EMA对含高分子量聚维酮美沙酮口服液的评价_王玉珠

中国药物警戒第１２卷第５期２０１５年５月Ｍａｙ，２０１５，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．５ＥＭＡ对含高分子量聚维酮美沙酮口服液的评价王玉珠萧惠来＊（国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京１０００３８）

中图分类号：Ｒ９６５文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－８６２９（２０１５）０４－０２７９－０３

摘要：２０１４年ＥＭＡ经评价后认为含高分子量聚维酮Ｋ９０的美沙酮口服液的聚维酮贮积病风险超过受益，宣布暂停该药在欧盟的上市许可。通过介绍ＥＭＡ的评价依据，以期对我国上市后药品的再评价工作和相应管理制度等方面有所启示。关键词：欧洲药品管理局；美沙酮口服液；高分子量聚维酮；暂停上市许可ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｎＭｅｔｈａｄｏｎｅＯｒａｌＳｏｌｕｔｉｏｎＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＨｉｇｈＭｅｌｏｃｕｌａｒＷｅｉｇｈｔＰｏｖｉｄｏｎｅｂｙＥＭＡWANGYu-zhuXIAOHui-lai＊(CenterforDrugEvaluation,CFDA,Beijing100038,China)Ａｂｓｔｒａｃｔ：BasedontheestimatedresultthatmethadoneoralsolutioncontaininghighmolecularweightpovidoneK90inducedmoreriskof'povidonestoragedisease'thanbenefit,soEMAsuspendedmarketingauthorisationofthiskindofdrugsinEuropeanUnionsince2014.ThepaperintroducestheEMA'sevaluationbasis.Itisexpectedtoenlightenusontheworksuchasreevaluationonpost-marketingdrugsincludingmethadoneandtherelatedmanagementmeasures.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：EMA;methadoneoralsolution;highmolecularweightpovidone;suspensionofmarketingauthorisation

美沙酮用于康复计划，预防或减少依赖阿片类药物（如海洛因）患者的戒断症状。一些美沙酮口服制剂还含有不同分子量的添加剂聚维酮。虽然这些药物应仅用于口服，但有些患者静脉注射美沙酮口服液制剂导致滥用。如果含高分子量聚维酮Ｋ９０的药物，以这种方式被滥用，聚维酮不能从体内排出，而蓄积在生命器官的细胞内，将导致严重损害。２０１４年ＥＭＡ宣布暂停含高分子量聚维酮的美沙酮口服液上市许可。本文简要介绍其评价依据，目的是通过实例了解ＥＭＡ如何通过技术审评，决定药品暂停上市许可，从中得到启示。１ＥＭＡ暂停美沙酮口服液的通告２０１４年７月２４日，ＥＭＡ发布了暂停含高分子量聚维酮美沙酮口服液许可的通告［１－２］，摘要如下：人用药品相互承认和分散程序协调小组（ＣＭＤｈ）一致建议暂停含高分子量聚维酮的美沙酮口服液上市许可，持续至重新配方。ＣＭＤｈ同意含低分子量聚维酮的美沙酮片，更改产品信息后仍可保留在市场上。ＥＭＡ的药物警戒风险评估委员会（ＰＲＡＣ）评估了与现有的含聚维酮的美沙酮药物注射滥用的风险安全数据，这些数据来自上市后报告和文献，并且咨询了专家组意见（包括病理学专家和药物依赖专家），最终结论是风险最小化措施不足以减轻含高分子量聚维酮的美沙酮口服液的风险。含低分子量聚维酮（如Ｋ２５、Ｋ３０）的美沙酮片的现有数据表明，这类聚维酮可从体内排出，不像聚维酮Ｋ９０蓄积在细胞内。因此，这些产品仍可保留在市场上，但须更改产品资料，增加片剂只供口服给药而不应采用任何其他途径的信息。给患者的信息：美沙酮用于治疗依赖阿片类药物（如海洛因）患者的药物成瘾，口服美沙酮药物以溶液或片剂形式出售并只应经口服用；如果注射（而不是拟定的口服）滥用含聚维酮Ｋ９０的美沙酮口服液，聚维酮Ｋ９０可蓄积在生命器官内并可引起严重损害，可有致命后果；由于可能来自这种滥用（注入静脉）的潜在损害，含聚维酮Ｋ９０的美沙酮口服液将被暂停使用；作为其康复计划的一部分，正服用含聚维酮Ｋ９０美沙酮口服液的患者，将改用不引起蓄积在生命器官内的相同风险的其他美沙酮药物；含低分子量聚维酮的美沙酮片可继续使用，但只能口服。低分子量聚维酮（如Ｋ２５、Ｋ３０）这种损作者简介：王玉珠，女，博士，副研究员，药品技术审评。

＊通讯作者：萧惠来，男，教授，药品技术审评。

Ｅ－ｍａｉｌ：ｐｅｎｇｌａｉ８０５１＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ

279中国药物警戒第１２卷第５期２０１５年５月Ｍａｙ，２０１５，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．５害的风险低，因为这类聚维酮可从体内排出，不会像高分子量聚维酮那样蓄积在细胞内；患者有问题或疑虑，应咨询他们的医生或其他医疗专业人员。给医疗专业人员的信息：一些美沙酮口服液含有聚维酮Ｋ９０，如果注射可能有害，因为聚维酮Ｋ９０可保留在体内并可导致组织损害；在静脉注射的药物滥用者中，已报告有聚维酮沉积和严重不良反应（如贫血和病理性骨折）的病例。无法确认聚维酮来源，但可能是注射滥用的含聚维酮Ｋ９０的美沙酮口服液导致；因为不能确定含聚维酮Ｋ９０美沙酮口服液潜在损害的最小化措施，所以将暂停使用这些溶液。再次上市之前，它们需要重新配方；暂停使用期间，医护人员应给患者换用替代的美沙酮产品；低分子量聚维酮可降低损害风险，因为预计它们容易被排泄，且不会积聚在细胞内。含低分子量聚维酮的美沙酮片可继续保留在市场上，但将修订其产品信息，补充这些药物仅用于口服给药，而不得用于任何其他途径的建议。２ＥＭＡ对含高分子量聚维酮美沙酮口服液的评价分析２．１临床有效性评价美沙酮对阿片类药物替代治疗（ＯＳＴ）的有效性已得到认可。美沙酮维持治疗的整体有效性已被确认。对依赖阿片制剂的使用者，调整剂量的美沙酮维持治疗的临床疗效比没有药物治疗更好。Ｃｏｃｈｒａｎｅ的结论是在维持治疗的患者中，美沙酮优于对照（４项研究，７５０例患者，ＲＲ＝４．４４，９５％置信区间：３．２６－２．０４）。结果还显示，美沙酮死亡率低于对照的趋势，尽管差异无统计学意义（４项研究，５７６例患者，ＲＲ＝０．４８，９５％置信区间：０．１０－２．３９）。２．２临床安全性评价在挪威已有活检或尸检样品证实，在以前或现在药物滥用受试者聚维酮沉积１５例的报告，其报告的不良反应包括肾衰竭（１４例）、贫血（５例）和病理性骨折（２例）。所有病例的生物样品染色结果支持聚维酮蓄积在受累器官的结论。这些不良效应与文献描述相似。因此，认为这些病例提示聚维酮和不良反应可能相关。虽然在肾间质区发现聚维酮沉积并伴有肾小管萎缩和纤维化，但不能最终证实聚维酮是肾小管间质损害的原因。在这次评价期间，召开了专家组会议。专家认为有充分证据表明，在骨髓发现的沉积是聚维酮沉积。沉积的存在被认为是潜在的安全问题。ＰＲＡＣ认为，合理假设是聚维酮沉积来自静脉注射的高分子量聚维酮，文献支持静脉注射给予的聚维酮经肾脏排泄，其清除率取决于分子量，即低分子量（Ｍｗ＜２５０００）被排泄，而高分子量（Ｍｗ＞１１００００）保留在体内。２．３受益－风险评估美沙酮是一种合成的阿片类药物。美沙酮可用于治疗中至重度疼痛，也可用作阿片类药物依赖管理的维持／替代药物治疗。在较广泛的康复计划的ＯＳＴ中应给予美沙酮治疗疗效已被确认。美沙酮维持治疗的整体效果在文献中已被确定。在依赖阿片药物的使用者中，剂量可调整的美沙酮维持治疗比没有药物治疗临床上更有效。２．３．１含聚维酮Ｋ９０的美沙酮口服液ＰＲＡＣ评价了所有可得到的安全性资料，特别是口服用含聚维酮的美沙酮产品注射滥用的风险。评价研究了挪威报告的１５例严重不良反应。这些病例涉及以前或现在注射药物的滥用者，年龄２４～５３岁。报告１４例肾功能衰竭。在所有病例中，染色生物样品支持在受累器官有聚维酮蓄积的结论。６例进行了肾活检且所有都显示肾小管间质区有聚维酮沉积。其他８例没有沉积，但在其他组织活检中发现聚维酮沉积。报告５例骨破坏和／或骨髓受累（包括贫血）且活检结果显示骨髓有聚维酮沉积。这５例中的１例骨髓活检显示，约９０％有聚维酮沉积的组织细胞浸润特性，但只有约５％显示骨髓红细胞生成。在这５例中的２例，观察到病理性骨折并伴有骨组织中聚维酮沉积。ＰＲＡＣ指出，所有这１５例都报告是“故意药物滥用”、“产品沉积”和“经不当途径给药”并经挪威地区药物警戒中心评估为可能或很可能与注射聚维酮有关。大多数患者目前或以前包括在ＯＳＴ方案中。１５例中有１２例提供了他们被处方或使用过美沙酮的证据（尿液样品或患者陈述）。其他３例没有这种资料。其中９例详细说明了药物滥用史及其已注射的物质，并且报告这９例中的８例有注射了拟用于口服的美沙酮史。现有文献表明，聚维酮沉积和肾损害之间的关联尚未完全确定。然而，聚维酮沉积和骨髓衰竭和骨骼断裂的因果关系已得到证实，病理生理学机制似乎与沉积和骨髓的空间竞争有关。聚维酮静脉给药的分布和消除已得到充分研究。使用放射性标记的不同分子量聚维酮的研究表明，静脉注射后聚合物的清除取决于分子量。胃肠外给药后，一般认为，低分子量聚维酮（Ｍｗ＜２５０００）容易经肾脏排泄：肾小球可在几天内排除所有分子量４００００或更低的聚维酮；健康受试者的正常肾小球是相对不透过分子量＞７００００的聚维酮（而在肾病患者，对大分子的通透性增加）；网状内皮系统（ＲＥＳ）保留分子量＞１１００００的分子。因此，如果静脉注射，可发生高分子量聚维酮蓄积。有文

280中国药物警戒第１２卷第５期２０１５年５月Ｍａｙ，２０１５，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．５献报告，大量静脉注射后，聚维酮沉积在器官和组织中（特别是骨髓和骨组织），并可导致聚维酮贮积病。ＰＲＡＣ指出，在含聚维酮产品的评价范围内，高分子量聚维酮仅有２ｍｇ·ｍＬ－１美沙酮口服液（含聚维酮Ｋ９０）。如果重复注射这种口服液，聚维酮会永久保留和蓄积在器官和组织中，导致潜在的严重危害。还指出，注射美沙酮产品滥用在目标人群中有固有的风险，并且有证据显示注射口服用美沙酮，在注射毒品使用者中出现率从５％到７９．５％不等，而且认为有可能低估。这种美沙酮口服液的产品信息已包含不应注射的明确建议。进一步考虑在说明书中增加警告，但直接给患者信息的作用遭到怀疑，并且专家认为这些措施不可能进一步将注射风险降到最低。因此，ＰＲＡＣ认为，增加风险最小化措施不可能降低拟定目标人群滥用的已知风险和注射Ｋ９０所致潜在的严重损害。２．３．２含低分子量聚维酮（Ｋ２５、Ｋ３０）的美沙酮片评价涉及的含聚维酮的其他美沙酮产品是片剂并含有较低分子量的聚维酮（如Ｋ２５、Ｋ３０，含量也较低），已知低分子量聚维酮可从肾脏排泄，因此预期不会保留在体内。因此，这些产品与含高分子量聚维酮口服液的潜在损害不相关。２．４评价结论和暂停上市许可的理由ＰＲＡＣ研究了报告的含Ｋ９０美沙酮口服液的严重不良反应，包括骨髓的影响（如贫血）和病理性骨折以及注射后潜在的高分子量聚维酮蓄积。最后做出结论，含聚维酮Ｋ９０美沙酮口服液的受益不再大于风险，建议暂停该产品。ＰＲＡＣ对含低分子量聚维酮（Ｋ２５、Ｋ３０）的美沙酮片的结论是，如果修改该产品说明书，协调和加强片剂仅用于口服而不应注射的信息，其受益—风险是有利的。暂停含聚维酮Ｋ９０美沙酮口服液上市许可的理由：聚维酮Ｋ９０仅存在于２ｍｇ·ｍＬ－１的美沙酮口服液中，其中含平均分子量１１０００００的聚维酮Ｋ９０。高分子量聚维酮（＞１１００００）不能被肾脏排泄，因此，如果反复注射会保留在体内，并可导致严重损害；在目标人群中注射口服美沙酮产品滥用的风险已众所周知，有文献为证；潜在风险可能与含聚维酮Ｋ９０美沙酮口服液滥用有关；建议的更新产品信息的风险最小化措施，并不能降低拟定目标人群滥用的已知风险和聚维酮Ｋ９０注射所致潜在的严重损害；根据现有数据，结论是含聚维酮Ｋ９０美沙酮口服液的受益—风险平衡是不利的。３结语因美沙酮口服液含高分子量聚维酮Ｋ９０反复静脉注射滥用可蓄积在体内生命器官引起严重的聚维酮贮积病，表现为贫血和病理性骨折等并有致命后果，含聚维酮Ｋ９０的美沙酮口服液呈受益－风险负平衡，ＥＭＡ决定暂停使用含高分子量量聚维酮Ｋ９０的美沙酮口服液。虽然作者经与我国国内两个生产厂家确认，我国上市的盐酸美沙酮口服液中不含聚维酮，但可用作辅料的高分子量聚维酮不能被肾脏排泄的问题应引起充分重视。我国目前的盐酸美沙酮口服液说明书（参考天津市中央药业有限公司的说明书）安全性信息与ＦＤＡ核准的说明书相比［３］，内容缺失甚多，特别是更新和补充安全性资料。ＥＭＡ和ＦＤＡ根据上市后再评价结果，不断更新药品说明书安全性信息。我国药品生产企业（包括进口药企业）应注意收集这些信息并结合我国患者使用的信息进行综合评价，必要时及时修订说明书。对于ＥＭＡ和ＦＤＡ决定暂停使用或撤市的产品更不能掉以轻心，应迅速做出反应，采取适当风险控制措施，确保用药安全。近年来，我国药品上市后再评价和监测体系已有所发展。２０１１年，我国国家食品药品监督管理总局发布的新修订《药品不良反应报告和监测管理办法》［４］对药品生产和销售企业在药品上市后评价工作中的责任做了明确要求。但是，我国药品生产和销售企业在药品上市后的数据收集和再评价主动性等方面距离发达国家仍有差距。我国药品生产和销售企业应严格按照我国相关法律法规的要求，进行药品上市后的受益－风险再评价，并逐步完善药品监测体系。参考文献：［１］ＥＭＡ．ＣＭＤｈｅｎｄｏｒｓｅｓｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｏｆｍｅｔｈａｄｏｎｅｏｒａｌｓｏｌｕｔｉｏｎｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｈｉｇｈｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｐｏｖｉｄｏｎｅ［ＥＢ／ＯＬ］．（２０１４－０７－２４）［２０１４－０９－２４］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｅｍａ／ｉｎｄｅｘ．ｊｓｐ？ｃｕｒｌ＝ｐａｇｅｓ／ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ／ｈｕｍａｎ／ｒｅｆｅｒｒａｌｓ／Ｍｅｔｈａｄｏｎｅ＿ｍｅｄｉｃｉｎａｌ＿ｐｒｏｄｕｃｔｓ＿ｃｏｎ－ｔａｉｎｉｎｇ＿ｐｏｖｉｄｏｎｅ／ｈｕｍａｎ＿ｒｅｆｅｒｒａｌ＿ｐｒａｃ＿００００３６．ｊｓｐ＆ｍｉｄ＝ＷＣ０ｂ－０１ａｃ０５８０５ｃ５１６ｆ．［２］ＥＭＡ．ＭｅｔｈａｄｏｎｅＡｒｔｉｃｌｅ－１０７ｉｐｒｏｃｅｄｕｒｅ－ＰＲＡＣａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｒｅｐｏｒｔ［ＥＢ／ＯＬ］．（２０１４－０７－２４）［２０１４－０９－２４］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｅｍａ／ｉｎｄｅｘ．ｊｓｐ？ｃｕｒｌ＝ｐａｇｅｓ／ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ／ｈｕｍａｎ／ｒｅｆｅｒｒａｌｓ／Ｍｅｔｈａｄｏｎｅ＿ｍｅｄｉｃｉｎａｌ＿ｐｒｏｄｕｃｔｓ＿ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ＿ｐｏｖｉｄｏｎｅ／ｈｕｍａｎ＿ｒｅｆｅｒ－ｒａｌ＿ｐｒａｃ＿００００３６．ｊｓｐ＆ｍｉｄ＝ＷＣ０ｂ０１ａｃ０５８０５ｃ５１６ｆ．［３］ＶＩＳＴＡＰＨＡＲＭ．ＭｅｔｈａｄｏｎｅＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅＯｒａｌＳｏｌｕｔｉｏｎＬａｂｅｌｉｎｇ［ＥＢ／ＯＬ］．（２０１４－０４－１４）［２０１４－０９－２４］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍ？ｆｕｓｅａｃｔｉｏｎ＝Ｓｅａｒｃｈ．ＤｒｕｇＤｅｔａｉｌｓ．［４］ＣＦＤＡ．药品不良反应报告和监测管理办法［ＥＢ／ＯＬ］．（２０１１－０７－１１）［２０１４－０９－２４］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｒ．ｇｏｖ．ｃｎ／ｚｃｆｇ／ｙｐ／２０１１０７／ｔ２０１１０７１１＿