临床医生应用胺碘酮实用指南

中国心脏起搏与心电生理杂志有关心律失常治疗指南临床医生应用胺碘酮实用指南 临床医生应用胺碘酮实用指南 Nora Goldschlager,MD;Andrew E. Epstein,MD;Gerald Naccarelli,MD;B rian olshansky,MD;Braman Singh,MD;北美起搏电生理协会临床指南委员会

苏加林译任自文审校 胺碘酮已经成为了治疗室上性和室性心律失常的一个重要药物， 无论住院患者短期应用还是门诊患者长期应用，都是如此。对于有心律失常和猝死高危风险的患者，胺碘酮可能有改善预后的作用，它在目前已有治疗措施中的位置正在被临床试验所确立。 Arch Intern Med.2000;160:1741-1748. 不论是教学医院，还是社区医院，胺碘酮的使用均缺乏统一的规定，虽然仅仅是根据散在的传闻资料，但胺碘酮用量不足和过量的现象可能确实存在。供内科医生使用的胺碘酮应用指南尚未问世。使用胺碘酮有可能发生严重毒性反应，为了正确治疗患者，必须对胺碘酮的药量、效果和副作用有足够的认识。该指南旨在创建一个胺碘酮的临床应用规范，其中包括胺碘酮的适应证、开始用药的方法、患者随访的建议和治疗的副作用。 1适应证 1.1口服胺碘酮 食品药物管理局（FDA）批准胺碘酮可以用于危及生命的反复发生的室性心律失常，如心室颤动(VF)或血液动力学不稳定的室性心动过速(VT)。 该适应证还规定这些心律失常对其它抗心律失常药反应不好或者患者不能耐受。 本委员会一致认为对于有器质性心脏病、特别是伴有左心功能不全、但不是埋藏式心脏复律除颤器（ICD）适应证的持续性快速室性心律失常患者，应当选用胺碘酮作为抗心律失常药，与其它药物合用（如β受体阻断剂）。该建议的根据是：①用药2年可降低心律失常事件60%以上；②负性肌力作用很小，致心律失常作用发生率低；③临床试验已经证实，胺碘酮可以长期安全地用于心肌梗死后（European Myocardial Infarct Amiodarone Trial［EMIAT ］，Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial［CAMIAT］），明显左心室功能不全（Gropo de Estudilo de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca e n Argentina trial［GESICA］,Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congesti ve Heart Failure［CHFSTAT］）的患者；④经验性应用胺碘酮的疗效高于电生理检查指导下应用I类抗心律失常药的有效率（Cardiac Arrest in Seattle:Conventional vs Amiod arone Drug Evaluation［CASCADE］trial）。 几个前瞻性的临床试验（Antiarrhythmics Verrsus Implantable Defibrillators［AVID］ ，Cardiac Arrest Study Hamburg［CASH］和Canadian Implantable Defibrillator Study ［CIDS］）都证实ICD预防心脏性猝死的作用优于经验性应用胺碘酮，而且AVID试验表明ICD可以增加总生存率。置入ICD的患者中，30%～70%需要同时给予抗心律失常药治疗，胺碘酮可以有效降低VT的频率，与电生理实验室的结果一致，这一作用表明预后较好。虽然胺碘酮可以增加除颤阈值，ICD患者一旦服用该药需要重新测试除颤阈值，但是对于那些盐酸索它洛尔或其它β受体阻滞剂无效或不适合的患者，胺碘酮还是很有用的。对于因非常高龄或病情很重而不适合ICD的患者，胺碘酮应当作为血液动力学不稳定的持续VT患者的一线用药。对服用胺碘酮患者行电生理检查的作用仍有争议，尚待明确。 虽然有非持续VT和左心室功能不全的患者猝死的危险性增加，但是否要治疗其VT仍无一致意见。在CHFSTAT4和GESICA3试验中，胺碘酮对于缺血性心肌病的死亡率无影响，但可以增加非缺血性心肌病的生存率。根据上述结果，本委员会认为对于伴左心功能不全的非持续VT患者，如果患者有症状或治疗方感安全，则应用胺碘酮是合理的。 尽管FDA并未批准胺碘酮用于治疗心房颤动（AF），但口服胺碘酮对于控制VF的心室率和维持窦性心律都是有效的，它可以使60%以上的AF患者在2～3年的时间里保持窦性心律。由于胺碘酮有较高的安全性，特别是对于心肌梗死后和心力衰竭的患者，它可以作为阵发性AF患者维持窦性心律的药物之一。对于没有器质性心脏病的患者，如果其它药物治疗AF无效或患者不能耐受，应该使用胺碘酮。 虽然已经有报告胺碘酮可以有效降低冠状动脉搭桥术后AF的发生率，但是由于β受体阻断剂已广泛应用、术前用药负荷量的计算和费用问题，胺碘酮的这一用法还未被广泛接受。 1.2静脉胺碘酮 FDA批准静脉胺碘酮可以用于治疗和预防反复发生的VF及血液动力学不稳定、其它治疗无效的VT。有两个前瞻性、随机、平行对照临床试验支持上述适应证，这两个试验表明胺碘酮可以减少每小时VT和VF的发生率、延长发生第一次VT和VF的时间。已经静脉应用胺碘酮达1000 mg/d的患者与剂量较小的患者相比，再次追加静脉注射胺碘酮的需要量减少。 有一个试验显示静脉胺碘酮和静脉溴苄胺的疗效相当，对死亡率无明显影响。当适合口服胺碘酮的VT或VF患者临时不能口服时，也可以静脉用胺碘酮。 病情较重的患者发生AF、心室率较快时，虽然FDA并未批准，但静脉用胺碘酮对于控制心室率有很好的效果，其机制是胺碘酮有短效的钙通道阻断和交感神经阻滞作用。然而，由于急性静脉用胺碘酮对心房不应期没有影响，安慰剂对照试验表明静脉使用该药并不增加AF转复为窦性心律的疗效。最近的一项研究表明静脉用胺碘酮可以减少冠状动脉搭桥术后AF的发生。在建议常规预防性应用胺碘酮之前还需进一步的临床试验证实这一发现。 2药物用量 做为抗心律失常药和抗颤药，胺碘酮有无可比拟的药效和广谱抗心律失常作用，也有一系列复杂的副作用，为了在住院或门诊正确开始及长期安全、有效地使用胺碘酮，很有必要了解胺碘酮的药效学、电药理学及药代动力学特点。 胺碘酮的电药理作用非常复杂，它可以延长复极，但又不仅仅是一个Ⅲ类抗心律失常药，它表现出所有Ⅳ类抗心律失常药的电生理作用。胺碘酮的钠通道阻滞作用在心率快时明显，但没有I类抗心律失常药的致心律失常作用。与Ⅰ类药物不同的是，它既不增加死亡率，又不影响心功能，实际上，它还可以提高心衰患者的左室射血分数。胺碘酮的Ⅱ类抗心律失常药作用或抗肾上腺素能作用与β受体阻断剂类似，但没有β受体阻断剂的不良反应，部分原因是其β受体阻断作用比较弱。它和其它所有的Ⅲ类药物都有区别：①尽管会明显延长QT间期，但是很少诱发尖端扭转VT；②在快速心室率时仍有抗心律失常作用。胺碘酮可以不经过电生理检查和Holter的评价而直接经验性应用，大大简单化了临床应用。 胺碘酮具有高度脂溶性，清除半衰期很长，而且不同患者个体差异很大（35～110天），可能需要数月的治疗，血药浓度才会达到稳态，而且血药浓度与临床疗效并不相关，因此，仅仅根据具体患者的药物生物当量来评价胺碘酮的普通特点时应当慎重。胺碘酮的生物利用度是30%～50%，只有很少量药物经肾脏清除，因此，用于肾功能下降的病人是安全的，肾病患者无需调整药量。胺碘酮及其代谢产物均不能透析。胺碘酮在肝脏代谢，其主要代谢产物去乙基胺碘酮具有药理活性，比胺碘酮的清除半衰期长。胺碘酮及其代谢产物均为脂溶性，所以广泛分布于肝脏、肺、脂肪组织、皮肤及其他组织。静脉胺碘酮可以在给药后数小时内起效，而口服则需要2～3天才能起效，起效时间的长短与给药方法有关。胺碘酮的血药浓度和剂量呈线性相关，其治疗有效的血药浓度一般是1.5～2.5μg/ml，去乙基胺碘酮的浓度随着治疗时间的延长也逐渐增加，达到甚至超过胺碘酮的浓度。胺碘酮及其代谢产物的血药浓度与疗效以及毒性之间的相关性都很差，因此现在的药代动力学原则不能用以可靠地预测胺碘酮的稳态疗效。 胺碘酮没有绝对禁忌证。未经治疗的甲状腺功能亢进、肝硬化或其它严重肝病、严重肺病（特别是弥漫性间质纤维化）以及以前对胺碘酮有明显不良反应的患者最好不用胺碘酮。 2.1口服胺碘酮起始用法 在用胺碘酮维持阵发性心房扑动和AF患者的窦性心律、治疗室性心律失常，以及与ICD联合应用的临床实践中，形成了多种不同的给药方法，这些都有重要的实用价值。最重要的原则是使用最小剂量达到最佳治疗效果，减少患者不能耐受或出现严重副作用危险。虽然曾经采用大负荷量，患者亦耐受良好，但并无证据表明它比小负荷量好，以静脉负荷量代替口服大负荷量是否更好目前也不清楚。 对于室性心律失常患者，合理的起始负荷量是800～1600 mg/d，分次服用，连用2～3周，然后减量到400～600 mg/d，这样可使患者达到近似稳态。许多患者可用这一剂量作为第一年的维持量，有些患者可以进一步减量至200～300 mg/d。在出现副作用，特别是有便秘和中枢神经系统症状时应当提前减量。女性和所有体重小的患者皆宜采用小负荷量和维持量。室性心律失常患者维持量减至200 mg/d时很容易复发，时间越长，这一特点越明显。这时再加用一种抗心律失常药，特别是β受体阻断剂可能是有帮助的；如果胺碘酮加量并不理想或患者不能耐受，可以置入ICD。小剂量胺碘酮和ICD合用可以减少心律失常的复发和副作用，而且ICD能预防心律失常性死亡。为了控制VT和VF，患者开始使用胺碘酮一般需要住院，对于已置入ICD者，可以在门诊开始。 胺碘酮用于治疗AF时，负荷量和维持量都明显低于有致命危险的室性心律失常的治疗，而且可以安全地在门诊开始用药。对可疑窦房结或房室结功能不良的患者应当慎重，胺碘酮可能引起心动过缓。治疗AF有多种用药方法，负荷量可为600～800 mg/d，分2次服用，用2～4周，然后减至400 mg/d，根据临床疗效和不良反应情况，在3～6个月内进一步减量到100～300 mg/d。房颤的常用维持剂量是200 mg/d，再次发生AF时，胺碘酮需要短期加量，有些病人维持量要高一些。有时胺碘酮200 mg/d、每周服用5天就可以达到很好的药效，特别是体重指数较小的女性患者。服用负荷量和维持量的胺碘酮时，要注意和地高辛、华法令的相互作用，相应减少这两种药的用量。 2.2静脉胺碘酮用量 静脉用胺碘酮的起效时间在不同患者个体差异很大，因此，只能根据临床试验的用药经验提出建议，具体应用时，为了达到满意的疗效、避免不良反应，应当密切观察病情、调整用量，例如，开始静脉给药速度较快时，可能出现低血压或其它心脏副作用，减慢静脉给药速度可能明显减轻上述不良反应，相反，对于静脉用药早期心律失常反复发作的患者，常常需要追加负荷量。推荐胺碘酮的静脉负荷量是150mg、注射10 min，然后1 mg/min、滴注6 h，再减量至0.5 mg/min。如心律失常仍然反复发作，可追加150 mg负荷量、10～30 min内注入。由于每日剂量高于2000 m容易发生低血压，所以24 h内追加负荷量的次数不能多于6～8次。由于给药早期血药浓度很高而且机理无法解释，胺碘酮及其代谢产物的“有效血药浓度”个体差异也很大，所以不进行常规检测血药浓度。静脉给药时，胺碘酮应溶于5%葡萄糖溶液中，用容量泵注射。给药浓度较大时（>2 mg/ml），应中心静脉给药，否则会引起外周血管炎（不到3%）。胺碘酮无需避光，但与数种药物不能配伍，如经常合用于同一个病人的肝素。在多中心临床试验中，胺碘酮的用药中位时间为4天，但变异很大。不能口服药物的患者可以静脉用到3～6周。 2.3静脉胺碘酮改为口服 口服胺碘酮的生物利用度是30%～70%，老年和心肺疾病患者的口服利用度似乎较低，服药