JAMA：多发性骨髓瘤的诊断和治疗

JAMA：多发性骨髓瘤的诊断和治疗多发性骨髓瘤是一种以骨髓中异常克隆浆细胞为特征的血液系统恶性肿瘤，异常克隆浆细胞的生长可引起破坏性骨病变、急性肾损伤、贫血和高钙血症。

多发性骨髓瘤发病时的中位年龄为69岁，约63%的新诊断多发性骨髓瘤的患者年龄大于65岁。

2019年，全球有超过155688人被诊断为多发性骨髓瘤，并且全球每年约有10万人死于多发性骨髓瘤。

就在前天，顶级期刊JAMA发表了一篇综述，总结了目前关于多发性骨髓瘤流行病学、临床表现、诊断和治疗（包括初治、复发和支持治疗）的相关证据，现整理翻译如下。

流行病学多发性骨髓瘤在工业化国家（如澳大利亚、北美和西欧）65岁以上人群中最为普遍，美国Surveillance, Epidemiology,and End Results项目的2017年数据显示，50-54岁人群的发病率为8.2/10万人，而80-84岁则增加至50.6/10万人，发病率随年龄增长而增加。

但多发性骨髓瘤的病因仍不明了，其风险因素包括男性、职业为消防员、肥胖、二恶英/剂橙色暴露和911事件首批应答者。

此外在美国，黑人（14/10万人）的发病率高于白人（6.1/10万人）病理生理学引起多发性骨髓瘤的克隆性浆细胞来源于后生发中心B细胞。

健康人在抗原暴露（例如病毒或细菌感染）后，幼稚B细胞可正常增殖，随后IgH和IgL VDJ序列的体细胞发生超突变。

这一过程产生的骨髓中长寿浆细胞（提供持久、持续抗体产生的浆细胞亚群），是体液免疫的重要组成部分。

异常克隆浆细胞群的发展可模拟上述的正常生物学流程，但结果却是完整免疫球蛋白（intact immunoglobulin）过量。

几乎所有患者都以意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS) 作为多发性骨髓瘤的开始，65岁以上人群中有3%-5%存在克隆性浆细胞病（表1），而80岁以上人群中有10%存在克隆性浆细胞病。

MGUS 与进展为活动性（症状性）多发性骨髓瘤相关，发生率约为每年1%-2%，进展为多发性骨髓瘤的20年累积风险约为18%。

冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)是一种更晚期的浆细胞病，每年约有10%的SMM患者进展为多发性骨髓瘤。

直到最近，SMM的标准治疗一直是每3至6个月监测一次血红蛋白、血清肌酐、血清钙和血清游离轻链水平；血清和尿蛋白电泳与免疫固定；全身骨骼成像，直至发生MM相关并发症。

对于进展为症状性多发性骨髓瘤风险较高的SMM患者，应考虑来那度胺治疗，以延迟或避免发生多发性骨髓瘤并发症。

2013年关于SMM的首项随机研究认为来那度胺+地塞米松较观察策略，可以降低发展为MM的风险并提高3年生存率。

2020年JCO 发表的一项临床研究中，182例高危SMM患者随机分配至安慰剂组或来那度胺组。

随访3年时，90例患者治疗组中有8例患者进展为多发性骨髓瘤，而92例患者观察组中有31例患者进展为多发性骨髓瘤。

在36个月研究期间，两组的总死亡率均较低（治疗组死亡2例，观察组死亡4例），未证实生存期的统计学显著差异。

临床表现多发性骨髓瘤的表现包括贫血、溶骨性病变、血清肌酐水平升高、高钙血症、淋巴结肿大、白细胞减少和血小板减少等。

新诊断为多发性骨髓瘤的患者中，约3.3%存在为髓外疾病（定义为横断面成像显示存在1个或多个骨外浆细胞瘤）、中枢神经系统受累或浆细胞白血病。

不管诊断时还是复发时，多发性骨髓瘤髓外病变均与更具侵袭性的病程相关；中枢神经系统受累一般表现为软脑膜疾病或颅神经受累，其治疗包括阿糖胞苷、甲氨蝶呤或两者鞘内化疗给药，生存期通常较短（约7个月）；浆细胞白血病定义为外周血中存在≥20%的浆细胞，即使接受自体造血干细胞移植4年生存率也仅有28%。

约10%-15%的多发性骨髓瘤患者可并发免疫球蛋白轻链淀粉样变性，其特征是错误折叠的轻链（淀粉样蛋白）沉积在重要器官，例如淀粉样心肌病或肾病导致的重要器官受损是轻链淀粉样变性的已知并发症。

对于存在肾病范围蛋白尿(Nephrotic-Range Proteinuria)、巨舌症、眶周瘀斑、颌下腺肿大、不明原因心肌病的多发性骨髓瘤患者，应考虑存在轻链淀粉样变性；此外对于具有上述特征的多发性骨髓瘤患者，应对骨髓和腹部脂肪进行活检以及刚果红染色以寻找淀粉样蛋白。

诊断实验室检查多发性骨髓瘤的实验室初始检查应包括全血细胞计数及分类、血清肌酐、血清钙、白蛋白、乳酸脱氢酶、血清游离轻链和β2微球蛋白水平、血清和24小时尿蛋白电泳及免疫固定（图1）。

约86%的多发性骨髓瘤患者血清蛋白电泳可检出单克隆蛋白。

24小时尿蛋白检测定量本周氏蛋白是重要的诊断指标，以确定是否存在基线蛋白尿，并评估继发性轻链淀粉样变性，后者常表现为肾病范围蛋白尿；应进行血清游离轻链测定，因其可定量κ和λ游离轻链水平（轻链可能升高并导致终末器官损伤）；记录基线时单克隆蛋白和血清游离轻链的数量对于评估基线疾病的程度和治疗响应非常重要，监测单克隆蛋白和游离轻链水平随时间的变化可确定治疗是否成功。

此外，约有1%-2%的患者无可测量的血清或尿液标志物，称为“非分泌性”多发性骨髓瘤。

如果怀疑浆细胞白血病，应考虑使用流式细胞术来识别异常的循环浆细胞。

怀疑多发性骨髓瘤的所有患者均应进行单侧骨髓穿刺和活检；分析骨髓（包括浆细胞形态学）；通过免疫组织化学、流式细胞术、荧光原位杂交(FISH)和常规细胞遗传学对组织芯活检中的CD138+浆细胞进行定量。

新诊断的多发性骨髓瘤均应进行基线全身低剂量CT、MRI或PET-CT影像学检查，影像学可证实压缩性骨折、溶骨性病变或病理性骨折。

如果不可行，可考虑骨检查。

诊断多发性骨髓瘤必须满足以下标准：骨髓中克隆性浆细胞≥10%，≥1个典型实验室或放射学多发性骨髓瘤症状（高钙血症、肾脏受累、贫血和骨病变[“CRAB”]）证实存在明显的终末器官损害（表1）。

2014年，国际骨髓瘤工作组扩展了需要治疗的活动性或症状性多发性骨髓瘤的诊断标准，纳入了“骨髓瘤生物标志物”，例如，骨髓骨髓浆细胞≥60%、受累/未受累游离轻链比值≥100、磁共振成像(MRI)下>1个≥5mm局灶性病变。

因此，多发性骨髓瘤的确诊标准为：在骨髓中有10%或以上异常浆细胞和至少1个终末器官事件（CRAB 标准）或骨髓瘤生物标志物，如表1所示。

影像学骨性终末器官损伤包括可导致病理性骨折的溶骨性骨病变，它很常见并导致显著的发病和死亡。

诊断时，70%的多发性骨髓瘤患者存在骨性终末器官损伤。

并且骨和骨外浆细胞瘤（浆细胞肿瘤样生长）也可在基线影像学中证实。

此外影像学对评估新诊断或复发的多发性骨髓瘤患者溶骨性骨病和浆细胞瘤的范围也具有重要意义CT或PET-CT是诊断多发性骨髓瘤的首选方法，如果SMM患者临床高度怀疑多发性骨髓瘤时应考虑CT或PET-CT。

CT扫描可用于检测多发性骨髓瘤、SMM和MGUS患者的溶解性病变，其检出率高于普通X线。

PET-CT可评估多发性骨髓瘤骨和骨外表现的存在、范围和代谢活性。

MRI是多发性骨髓瘤的替代影像学模式，目前关于区分SMM和需要治疗的多发性骨髓瘤的共识指南均推荐CT作为SMM患者的初始诊断工具，但如果结果为阴性，CT后应进行MRI检查以寻找骨髓中≥1个局灶性病变。

在一项149例SMM患者的研究中，当MRI显示存在1处以上局灶性病变时，在中位随访13个月时即进展为需要治疗的多发性骨髓瘤，而MRI上无局灶性病变的患者在43个月时仍未达到中位至进展时间。

此外MRI也可用于随访接受治疗的患者，以确定疾病复发或监测治疗响应。

预后总生存期自2000年以来，多发性骨髓的生存期已经得到显著改善。

VRd方案治疗的生存期已达126.6个月，而2000年之前仅有30个月。

尽管新诊断的多发性骨髓瘤的生存已显著提高，但大约20%的新诊断患者的预后明显较差。

修订版国际分期系统疾病结合了血清学肿瘤负荷生物标志物和遗传风险因素，以估计多发性骨髓瘤的预后（表2）。

基因学风险分层诊断时以下FISH结果与多发性骨髓瘤的无进展生存期和总生存期较差相关（也成为细胞遗传学高危）：1q+、t(4；14)、t(14；16)、t(14；20)和del(17p)（TP53突变）。

并且多种高危特征的共存，如del(17p)和1q + 的组合，可导致风险进一步增加。

t(4;14)变化导致成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因过度表达，在新诊断为多发性骨髓瘤的患者中发生率约为7%-8%，并且与无进展生存期和总生存期较差相关。

Del(17p)是由于染色体17.41-43长臂上的肿瘤抑制基因p53缺失所致，5%～20%的患者发生Del(17p)，它与多发性骨髓瘤患者预后更差有关。

其他染色体改变如t(14；16)，导致c-MAF癌基因灶过度表达，在新诊断多发性骨髓瘤的患者中发生率3%-5%。

在复发性多发性骨髓瘤患者中，还可能出现新的FISH异常，从而提示存在克隆演变（定义为进行性获得越来越多的突变，导致疾病更晚期）。

存在继发性del (17p)和/或肿瘤抑制基因双等位基因失活不良结局相关。

其他的染色体异常改变可能包括超二倍体（定义为3、5、7、9、11、15、19和/或21号染色体三体），或发生率15%-20%的t(11；14) 易位，它可导致细胞周期蛋白D1过表达。

但这些异常不导致预后差。

新诊断MM的治疗治疗的一般原则多发性骨髓瘤的主要治疗目标是长期抑制恶性肿瘤，从而减轻疾病相关并发症，提高生存期和生活质量，治疗通常旨在降低骨髓中恶性浆细胞的数量（部分通过单克隆蛋白和血清游离轻链的水平进行测量），并且恶性浆细胞的大幅减少与更持久的疾病控制相关。

多发性骨髓瘤治疗中最显著的进展是引入蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米）、免疫调节剂（如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺）、针对骨髓瘤细胞表面抗原的单克隆抗体（如达雷妥尤单抗、elotuzumab和isatuximab）和自体造血干细胞移植（图2）。

在美国，适合移植和不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者的标准一线治疗均为VRd。

其他获批的主要治疗手段见表3。

新诊断多发性骨髓瘤治疗的主要临床试验总结见表4和表5。

一旦确诊多发性骨髓瘤，应启动初始（诱导）治疗，并评估自体造血干细胞移植。

如果患者有足够的器官功能和良好的功能状态，则适合接受自体造血干细胞移植。

年龄较大不是移植的禁忌症，尽管大多数接受手术的患者年龄小于70-75岁，此外严重的心脏、肺或肝脏疾病患者通常排除移植，但肾损害或衰竭患者仍可安全进行移植。

适合移植患者诱导、巩固和维持适合移植的患者通常在移植前接受3-6个月的诱导治疗，移植后可以给予巩固治疗，指移植后的额外治疗周期，但不是标准实践。

维持治疗是指低剂量抗骨髓瘤治疗，目标是在初始治疗后延长缓解。