎｇ等ｌ＿２　以ＬＣＢ（Ｌｉ　Ｏ－ＣａＯ－ｔ￣Ｏ。）玻璃微球为模板，使其与磷酸盐缓　冲溶液（Ｋ　ＨＰＯ　）反应，在微球表面沉积出Ｃａ．Ｐ—ＯＨ产物，　经热处理使其转化为中空羟基磷灰石微球。该方法选取　ＬＣＢ玻璃为模板，与Ｋ　ＨＰＯ４溶液反应时释放出来的Ｌｉ　和　Ｂ计不能在磷酸盐的水溶液中形成沉淀物，而Ｃａ抖能与　ＰＯ４　形成磷酸钙（水化物Ｃａ—Ｐ＿０Ｈ）沉淀物，原来由Ｌｉ　和　Ｂ抖占据的位置在溶出过程中形成孔隙，为ＰＯ　进入微球　内部，进一步与Ｃａ。　反应提供了可能。因此，ＬＣＢ玻璃在制　备过程中既充当了制备微球的模板，又是反应物之一，为羟　基磷灰石微球的制备提供了一种新方法。张文龙等［２ｚ　２　】以　球形碳酸钙、中空球形方解石、球形硼烷玻璃为模板制备出　羟基磷灰石微球。邱杨等＿２　先对（ＮＨ　）ｚＨＰ（）４的水溶液进　行雾化处理，以喷雾干燥获得的（ＮＨ　）。ＨＰ０４微球为模板，　然后与Ｃａ（ＮＯ。）　进行化学反应，在强烈的机械搅拌下合成　了羟基磷灰石微球。为了制备低成本、高生物活性的羟基磷　灰石微球，李正茂等＿２　］引入微生物一酵母细胞为模板制备了　球状纳米羟基磷灰石，在８Ｏ℃干燥制得长约４０ｎｍ、直径约　１０ｎｍ的棒状纳米羟基磷灰石粉体，经过７００℃热处理后，羟　基磷灰石晶体的形状由棒状变成粒度在４０ｎｍ以下的近似球　状纳米颗粒。因此，热处理温度也可能是影响羟基磷灰石颗　粒形貌的因素之一。