双相情感障碍与多囊卵巢综合征的神经生化研究进展

双相情感障碍与多囊卵巢综合征的神经生化研究进展作者：尚玉珊戴春晓来源：《中国现代医生》2020年第26期[摘要] 双相情感障碍（BD）是反复发作、临床表现多样、发病机制复杂的疾病，同时可伴发多种内分泌疾病。

多囊卵巢综合征（PCOS）是内分泌紊乱疾病，同样多病因、病理生理机制复杂。

本文归纳并简述了相关文献在神经生化方面，主要是5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、β-内啡肽（β-EP）、乙酰胆碱（Ach）、γ-氨基丁酸（GABA）等多种神经递质及受体在BD与PCOS之间变化的研究进展。

由此得出，BD和PCOS在神经生化方面有一定的关联性，其中神经递质变化影响着疾病的发生发展。

神经生化均参与了BD与PCOS的发病机制，其动态变化及关联性能够提示两者的发病、治疗关键及缓解途径。

[关键词] 双相情感障碍;多囊卵巢综合征;神经递质;神经生化[中图分类号] R749.4 ; ; ; ; ;[文献标识码] A ; ; ; ; ;[文章编号] 1673-9701（2020）26-0185-04[Abstract] Bipolar disorder（BD） is a kind of disease featuring repeated outbreak， multiple clinical manifestations and complicated pathogenesis， and can be accompanied by a variety of endocrine diseases. Polycystic ovary syndrome（PCOS） is an endocrine disorder with multiple etiologies and complicated pathophysiological mechanism. In this paper， on neurobiochemical aspect， literatures for the changes of neurotransmitters and receptors such as serotonin（5-HT），norepinephrine（NE）， dopamine（DA），β endorphin（β-EP）， acetylcholine（Ach），γ-aminobutyric acid（GABA） in BD and PCOS were reviewed. Therefore， BD and PCOS have a certain correlation in neurobiochemistry， in which neurotransmitter changes affect the onset and development of the diseases. Neurobiochemistry is involved in the pathogenesis of BD and PCOS，and its dynamic changes and relevance can indicate the pathogenesis， treatment and remission of both.[Key words] Bipolar disorder; Polycystic ovary syndrome; Neurotransmitter; Neurobiochemistry雙相情感障碍（Bipolar disorder，BD）是一种慢性精神障碍，其三种主要形式反复发作：躁狂、抑郁和混合发作[1]。

在一般人群中，BD的终生患病率估计为2%～4%，它是全世界第六大致残原因[2]。

BD女性患者月经和代谢异常的患病率高，Rasgon等[3-4]报道，65%月经异常女性伴发BD，38%女性BD患者治疗后出现月经异常。

2018年Sabreena等[5]研究发现，调查200名BD患者，46例（23%）合并多囊卵巢综合征，45%存在月经紊乱，27%超声提示多囊卵巢，合并诊断为PCOS的BD患者中19.2%有服用丙戊酸钠史。

多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种非常普遍的内分泌疾病，是导致不孕的主要原因，至少影响10%的育龄妇女[6]。

根据鹿特丹标准，要诊断PCOS，女性必须表现出三种主要特征中的两种：（1）减少或停止排卵;（2）临床和（或）生化上的高雄激素血症;（3）多囊卵巢[7]。

且PCOS与大量的代谢疾病有关，包括肥胖、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、糖耐量受损和糖尿病等[8]。

1935年Stein和Leventhal首次报道7例闭经、多毛、肥胖患者，伴双侧卵巢增大及多囊性变，将其命名为Stein-Leventh综合征（S-L综合征）[9]。

Arabella等[10]研究72名PCOS门诊患者，发现41例（57%）至少有一个精神病诊断，其中情绪障碍的患病率达到78%，最常见的诊断是抑郁症（26.4%）和BD（11.1%）。

2018年Dokras等[11]发现超过60%的PCOS女性被诊断出至少有一种精神障碍。

既往研究表明，PCOS在BD患者中有着高发病率，可能是由于PCOS疾病本身的原因，或是药物的结果（如丙戊酸盐，一种常见的心境稳定剂），BD可能直接或间接导致PCOS，不正常的月经周期与不稳定的情绪症状可能是二者之间的联系[3]。

同时，BD与PCOS也有着许多共同的临床表现，如肥胖、胰岛素抵抗、高血糖等代谢综合征。

另有研究表明，BD与PCOS的发病有一定解剖学联系，二者有着相似的遗传基础和共同的生化基础，神经内分泌轴调节生殖的神经递质失衡，可以解释BD女性患者中的高PCOS患病率[12]。

以上研究说明两种疾病在各方面具有相似性与特殊性，本文现以神经递质作为桥梁，探讨其在BD与PCOS之间的变化，简单阐明两者的关联性。

1 神经递质1.1 5-羟色胺（5-HT）5-HT能神经元分布在下丘脑、丘脑、基底神经节、边缘系统，能调节黄体生成素（LH）的分泌，主要是抑制其分泌。

有研究发现，5-HT和大脑皮层感觉运动活动呈相反关系[13]，这意味着减少5-HT的有效性，则皮层感觉运动活动增加[14]。

有研究发现，雌鼠受到慢性心理应激刺激后，其脑组织中5羟基吲哚乙酸（5-HIAA）、5-HT含量下降，出现生殖功能抑制现象[15]。

PCOS患者中5-HT减少，则LH分泌过多，高水平的LH刺激卵巢产生雄激素，同时刺激异常的卵母细胞成熟，激活的初级卵泡过早停止生长，导致卵泡发育障碍[16]。

另有研究发现，PCOS不孕患者的5-HT及其代谢产物5-HIAA均显著降低[17]。

Nikolaus等[18]研究发现，在双相障碍患者中，5-HT水平下降普遍存在，特别是躁狂相下降明显。

低水平的5-HT假说仍然是大多数抑郁发作研究的基础[19]，其常与行为冲动有关，行为冲动是BD躁狂相的一个核心症状[20-21]。

但同时，有学者认为5-HT对抑郁症状没有任何调节控制作用[22]，还有研究发现抑郁发作患者的5-HT增加[23]。

袁裕波等[24]的研究发现，正常人血清5-HT浓度约为120.00 ng/L，躁狂症患者达225.41 ng/L，患者的5-HT浓度显著上升。

因此，BD与PCOS患者中均出现的5-HT水平下降，可能是其共同的发病机制或关联点。

5-HT对BD的影响假说，各项研究观点不一，仍需深入研究。

5-HT不仅能够自我调节，还参与了其他神经递质的调节，如通过负反馈调控抑制去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）的释放，在某种情形下促进DA的释放，甚至5-HT可通过作用于γ-氨基丁酸（GABA）神经元而抑制DA的释放。

1.2 去甲肾上腺素（NE）NE能系统主要在脑干的蓝斑核内合成，另外一部分在脑干的外侧盖区合成，是一个重要的激活因子，能够刺激GnRH和垂体LH的分泌，且可与5-HT进行交互调节。

NE对5-HT的释放具有双向调节作用，作用方式取决于神经受体的类型及部位。

目前的研究均一致认为，NE和PCOS有正相关性。

Yoshino等[25]发现PCOS患者NE的中枢代谢产物3-甲氧基-4-羟基苯乙醇（MHPG）与LH呈正相关，推测PCOS神经递质水平变化导致GnRH的分泌紊乱。

在BD患者的发病机理中，5-HT和NE水平是相互影响的，5-HT功能降低在前，BD患者的发作相取决于NE紊乱的方向（升高或降低），NE过多被认为导致躁狂，NE减少导致抑郁。

Wiste等[26]发现，BD患者抑郁发作时，NE和5-HT活性均有降低。

而Marquis等[27]研究发现，BD患者的NE在几个脑皮层区域和丘脑中增加明显，5-HT及其代谢产物在大脑皮层中减少。

以上研究提示NE水平增高是PCOS与BD的相似点，推测BD患者的躁狂可能与PCOS更密切相关，但NE水平在两者中的因果关系，仍需进一步研究论证。

1.3多巴胺（DA）DA主要在脑干神经递质中枢合成，特别是腹侧盖区和黑质，然后向多数不同的脑区传出，DA是维持GnRH和LH基础分泌的重要因素，其主要作用是抑制GnRH的释放，且与LH 分泌呈负相关。

有报道PCOS患者尿中DA代谢物下降，NE代谢物排泄增加，推测是DA转化为NE，从而引起DA数量不足。

Xiaobo等[17]研究发现DA代谢物高香草酸（HVA）在患有PCOS的不孕症患者中显著低于未患有PCOS的不孕症患者。

而在BD患者中，Nikolaus等[18]发现BD抑郁发作时DA功能下降。

张文跃等[28]发现双相躁狂的发作与DA能亢进有关。

Yoshimura等[29]研究利培酮治療躁狂患者，发现其DA代谢物HVA也随之下降。

Ashok等[30]提出证据，支持BD的DA假说，即BD躁狂发作时DA功能亢进，抑郁发作时DA功能减弱。

近年来研究发现，BD与NE、5-HT、DA在体内的异常升高均有关，躁狂发作时NE增加，DA是NE的前体物质，能够对人们的情绪产生直接影响[31]，经齐拉西酮联合碳酸锂缓释片治疗后，三种递质水平均明显下降[24]。

这些研究表明DA功能的变化，特别是DA水平下降，均与BD的抑郁相及PCOS有关。

虽说法不一，但有一点可以明确，即情绪递质对GnRH 的释放确实产生影响，进而解释PCOS内分泌失调多样化的临床表现。

1.4 其他神经递质另外，β-内啡肽（β-EP）、γ-氨基丁酸（GABA）、乙酰胆碱（Ach）等神经递质的变化也影响BD和PCOS的发病。

Kialka等[32-33]分别于2016年、2017年报道两项研究，发现PCOS 患者较健康组血浆中β-EP水平显著升高，β-EP同时参与其他激素分泌，提高PCOS患者的压力疼痛阈值，表明内源性阿片类物质（β-EP）参与了PCOS的发病过程。