原发性渗出性淋巴瘤

Ｉ缶床肿瘤学杂志２００８年１月第１３卷第１期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｅｏｌｏｇｙ，Ｊａｎ．２００８，Ｖｏ１．１３，Ｎｏ．１　・７９・　原发性渗出性淋巴瘤　２１０００２　南京　南京军区南京总医院血液病科　王学文　综述　【关键词】原发性渗出性淋巴瘤；诊断；　中图分类号：Ｒ７３３．４　文献标识码：Ａ　治疗　

文章编号：１００９一ｏ４６ｏ（２００８）０１—００７９—０５　

原发性渗出性淋巴瘤（ＰＥＬ）是一种罕见的人类免疫缺　陷病毒（ＨＩＶ）相关的非霍奇金淋巴瘤（ＨＩＶ－ＮＨＬ），约占全部　ＨＩＶ．ＮＨＬ的４％＿ｌｊ。好发在体腔，如胸腔、心包腔和腹腔。　发病与Ｋａｐｏｓｉ’Ｓ肉瘤（Ｋｓ）相关的疱疹病毒（ＫＳＨＶ）（即人疱　疹病毒．８，ＨＨＶ－８）感染有关。ＰＥＬ细胞形态不定，呈ｎｕｌｌ淋　巴细胞免疫表型。大多数受染细胞表达基因潜伏型（主要为　潜伏相关的核抗原－１，ＬＡＮＡ－１），ＨＨＶ－８肿瘤发病的分子机　制尚未确定。治疗上采取ＣＨＯＰ方案化疗和抗逆转录病毒　治疗（如ＨＩＶ阳性）联用，预后差，冀希发现更特异的治疗　靶。本文就ＰＥＬ的概念、发病机理、诊断与鉴别诊断及治疗　学进展作一文献复习。　１流行病学和概论　原发性渗出性淋巴瘤（ｐｒｉｍａｒｙ　ｅｆｆｕｓｉｏｎ　ｌｙｍｐｈｏｍａ，ＰＥＬ）　是发生在液性体腔内的克隆性Ｂ细胞起源的流动肿瘤（ｆｌｕｉｄ　ｔｕｍｏｒ）　。１９８５年ＨＩＶ感染患者发生的ＮＨＬ公认为是艾滋　病限定的疾病。据推算ＨＩＶ阳性患者受染后的一生中ＮＨＬ　・综述与讲座・　发生率为５％～２０％，其相对危险度为一般人群的６０—２００　倍’　。在全部ＨＩＶ阳性患者ＮＨＬ的发生率约３％一４％Ｌ４］。　二十世纪九十年代后期高活性抗逆转录病毒（ＨＡＡＲＴ）治疗　引入临床以来，整个获得性免疫缺陷综合征（ＡＩＤＳ）相关　ＮＨＬ（ＡＲＬ）的发生率已经下降。ＨＡＡＲＴ最有意义的影响是　显著减低了原发性中枢神经系统淋巴瘤（ＰＣＮＳＬ）的发　生率。　。　ＡＲＬ最常见的组织学类型　包括：（１）伯基特（Ｂｕｒｋｉｔｔ）　或伯基特样淋巴瘤（Ｂｕｒｋｉｔｔ’Ｓ－ｌｉｋｅ　ｌｙｍｐｈｏｍａ）（ＢＬ）；（２）弥漫　性大Ｂ细胞淋巴瘤（ＤＬＢＣＬ）及其亚型免疫母细胞（包括大　多数ＰＣＮＳＬ病例）和中心母细胞性（ｅｅｎｔｒｏｂｌａｓｔｉｅ）淋巴瘤、浆　母细胞淋巴瘤［多中心Ｃａｓｔｌｅｍａｎ’Ｓ病（ＭＣＤ）相关的］；（３）　ＰＥＬ（表１）。ＰＥＬ最先于１９８９年描述，此后研究其独特的发　病学，尤其是人疱疹病毒（ＨＨＶ）－８的作用。但ＰＥＬ病例数　极少，约占ＡＲＬ病例１％一５％　２　，尚无大样本的前瞻性试验　以制定合适的治疗策略。　

表１　不同组织学类型的ＡＩＤＳ相关的ＮＨＬ（ＡＲＬ）的特征比较　

注：ＡＲＬ：ＡＩＤＳ相关的淋巴瘤；ＤＬＢＣＬ：弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤；ＰＣＮＳＬ：原发性中枢神经系统淋巴瘤　：ＨＩＶ阳性ＰＣＮＳＬ有１００％ＥＢＶ感染率－ｂ：口腔浆母细胞淋巴瘤ＨＨＶ－８阴性（对潜伏相关的核抗原．１，通过免疫组化染色检出），但许　多病例通过ＰＣＲ可测出ＨＨＶ－８　ＤＮＡ　

２发病机理　）７５　３　曩　根据定义，ＰＥＬ的病例必须显示感染Ｋａｐｏｓｉ’ｓ肉瘤（ＫＳ）　相关的恶性肿瘤　。ＫＳＨＶ相关的淋巴瘤可表现两种临床　相关的疱疹病毒（ＫＳＨＶ），后者又称人疱疹病毒－８（ＨＨＶ。　类型，即渗出型和实体型淋巴瘤　。此外，大多数ＨＩＶ阳性　

维普资讯 http://www.cqvip.com ・８０・　至　年１月第１３卷第１期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｖ．Ｊａｎ．２００８，Ｖｏ１．１３，Ｎｏ．１　病例（＞９０％）亦显示ＥＢＶ感染的证据。ＰＥＬ之外ＮＨＬ许多　其他的组织学亚型可伴呈原发性新生物性渗出　Ｊ，多数是结　外ＤＬＢＣＬ或ＢＬ，但没有ＨＨＶ一８感染的证据，无形态学和免　疫表型标准的支持不应分类为ＰＥＬ。　ＨＨＶ－８是包括ＥＢＶ在内的　疱疹病毒家族的一员。　１９４４年最先报道ＨＩＶ感染的患者伴发Ｋａｐｏｓｉ’Ｓ肉瘤，此后发　现ＨＨＶ－８还伴发其他疾病（包括ＰＥＬ和ＭＣＤ）。ＨＨＶ．８是　一种线性双链ＤＮＡ病毒并非普遍存在，仅为地方性感染，包　括非洲次撒哈拉（ｓｕｂ．Ｓａｈａｒａｎ　Ａｆｒｉｃａ）（血清流行率５０％～　７０％）、地中海区域（血清流行率２０％～３０％），北美无症状　血液供体中感染率仅１％～３％ｉｓ］。　ＨＨＶ促发ＰＥＬ肿瘤发病的确切机制是目前积极调研的　热点。ＨＨＶ一８基因组在ＰＥＬ细胞内作为单克隆或寡克隆附　加体（ｏｌｉｇｏｃｌｏｎａｌ　ｅｐｉｓｏｍｅｓ）。大多数受染细胞表达基因潜伏　型，极少数表达细胞溶解状态的基因特征。即使表达潜伏状　态基因，受染的细胞仍可进行克隆扩增，通过增加增殖和损　害凋亡的机制最后导致肿瘤的转化。３种潜伏基因产物，即　潜伏相关的核抗原一１（ＬＡＮＡ－１），病毒细胞周期蛋白（ｖ．ｃｙ．　ｃｌｍ，ｖ—Ｃｙｃ）和病毒ＦＬＩＣＥ抑制蛋白（ｖＦＬＩＰ）在肿瘤发生上起　着显著的作用。　在所有ＫＳＨＶ相关的肿瘤细胞恒定地表达ＫＳＨＶ的ＬＡ．　ＮＡ，当复制时ＬＡＮＡ一１基本保持对于病毒ＤＮＡ的隔离（ｓｅｇ．　ｒｅｇａｔｉｏｎ）和维持。此外，它亦结合和抑制人肿瘤抑制基因　ｐ５３和ｐＲｂ，从而损害感染细胞的凋亡。ｖ．Ｃｙｃ是ｃｙｃｌｉｎＤ的　病毒同源物，和ｃｙｃｌｉｎ依赖性激酶６（ＣＤＫ６）结合导致对ＣＤＫ　抑制物的耐受，通过细胞周期进展和不能控制的细胞分化。　ＶＦｕＰ通过阻断Ｆａｓ介导的胱冬肽酶（ｃａｓｐａｓｅ）活化和活化　核因子．ＫＢ（ＮＦ．ＫＢ）抑制凋亡　Ｊ。可能起作用的其他潜在的　基因包括病毒的白介素＿６（ＩＬ－６）和ｂｃｌ－２同系物，病毒的干扰　素调节因子和病毒Ｇ蛋白连结的受体”…。　虽然大多数ＰＥＬ病例显示除了ＨＨＶ－８之外还有ＥＢＶ　感染的证据，但ＥＢＶ在ＰＥＬ发病中的作用尚不清楚。ＰＥＬ　的早期研究已显示ＥＢＶ有限的潜伏表型及其转化基因表达　很低，提示ＥＢＶ在细胞转化中起支持作用。ＰＥＬ基因表达剖　面已确定ＥＢＶ阳性和阴性病例之间其分子标记有显著的类　似性，提示ＨＨＶ－８在复合感染的病例起着重要的作用。　３临床表现　在诊断时ＰＥＬ患者通常ＨＩＶ阳性伴ＣＩＭ　Ｔ细胞数减　低，一般先前存在ＡＩＤＳ病。此外，大部分患者原先有　Ｋａｐｏｓｉ’Ｓ肉瘤或ＭＣＤ，和其他ＨＨＶ－８感染已知的表现。ＰＥＬ　独特的临床特征为淋巴瘤在体腔（如胸腔、心包腔和腹膜腔）　内呈液相生长，一般不伴腔外肿瘤包块，无淋巴结肿大，恶性　渗出为其显著的特征　Ｊ。症状通常归因于恶性渗出蓄积的　结果。因此，患者都有呼吸困难（由于胸膜或心包膜的累及）　或腹部膨胀（由于腹膜病变）。远处播散并非少见，大多数患　者最初诊断后生存不超过数月。最常见的死亡原因是机会　感染，ＨＩＶ相关的并发症和淋巴瘤的进展　Ｊ。　随着免疫表型和分子方法的改进，最近已报道与ＰＥＬ患　者有类似形态学、免疫表型和基因表达的实体肿瘤病例　，　不论初诊或复发其腔外表现都倾向于累及胃肠道　Ｊ，过半数　的病例后期发生恶性渗出。这些病例是不是有ＰＥＬ同样的　自然病程尚不清楚，但他们很可能包括在ＨＨＶ．８相关的淋　巴增殖性疾病分类中。　几个ＰＥＬ病例发生在ＨＩＶ阴性的患者亦有报道　Ａ２］。　有些ＰＥＬ病例发生在接受系统免疫抑制剂的实体器官移植　后的患者，其他为地中海血统的老年患者，其淋巴瘤细胞显　示ＨＨＶ一８感染的证据，但并非ＥＢＶ。这是处于ＨＩＶ阴性的　经典Ｋａｐｏｓｉ’Ｓ肉瘤危险的同样人群。　

４诊断、病理学和鉴别诊断　ＰＥＬ的诊断依靠受累组织的形态学、免疫表型、分子和病　毒学标准进行病理学分析。诊断通常由受累渗液的细胞学标　本亦即由液体标本、细胞自旋（ｃｙｔｏｓｐｉｎ）和细胞团块作出，另　外体腔内衬组织活检也可显示少数新生物细胞粘附在间皮表　面。偶尔有恶性细胞潜在入侵这些表面而无实质性包块形　成。形态学上新生物体积大，核圆或不规则，明显的核仁和可　变量的胞浆，其中偶有空泡。细胞的外观范围从免疫母细胞　（圆形核，中央明显的核仁）到浆母细胞（奇特的核，胞浆量丰　富，有时含核周核窝）到间变型（很大圆或不规则形，奇异、多　形的核），包括多核的和Ｒｅｅｄ．Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ样细胞。　检出新生物细胞ＨＨＶ－８病毒感染的证据对于诊断ＰＥＬ　是基本的。如果患者原先有过ＨＨＶ．８感染血清学检查是最　好的评估方法，ＬＡＮＡ－１免疫组化染色是检测组织ＨＨＶ．８感　染证据的标准方法。定量ＰＣＲ已用于测定外周血ＨＨＶ．８病　毒负荷，但该测定尚未标准化，其预后价值还未证实，如病毒　负荷与对治疗的反应或生存期的相关　。作为ＥＢＶ感染证　据的最可靠的测定是ＥＢＶ　ＲＮＡ原位杂交，而ＥＢＶ潜伏膜蛋　白（ＬＭＰ．１）的免疫组化染色阴性。　分子研究显示ＰＥＬ细胞发生免疫球蛋白基因重排和体　细胞的超突变（ｈｙｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）提示细胞起源为生发中心后Ｂ　细胞。基因表达剖面为免疫母细胞和浆细胞之间的中间表　型。ＰＥＬ细胞免疫表型典型地显示“ｎｕｌｌ”（“非Ｔ非Ｂ”）淋　巴细胞表型，表达ＣＤ４５，但缺乏常规Ｂ细胞（包括表面和胞　浆免疫球蛋白、ＣＤＩ９、ＣＤ２０和ＣＤ７９ａ）和Ｔ细胞（ＣＤ３、ＣＤ４　和ＣＤ８）标记。代之以显示淋巴细胞活化的各种标记　（ＣＤ３０、ＣＤ３８、ＣＤ７１和ＨＬＡ　ＤＲ）和浆细胞分化标记　（ＣＤ１３８）　。Ｆａｋｈａｒｉ等　报道ＰＥＬ为Ｂ细胞起源的淋巴　瘤，其特征为ＣＤ１３８／多配体蛋白聚糖（ｓｙｎｄｅａｎ）－１表达增加　和淋巴瘤渗出。最后，细胞遗传分析显示复杂核型，但在　ＰＥＬ无常见的染色体异常　。　ＰＥＬ最通常的鉴别诊断是另一种ＮＨＬ相关的淋巴瘤渗　出　Ｊ。低度和高度ＮＨＬ的许多亚型可伴发淋巴瘤渗出，但　对于ＰＥＬ的诊断需要具备先前描述的典型的形态学与免疫　

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