盐酸伐昔洛韦的合成路线

Valacyclovir

盐酸伐昔洛韦的合成路线

制药工程一班

刘金贵

3010207301

Valacyclovir

一中文名:维德思,盐酸伐昔洛韦,盐酸万乃洛韦

二化学名称为：L-缬氨酸-2-（6-氧代-2-氨基-1，6-二氢- 9H -嘌呤-9-基）甲氧基乙基酯盐酸盐

三化学结构式(如下图) 分子式C13-H20-N6-O4 分子量324.342

四药代动力学

本品口服进入人体后迅速分解为L-缬氨酸和阿昔洛韦，前者在体内参与正常生理生化代谢，后者在被疱疹病毒感染的细胞中，血中阿昔洛韦达峰时间为0.88～1.75小时。口服生物利用度为67±13%，是阿昔洛韦的3～5倍。药物进入体内后广泛分布，可分布至多种组织中，其中胃、小肠、肾、肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高，脑组织中的浓度最低。药物在体内全部转化为阿昔洛韦，代谢物主要从尿中排除，其中阿昔洛韦占46%～59%，8-羟基-9-鸟嘌呤占25%～30%，9-羟基甲氧基鸟嘌呤占11%～12%。阿昔洛韦原形为单相消除，血消除半衰期（t1/2β）为2.86±0.39小时。

五药理毒理

药理作用:伐昔洛韦是一特异性疱疹病毒抑制剂，为阿昔洛韦(嘌呤核苷类似物)的L-缬氨酸酯。伐昔洛韦在体内可能是通过伐昔洛韦水解酶迅

速几乎完全转化为阿昔洛韦和缬氨酸。阿昔洛韦在体外具有抑制单纯疱疹病毒(HSV)Ⅰ型和Ⅱ型、水痘带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)和人类疱疹病毒6(HHV-6)的作用。

病毒的胸苷激酶使其磷酸化，成为单磷酸化合物，再由细胞激酶磷酸化变成二磷酸和三磷酸化合物。三磷酸化合物是抗病毒的活性物质，可抑制病毒的DNA聚合酶，终止其DNA合成，显示抗病毒效力。由于本品是ACV 的氨基酸酯，没有游离羟基提供给磷酸化，因而在未转化为ACV之前，并无抗病毒活性，这一点使其不象其它前体药物如地昔洛韦(desciclovir)等另外增加对细胞的毒性。有人在Vero细胞体外抗病毒模型中观察到，包括VACV在内的阿昔洛韦的氨基酸酯对单纯疱疹病毒Ⅰ型(HSV-1)有一定抑制作用，IC50值0.84～10.5μmol/L，其中，VACV0.84μmol/L，ACV0.1μmol/L[4]。用小白鼠制备HSV-1或HSV-2感染病理模型，使用VACV治疗，同时ACV作对照。结果证明VACV的药效优于ACV，且对HSV-1和HSV-2的敏感性相似，且用药越及时，病毒感染量越少，效果越好。

对HSV,VZV,和EBV，该酶为病毒胸苷激酶(TK)，它仅存在于被病毒感染的细胞内。巨细胞病毒磷酸化的选择性，至少部分是通过磷酸转移酶基因产物UL97来实现。因此，阿昔洛韦的选择性与病毒的特异性酶的活化有关。进一步的磷酸化过程是通过细胞激酶来完成(从单磷酸盐转化为三磷酸盐)。阿昔洛韦三磷酸盐完全抑制病毒DNA多聚酶并渗入到DNA链中导致强制性链中止，中断DNA合成，从而阻止病毒复制。

对单独接受阿昔洛韦治疗或预防患者的大量临床监测表明，在免疫功能健全的患者中罕见病毒对阿昔洛韦的敏感性降低；这种情况仅在严重免疫抑制的病人，如实体器官和骨髓移植患者、病人接受抗肿瘤化疗以及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者中偶见。

毒理研究：遗传毒性：伐昔洛韦的Ames试验、人淋巴细胞体外细胞遗传学试验、大鼠细胞遗传学试验和未代谢活化条件下的小鼠淋巴瘤细胞试验结果均为阴性，而有代谢活化的小鼠淋巴瘤细胞试验中伐昔洛韦出现轻微致突变性。六不良反应

1.消化系统少数患者有轻度胃肠道症状，如胃部不适、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等。

2.中枢神经系统可出现头痛、乏力、眩晕。

3.血液可引起贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和溶血性尿毒症综合征。

4.心血管系统可引起心动过速、血管扩张、恶心、心悸、呼吸困难、胸闷、血清肌酐值升高、血尿、低血压等。

5.其它可见皮肤瘙痒、药疹、关节痛、肌痛、畏光、眼痛等。

七主要合成路线

1用阿昔洛韦加上N - CBZ - L -缬氨酸（二）在DCC和DMAP的存在负担CBZ -保护valyl酯（三）。 N -苄组（三），然后取出上交的Pd / C或转

让存在甲酸加氢加氢，目前国内生产l一般都用此路线，工艺相对稳定，但Pd ／C用量大，成本较高，且需耐压设备。合成路线如图(1)

图(1)

2阿昔洛韦酯化的EDC，茶和DMAP在DMF（N -叔丁氧羰基）- L -缬氨酸（二）（一）给出了相应的酯（三），再在酸作用下脱保护基得伐昔洛韦,此法原料不易得，且酸水解时易破坏酯键，产品质量不稳定。合成路线如图(2)

图(2)

3在替代的过程中，L -缬氨酸（四）（五）与乙酰乙酸甲酯在氢氧化钠存在凝结的烯胺保护缬氨酸钠盐（六）。凝结（六）对甲苯磺酸（七），（从阿昔洛韦（I）和对甲苯磺酰氯编制）给予酯（八）。然后，enaminoester基团的酸性水解（八）提供的目标缬氨酸酯。另据报道，使用ω- mesyl和ω-氯阿昔洛韦类似的程序。合成路线如图(3)

图(3)

4对方法3的改进，方法3原料价廉，但无法达到文献报道的收率水平。有研究对方法3进行了改进，用2-氯乙醇经氯甲基化制得1-氯-2-(氯甲氧基)乙烷(2)，2与乙酸钠反应得1-氯-2-(乙酰氧基甲氧基)乙烷(3)[8]，3与2，9-二乙酰鸟嘌呤缩合得2-乙酰基-9-(2-氯乙氧基甲基)鸟嘌呤(4)，4在甲醇中脱乙酰基得9-(2-氯乙氧基甲基)鸟嘌呤(5)，5与L-缬氨酸钠(6)反应后水解得到l 图(3)，总收率约为18．4％。合成路线如图(4)

图(4)

八国内外有关本品的研究现状与生产使用情况

国内近年关于盐酸万乃洛韦的研究，特别是临床研究报道很多，近两年的不完全统计就多达73篇。VCV可以制成多种剂型，包括片剂、栓剂、粉针剂、水针剂、糖浆剂、滴眼剂、胶囊剂、控释胶囊剂及控释片剂等11‘l。在美国专利和欧洲专利中提到可开发的剂型有片剂、胶囊剂、缓释胶囊、栓剂、阴道栓、注射剂、糖浆混悬剂、眼药水等，但临床应用主要是盐酸万乃洛韦普通片剂。SFDA数据库可查到有2种剂型己被批准生产或进入临床研究，VCV普通片目前在生产销售，主要有2个规格(15omg，300mg)，VCV分散片也于2005年1月批准生产。正在审批中的VCV制剂剂型主要有片剂，缓释片，分散片，胶囊，软胶囊，泡腾片等。

九制备工艺

分散片制备:以崩解时间为评价指标进行处方筛选，结果优选处方为盐酸伐昔洛韦300 mg，微晶纤维素210mg，羧甲基淀粉钠40 mg，交联聚乙烯吡咯烷酮(交联PVP)66 mg，1％PVPK3o乙醇溶液适量，硬脂酸镁、微粉硅胶、矫味剂适量。2．1．2 制备工艺取盐酸伐昔洛韦置60℃干燥4 h，过120目筛，备用；ra辅料，分别置80℃干燥4 h，过120目筛，备用。取处方量的盐酸伐昔