表观遗传学和DNA甲基化
DNA甲基化在肿瘤发生中的作用
DNA甲基化在肿瘤发生中的作用肿瘤是人类健康的头等大事，它是由基因突变和表观遗传学变化引起的遗传疾病。
DNA甲基化是一种常见的表观遗传学变化，它是指DNA分子在胞内繁殖时，通过在在五碳脱氧核糖核苷酸的C5位加上一个甲基基团而产生的一种修饰，它在正常组织中具有调控基因表达，维护基因稳定性，参与细胞分化和应答外源性刺激等多种功能。
但是，在肿瘤发生中，DNA甲基化的模式发生改变，造成癌基因的高度表达或肿瘤抑制基因的沉默，这种表观遗传学的改变往往会引起肿瘤的发生和发展。
因此，深入了解DNA甲基化在肿瘤发生中的作用，对于治疗肿瘤有着重要的意义。
DNA甲基化的机制DNA甲基化是一种简单的化学修饰，它是由甲基转移酶催化丙烷基单元(C1)从S-腺苷甲硫氨酸(AdoMet)转移到细胞内DNA链合成过程中的胞嘧啶(Cyt)的C5核苷酸上。
DNA甲基转移酶(DNMT)是DNA甲基化的关键酶，它包括DNMT1, DNMT3a和DNMT3b三个亚型。
DNMT1是在细胞分裂期间能够保证分子和细胞的遗传稳定性，通过识别和甲基化前一代细胞从父本获得的甲基化DNA，维持其在细胞分裂后的遗传稳定性。
DNMT3a/b通过识别新的DNA序列元素来甲基化胞苷。
然而，过度的DNA甲基化也可能触发继承性的表观遗传学改变，从而引起肿瘤的发生。
DNA甲基化对于肿瘤的发生和发展，具有重要的作用。
它可以通过多种方式参与调节肿瘤细胞的基因表达和功能。
首先，DNA甲基化可以引起癌的基因高度表达，包括促细胞分裂和生长的基因和转录激活因子。
例如，在结肠直肠癌和胃癌中，印迹基因CDKN2A的启动子区域的甲基化状态的改变被认为是这些肿瘤的重要驱动因素。
此外，在癌症中经常出现的促细胞分裂和生长信号通路基因的DNA甲基化也是引起癌症的重要机制之一。
其次，DNA甲基化还可压制肿瘤抑制基因的表达。
肿瘤抑制基因损失或其功能异常的情况下，细胞将失去对癌症的抵抗能力。
例如，在人类胃癌和乳腺癌中，肿瘤抑制基因BRCA1的基因沉默与BRCA1启动子区域的甲基化增加有关联。
表观遗传学(总结)
1.表观遗传学概念表观遗传是与DNA 突变无关的可遗传的表型变化，且是染色质调节的基因转录水平的变化，这种变化不涉及DNA 序列的改变。
表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。
表观遗传学内容包括DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、遗传印记、随机染色体失活及非编码RNA 等调节。
研究表明，这些表观遗传学因素是对环境各种刺激因素变化的反映，且均为维持机体内环境稳定所必需。
它们通过相互作用以调节基因表达，调控细胞分化和表型，有助于机体正常生理功能的发挥，然而表观遗传学异常也是诸多疾病发生的诱因。
因此，进一步了解表观遗传学机制及其生理病理意义，是目前生物医学研究的关键切入点。
别名：实验胚胎学、拟遗传学、、外遗传学以及后遗传学表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。
遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。
2.表观遗传学现象（1）DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG 二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。
正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的CpG 二核苷酸相对稀少，并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为100—1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，并且与56%的人类基因组编码基因相关。
人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组CpG岛约为28890个，大部分每1 Mb就有5—15个CpG岛，平均值为每Mb含10．5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系[9]。
由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。
表观遗传学
表观遗传学Epigenetics1.达尔文“自然选择”：过度繁殖、生存竞争、遗传和变异、适者生存2.表观遗传学：没有DNA序列的变化，可发生生物体表现型的可遗传的改变。
表观遗传学是在以孟德尔式遗传为理论基石的经典遗传学和分子遗传学母体中孕育的、专门研究基因功能实现的一种特殊机制的遗传学分支学科。
表观遗传研究进一步促进了遗传学和基因组学的研究。
3.染色质DNA或蛋白质的各种修饰（染色质水平的基因表达调控）DNA修饰；组蛋白修饰；RNA干扰；基因组印迹；X染色体失活。
4.DNA甲基化（DNA methylation）甲基化位点：CpG中胞嘧啶第5位碳原子。
DNA甲基转移酶。
甲基来源：一碳单位；S-腺苷蛋氨酸；环境和饮食因素：叶酸、B121)基因组DNA CpG：70％～80％甲基化状态，CpG甲基化与基因组稳定性相关。
2)CpG岛：CpG双核苷酸局部聚集，形成GC含量较高、CpG双核苷酸相对集中的区域。
CpG岛CpG多为非甲基化状态；CpG岛CpG甲基化与基因表达抑制相关。
3)CpG岛分类：转录起始点附近的CpG岛（TSS–CGIs），正常组织是非甲基化的，肿瘤组织发生甲基化，与转录抑制相关。
转录起始点外的CpG岛（non-TSS CpG），正常组织：通常呈高度的甲基化。
肿瘤组织：甲基化程度降低，程度与患病程度相关。
4)CpG岛的分析：长度大于200 bp、GC含量大于50％、CpG含量与期望含量之比大于0.6的区域。
5)DNA甲基化转移酶DNMT：DNMT1：催化子链DNA半甲基化位点甲基化，维持复制过程中甲基化位点的遗传稳定性．DNMT3a和DNMT3b：催化从头甲基化，以非甲基化的DNA为模板，催化新的甲基化位点形成．6)甲基来源：S-腺苷蛋氨酸（胞嘧啶甲基化供体、蛋氨酸是必需氨基酸），一碳单位叶酸：参与一碳单位代谢，间接提供甲基。
补充Ｓ－腺苷蛋氨酸。
叶酸摄入不足时可导致DNA低甲基化。
7)DNA甲基化抑制基因转录的机制①直接抑制基因表达：启动子区CpG序列甲基化，影响转录激活因子与启动子识别结合。
表观遗传学简介
表观遗传学简介 （Introduce to Epigenetics）
什么是表观遗传学
表观遗传学(epigenetics) 是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变 化,如DNA甲基化、组蛋白乙酰化等。 在基因组中除了DNA和RNA序列以外，还有许多调控基因的信息，它 们虽然本身不改变基因的序列，但是可以通过基因修饰，蛋白质与蛋白 质、DNA和其它分子的相互作用，而影响和调节遗传的基因的功能和 特性，并且通过细胞分裂和增殖周期影响遗传的一门新兴学科。因此表 观遗传学又称为实验遗传学、化学遗传学、特异性遗传学、后遗传学、 表遗传学和基因外调节系统，它是生命科学中一个普遍而又十分重要的 新的研究领域。
真核生物基因组中存在着广泛的甲基化，DNA甲基化主要发生在CpG岛上， 其作用是导致基因的表达受到抑制而沉默。 CpG 岛DNA甲基化所致基因 沉默是表观遗传学（epigenetics） 的主要改变之一。
DNA甲基化研究方法
(一) 全基因组范围CpG岛DNA甲基化分析 采用甲基化敏感或/和甲基化不敏感的酶（同裂酶）进行全基因组DNA 范围内的酶切，在基因组消化产物的两端加上特异性的接头，然后以 PCR扩增来筛选甲基化和未甲基化的CpG岛片段。 (二) 位点特异性甲基化分析 目前多采用亚硫酸氢盐作前期的基因组DNA预处理。亚硫酸氢盐修饰是 众多序列特异性甲基化检测方法的基础。胞嘧啶（C）与亚硫酸氢钠的 反应可以迅速鉴别出以任何序列存在的5mC，修饰后单链DNA中的C通 过磺酸基作用脱氨基形成U，而CmG不变。 （三）新甲基化位点的寻找
表观遗传学的影响因素及其作用机制
表观遗传学的影响因素及其作用机制表观遗传学是生物学中的一个新兴领域，它研究的是不涉及DNA序列的遗传表达方式。
它所关注的是某一基因中的某个序列在生物个体中是如何被拷贝和表达的。
表观遗传学研究的过程中，主要关注基因的表达和功能的变化，而不是基因序列的变化。
随着人类对基因表达及其调控机制认识的不断提高，表观遗传学逐渐成为新的热点领域。
表观遗传学主要涉及到的影响因素有很多，例如环境因素、生活方式、年龄、营养等。
这些因素会影响到某些基因的表达及其调控，从而对个体的生长、发育及其后代产生潜在的影响。
现阶段，共同被认为最重要、最具有可塑性的表观遗传因素主要为DNA甲基化和组蛋白修饰。
这种DNA甲基化是一种化学修饰的方式，靠添加一个甲基基团在DNA分子的某些碱基上来加以实现。
而组蛋白修饰是通过加入一些化学group，如甲基、乙酰、去乙酰等，调控蛋白质的配体能力，从而改变他们的结构和功能。
这些修饰通过调控DNA结构的改变，从而影响到DNA的访问、关联和转录，从而调节基因的表达。
表观遗传学的机制主要通过上述的DNA甲基化和组蛋白修饰传递来实现，这些化学修饰会对细胞内的读写过程有很复杂的调节作用。
其中，DNA甲基化一般与基因的沉默联系在一起，而组蛋白乙酰化和去乙酰化则常与基因的活化有关。
通过这些化学修饰方式的调控，可以实现基因的启动、停止和调节，从而达到表观遗传学的调控和转录功能。
表观遗传学的研究范围很广，应用也很灵活。
目前，表观遗传学的研究已经有了很多方面的应用，例如它可以被应用到种间和亚种间遗传组成分析、肿瘤学、药理学、心身医学等项目上。
表观遗传学的分析方法还可以帮助临床医生诊断出一些难以诊断的疾病、确定其病情、病理和预后等信息。
表观遗传学对人类的意义很大。
通过它的研究，我们可以了解到某些疾病是如何发生的，也可以了解到某些疾病的患病概率、生存期等。
它也被广泛应用在临床医学、基因治疗、精准医疗等方面。
因此，表观遗传学已经迅速发展成为一项日益重要的科学研究领域，它将为人类健康与基因发展进程带来新的思路、新的技术和新的蓝图。
分子生物学笔记：表观遗传
表观遗传学表观遗传（epigenetics）是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。
这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。
概述在表观遗传中，DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。
DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位以共价键结合一个甲基基团。
正常情况下，人类基因组中的“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少，并且总是处于甲基化状态；与之相反，人类基因组中大小为100-1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，并且与56%的人类基因组编码基因相关。
人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组CpG岛约为28890个，大部分染色体每1 Mb就有5-15个CpG岛，平均值为每Mb 含10.5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系。
由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。
特点DNA双螺旋结构的发现和重组DNA技术、PCR技术的产生促进了分子遗传学的发展。
几十年来，人们一直认为基因决定着生命过程中所需要的各种蛋白质，决定着生命体的表型。
但随着研究的不断深入，科研人员也发现一些无法解释的现象：马、驴正反交的后代差别较大；同卵双生的两人具有完全相同的基因组，在同样的环境中长大后，他们在性格、健康等方面却会有较大的差异。
这些现象并不符合经典遗传学理论预期的结果，提示在某些情况下，基因的碱基序列不发生改变，但生物体的一些表型却可以发生了变化。
此外，研究还发现有些特征只是由一个亲本的基因来决定，而源自另一亲本的基因却保持“沉默”。
人们对于这样一些现象都无法用经典的遗传学理论去阐明。
遗传学中的一个前沿领域：表观遗传学（Epigenetics），为人们提供了解答这类问题的新思路。
表观遗传学(研究生课件)
染色质重塑的研究方法
• 研究染色质重塑的方法包括遗传学方法、生物化学方法以及显 微镜技术等。遗传学方法包括基因敲除和转基因技术等，可以 用于研究染色质重塑酶和组蛋白修饰酶的功能。生物化学方法 包括蛋白质纯化和结晶化技术、质谱分析和代谢组学技术等， 可以用于研究染色质重塑酶和组蛋白修饰酶的相互作用和生物 化学性质。显微镜技术则可以用于观察染色质结构和动态变化。
基因组学方法
通过基因组学技术，研究非编码RNA的基因组位置、 序列和结构等信息。
转录组学方法
通过转录组学技术，研究非编码RNA的表达水平和转 录本信息。
蛋白质组学方法
通过蛋白质组学技术，研究非编码RNA对蛋白质表达 和功能的影响。
05
表观遗传学与疾病
表观遗传学与肿瘤
肿瘤表观遗传学
研究肿瘤发生发展过程中表观遗传机 制的改变，包括DNA甲基化、组蛋白 修饰和非编码RNA等。
表观遗传学的研究内容
总结词
表观遗传学的研究内容包括表观遗传修饰的机制、表观遗传与疾病的关系以及表观遗传修饰的干预策 略。
详细描述
表观遗传学研究DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等机制，探讨这些修饰如何影响基因表达 和细胞功能。同时，研究表观遗传学与各种疾病的关系，包括癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病等 。此外，还研究如何通过干预表观遗传修饰来治疗疾病。
表观遗传学的重要性
总结词
表观遗传学在理解生物学过程、疾病机制和治疗策略方面具有重要意义。
详细描述ห้องสมุดไป่ตู้
表观遗传学在理解细胞分化、胚胎发育和衰老等生物学过程中发挥关键作用。同时，表观遗传学与许多疾病的发 生和发展密切相关，为疾病的诊断和治疗提供了新的视角。此外，表观遗传修饰的可逆性为疾病治疗提供了潜在 的干预策略，有助于开发新的治疗方法和药物。
表观遗传机制
表观遗传机制表观遗传机制是指基因表达不会随着基因组序列改变而改变，而是通过一定的控制来调节基因表达的生物学过程。
这种控制过程从基因组中提取信息，使基因表达受到调节。
表观遗传学研究了一系列非基因组序列改变导致基因表达改变的机制，它可以解释生命的复杂性，特别是在发育过程中的动态变化，以及如何在细胞中识别和调节遗传信息来调节活动。
表观遗传机制可以归结为三个主要过程：DNA甲基化、RNA干扰和蛋白质修饰。
DNA甲基化是指DNA上的一种化学修饰，可以调节基因的活性，它的变化可以影响基因表达的程度和持续时间。
RNA干扰是指一种不用蛋白质协助而能够调控基因表达的技术。
这使得RNA可以参与转录调节，甚至影响表观遗传变化。
蛋白质修饰描述了一种基因特异性表达修饰机制，蛋白质参与到此机制中，可以影响基因组中特定基因的转录水平、表达定位以及活性，有助于人们更好地理解基因表达调控网络的运行机制。
表观遗传机制的研究是加深对细胞和器官的功能的理解，并对健康和疾病有重大意义。
通过研究表观遗传机制，可以加深对疾病发生和发展机制的认识；可以发现新的治疗方案和药物，为基因疗法和分子治疗开发提供新的机会；同时也可以改善食品质量，提高农作物的产量等。
表观遗传机制的研究已取得显著的进展。
近年来，随着高通量测序、即时反馈系统和细胞图像分析等技术的发展，表观遗传学受到了更多的关注。
通过高通量实验，可以很大程度地提高研究的精确性和效率，深入挖掘调控基因表达的背后机制。
目前，科学家们正在努力完善表观遗传学理论模型，并对其特定机制进行系统研究，取得了一些进展。
表观遗传机制是遗传变异的关键机制，也是生物动态变化的基础，是生物系统进化和发育过程中不可或缺的重要因素。
表观遗传机制的研究可以更好地解释生物动态变化的机理，进一步深入认识和分析生物系统的特征，对人们的健康和疾病有重要的意义。
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表观遗传学和DNA甲基化
随着科技的发展，人们对于细胞基因调控机制的研究也日益深入。
表观遗传学
就是研究基因表达调节的一门学科。
它探究了基因表达水平与某些环境因素、生活方式等之间的关系，其中DNA甲基化被认为是一个非常重要的调节方式之一。
DNA是人体基因的媒介。
DNA序列发生变异或突变，会直接导致遗传病的发生。
但是，基因本身并不是静态的，人们发现还有机制可以影响DNA表述、转录等。
这就是表观遗传学。
DNA甲基化是其中最为常见、易于研究的一种。
简单地说，就是通过在DNA分子上附加一个甲基基团，改变DNA序列的化学性质，从
而影响转录因子的结合，进一步调整基因的表述水平。
对于这种DNA甲基化机制，研究人员已经明确了一些影响因素。
其中最为常
见和重要的有年龄、生活方式、营养、环境等。
例如，一些研究表明高脂肪饮食会导致DNA甲基化的改变，进而影响相关基因的表达，对身体健康产生负面影响。
另外，在一些人类疾病中，DNA甲基化也被发现与之相关。
这些疾病包括心
血管疾病、糖尿病、癌症等。
一些研究还表明，人类精子和卵子中的DNA甲基化
也会影响子代基因表达，这就说明，人类的生殖细胞DNA甲基化状态也会影响子
代的健康。
总的来说，DNA甲基化是基因表达控制的一个重要机制，它不仅受人类生活
方式等环境因素的影响，还与一些人类疾病密切相关。
基于对DNA甲基化的探究，研究人员可以进一步研究人类基因调控机制，为人类健康提供更为深层次的解答。