盐酸伐昔洛韦的合成路线
伐昔洛韦片-维德思
抗病毒药(Antivirals)
ATC编码
J05AB11 -伐昔洛韦
药品监管分级
医保药品
制造商:
葛兰素史克(GlaxoSmithKline)
耐药性一般是胸腺嘧啶激酶缺陷表型引起的，这种缺陷表型使病毒在自然宿主体内处于非常不利的境地。少数情况下，对阿昔洛韦的敏感性降低可能是由病毒胸腺嘧啶激酶或DNA聚合酶的突变引起。这些变异株的毒力与野生型病毒株相似。
毒理研究
致突变作用：体内和体外致突变试验结果表明，伐昔洛韦对人类不具有遗传危险性。
致癌作用：大小鼠的生物测定表明，伐昔洛韦无致癌作用。
规格
图片
0.5 g
维德思薄膜衣片[Valtrex filmtab]相关信息常用缩写符号
制造商
葛兰素史克(GlaxoSmithKline)
成份
盐酸伐昔洛韦Valaciclovir HCl
适应症
本品适用于治疗带状疱疹；治疗单纯疱疹病毒感染；预防（抑制）单纯疱疹病毒感染的复发。
用法用量
成人带状疱疹治疗：口服本品500 mg，2片，每日3次，疗程7天。
不良反应
根据MedDRA人体器官分级和发生频率将不良反应分类如下。频率分类标准为：非常常见：≥10%；常见：≥1%，<10%；不常见：≥0.1%，<1%；罕见：≥0.01%，<0.1%；非常罕见：<0.01%。
将临床试验数据中的不良反应按照上述频率标准分类，试验数据证明不良反应与本品有关（即，接受本品和安慰剂治疗的患者不良反应的发生率在统计学中有显著性差异）。其他所有的不良事件的频率则是根据自发上报的上市后数据来分配的。
伐昔洛韦500 mg每日2次用药后，阿昔洛韦的Cmax和每日AUC分别比伐昔洛韦200 mg每日用药5次的预测值高4倍和1.8倍以上。
盐酸伐昔洛韦用于治疗复发性生殖器疱疹的临床研究
盐酸伐昔洛韦用于治疗复发性生殖器疱疹的临床研究发表时间：2018-04-12T15:31:27.680Z 来源：《中国误诊学杂志》2018年第2期作者：何涛[导读] 复发性生殖器疱疹患者采用盐酸伐昔洛韦进行药物治疗，能够在短时间内迅速控制炎症反应，缩短治疗时间。
洞口县皮肤性病防治所湖南洞口 422300摘要：目的研究复发性生殖器疱疹患者采用盐酸伐昔洛韦进行药物治疗的临床效果。
方法选取过去我所收治的102例复发性生殖器疱疹患者，采用数学随机列表分组的方式分成对照组和治疗组，平均每组51例。
对照组采用阿昔洛韦联合匹多莫德进行治疗；治疗组采用盐酸伐昔洛韦联合匹多莫德进行治疗。
结果治疗组患者炎症因子相关指标水平在用药前后的变化幅度大于对照组（P＜0.05）；复发性生殖器疱疹疾病药物治疗总有效率为90.2%，对照组为68.6%（P＜0.05）；疱疹症状消失时间和用药总时间短于对照组（P＜0.05）；用药原因导致的不良反应仅有3例，少于对照组的11例（P＜0.05）。
结论复发性生殖器疱疹患者采用盐酸伐昔洛韦进行药物治疗，能够在短时间内迅速控制炎症反应，缩短治疗时间，减少用药原因所导致的不良反应，提高治疗总有效率。
关键词：复发性；生殖器疱疹；盐酸伐昔洛韦；效果复发性生殖器疱疹属于皮肤科中较为常见的一种疾病，其发病的主要原因是由于单纯疱疹病毒感染而导致，该疾病属于性传播疾病的一种，发病率水平近几年在我国呈现不断上升的发展态势，病情的长期反复出现使广大患者的心理和生理等多个层面承受巨大的压力[1、2]。
本文研究复发性生殖器疱疹患者采用盐酸伐昔洛韦进行药物治疗的临床效果。
现将研究过程及结果做如下内容的汇报。
1 资料和方法1.1 一般资料以数学随机列表分组的方法将2015年8月-2017年8月我所收治的102例复发性生殖器疱疹患者分成对照组和治疗组，平均每组51例。
对照组患者年龄29-63岁，平均41.8±6.4岁；生殖器疱疹病史1-9年，平均3.2±0.6年；男性39例，女性12例；已婚患者27例，未婚患者24例；治疗组患者年龄24-62岁，平均41.1±6.3岁；生殖器疱疹病史1-8年，平均3.0±0.8年；男性37例，女性14例；已婚患者30例，未婚患者21例。
伐昔洛韦片
立生威®伐昔洛韦片Valacyclovir Hydrochloride Tablets新一代高效低毒广谱抗疱疹病毒药物用于水痘带状疱疹及Ⅰ型、Ⅱ型单纯疱疹病毒感染初发和复发生殖器疱疹病毒感染有效疱疹病毒感染易复发，需大剂量长疗程用药治疗 口服吸收好，改善症状快，继发感染少 缩短急性疼痛及后遗神经痛消退时间，改善生活质量 用药次数少，服用方便，依从性好北京双鹭药业股份有限公司市场部一、立生威®（盐酸伐昔洛韦片）简介泛昔洛韦最早由英国开发上市，是第一个在美国获准用于面唇疱疹和生殖器疱疹的口服药品，也是减轻带状疱疹后神经痛惟一的药物。
泛昔洛韦作为抗疱疹病毒类药物，口服后吸收完全，生物利用度高，可广泛用于单纯性Ⅰ型、Ⅱ型疱疹病毒（HSV-1、HSV-2）；水痘、带状疱疹病毒（VZV）的治疗，临床上还可抑制乙肝病毒（HBV）、SARS病毒和E-B病毒的复制，从而成为令人瞩目的药物。
二、立生威的作用机制本品是阿昔洛韦的前体药物，口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥,阿昔洛韦进入疱疹感染细胞之后，与脱氧核苷竞争病毒胸腺嘧啶激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型无环鸟苷三磷酸酯，作为病毒复制的底物与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病毒DNA多聚酶，从而抑制了病毒DNA合成，显示抗病毒作用。
三、立生威在治疗疱疹病毒感染中的作用伐昔洛韦能迅速控制疱疹病毒感染症状，显著降低生殖器疱疹的复发；对HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ病毒感染的治疗指数分别比阿昔洛韦高42.91％和30.13％。
临床广泛用于HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV、CMV等病毒引起的感染，如原发和复发生殖器疱疹、尖锐湿疣等性传播疾病。
并且临床应用安全可靠，LD50＞1.51g/kg，无静滴阿昔洛韦的肾脏毒性，对人体基本无毒副作用。
服用方便，每天用药两次，依从性高。
四、立生威的临床应用1、规格与包装150mg*12片，400盒/件。
盐酸伐昔洛韦片药典标准
盐酸伐昔洛韦片95%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；初始温度为40°C，维持7分钟，以每分钟8°C的速率升温至120°C，维持5分钟;检测器温度为250°C;气化室温度为200°C;顶空瓶平衡温度为85°C，平衡时间为30分钟。
取对照品溶液顶空进样，各成分峰之间的分离度均应符合要求。
再取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。
按外标法以峰面积分别计算，丙酮、四氢呋喃、甲醇与乙醇的残留量均应符合规定。
N，N-二甲基甲酰胺取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每l m l中约含250m g的溶液，作为供试品溶液;另取N，JV-二甲基甲酰胺适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每l m l中约含JV，N-二甲基甲酰胺220(^的溶液，作为对照品溶液。
照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定，采用以5%苯基95%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱;初始温度为60°C，维持7分钟，以每分钟8°C的速率升温至120°C，维持5分钟；检测器温度为250°C;进样口温度为200°C。
精密量取供试品溶液与对照品溶液各lfxl，分别注人气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，N，N-二甲基甲酰胺的残留量应符合规定。
水分取本品，照水分测定法（通则0832第一法1)，含水分不得过8.0%。
炽灼残淹取本品l.O g,依法检查（通则0841)，遗留残渣不得过0. 1%。
重金属取炽灼残淹项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。
【含量测定】照高效液相色谱法（通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0. O lm o l/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节p H值至3.0)-甲醇(85 ••15)为流动相;检测波长为251nm;柱温为35°C。
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Valacyclovir
盐酸伐昔洛韦的合成路线
制药工程一班
刘金贵
3010207301
Valacyclovir
一 中文名:
维德思,盐酸伐昔洛韦,盐酸万乃洛韦
二 化学名称为：L-缬氨酸-2-（6-氧代-2-氨基-1，6-二氢- 9H -嘌呤-9-基）
甲氧基乙基酯盐酸盐
三 化学结构式(如下图) 分子式C13-H20-N6-O4 分子量
324.342
四 药代动力学
本品口服进入人体后迅速分解为L-缬氨酸和阿昔洛韦，前者在体
内参与正常生理生化代谢，后者在被疱疹病毒感染的细胞中，血中阿昔洛
韦达峰时间为0.88～1.75小时。口服生物利用度为67±13%，是阿昔洛
韦的3～5倍。药物进入体内后广泛分布，可分布至多种组织中，其中胃、
小肠、肾、肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高，脑组织中的浓度最低。药
物在体内全部转化为阿昔洛韦，代谢物主要从尿中排除，其中阿昔洛韦占
46%～59%，8-羟基-9-鸟嘌呤占25%～30%，9-羟基甲氧基鸟嘌呤占11%～
12%。阿昔洛韦原形为单相消除，血消除半衰期（t1/2β）为2.86±0.39
小时。
五 药理毒理
药理作用:伐昔洛韦是一特异性疱疹病毒抑制剂，为阿昔洛韦(嘌呤核
苷类似物)的L-缬氨酸酯。伐昔洛韦在体内可能是通过伐昔洛韦水解酶迅
速几乎完全转化为阿昔洛韦和缬氨酸。阿昔洛韦在体外具有抑制单纯疱疹
病毒(HSV)Ⅰ型和Ⅱ型、水痘带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、
Epstein-Barr病毒(EBV)和人类疱疹病毒6(HHV-6)的作用。
病毒的胸苷激酶使其磷酸化，成为单磷酸化合物，再由细胞激酶磷酸
化变成二磷酸和三磷酸化合物。三磷酸化合物是抗病毒的活性物质，可抑
制病毒的DNA聚合酶，终止其DNA合成，显示抗病毒效力。由于本品是ACV
的氨基酸酯，没有游离羟基提供给磷酸化，因而在未转化为ACV之前，并无抗
病毒活性，这一点使其不象其它前体药物如地昔洛韦(desciclovir)等另外增
加对细胞的毒性。有人在Vero细胞体外抗病毒模型中观察到，包括VACV在内
的阿昔洛韦的氨基酸酯对单纯疱疹病毒Ⅰ型(HSV-1)有一定抑制作用，IC50值
0.84～10.5μmol/L，其中，VACV0.84μmol/L，ACV0.1μmol/L[4]。用小白鼠
制备HSV-1或HSV-2感染病理模型，使用VACV治疗，同时ACV作对照。结果
证明VACV的药效优于ACV，且对HSV-1和HSV-2的敏感性相似，且用药越及时，
病毒感染量越少，效果越好。
对HSV,VZV,和EBV，该酶为病毒胸苷激酶(TK)，它仅存在于被病毒感
染的细胞内。巨细胞病毒磷酸化的选择性，至少部分是通过磷酸转移酶基
因产物UL97来实现。因此，阿昔洛韦的选择性与病毒的特异性酶的活化
有关。进一步的磷酸化过程是通过细胞激酶来完成(从单磷酸盐转化为三
磷酸盐)。阿昔洛韦三磷酸盐完全抑制病毒DNA多聚酶并渗入到DNA链中
导致强制性链中止，中断DNA合成，从而阻止病毒复制。
对单独接受阿昔洛韦治疗或预防患者的大量临床监测表明，在免疫功
能健全的患者中罕见病毒对阿昔洛韦的敏感性降低；这种情况仅在严重免
疫抑制的病人，如实体器官和骨髓移植患者、病人接受抗肿瘤化疗以及人
类免疫缺陷病毒(HIV)感染者中偶见。
毒理研究：遗传毒性：伐昔洛韦的Ames试验、人淋巴细胞体外细胞遗传学
试验、大鼠细胞遗传学试验和未代谢活化条件下的小鼠淋巴瘤细胞试验结果均
为阴性，而有代谢活化的小鼠淋巴瘤细胞试验中伐昔洛韦出现轻微致突变性。
六 不良反应
1.消化系统少数患者有轻度胃肠道症状，如胃部不适、食欲减退、恶心、呕
吐、腹痛、腹泻、便秘等。
2.中枢神经系统可出现头痛、乏力、眩晕。
3.血液可引起贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)
和溶血性尿毒症综合征。
4.心血管系统可引起心动过速、血管扩张、恶心、心悸、呼吸困难、胸闷、
血清肌酐值升高、血尿、低血压等。
5.其它可见皮肤瘙痒、药疹、关节痛、肌痛、畏光、眼痛等。
七 主要合成路线
1
用阿昔洛韦加上N - CBZ - L -缬氨酸（二）在DCC和DMAP的存在负担CBZ
-保护valyl酯（三）。 N -苄组（三），然后取出上交的Pd / C或转
让存在甲酸加氢加氢，目前国内生产l一般都用此路线，工艺相对稳定，但Pd
／C用量大，成本较高，且需耐压设备。合成路线如图(1)
图(1)
2
阿昔洛韦酯化的EDC，茶和DMAP在DMF（N -叔丁氧羰基）- L -缬氨酸（二）
（一）给出了相应的酯（三），再在酸作用下脱保护基得伐昔洛韦,此法原料不
易得，且酸水解时易破坏酯键，产品质量不稳定。合成路线如图(2)
图(2)
3
在替代的过程中，L -缬氨酸（四）（五）与乙酰乙酸甲酯在氢氧化钠存在凝
结的烯胺保护缬氨酸钠盐（六）。 凝结（六）对甲苯磺酸（七），（从阿昔洛韦
（I）和对甲苯磺酰氯编制）给予酯（八）。 然后，enaminoester基团的酸性
水解（八）提供的目标缬氨酸酯。 另据报道，使用ω- mesyl和ω-氯阿昔洛
韦类似的程序。合成路线如图(3)
图(3)
4
对方法3的改进，方法3原料价廉，但无法达到文献报道的收率水平。有研
究对方法3进行了改进，用2-氯乙醇经氯甲基化制得1-氯-2-(氯甲氧基)乙烷
(2)，2与乙酸钠反应得1-氯-2-(乙酰氧基甲氧基)乙烷(3)[8]，3与2，9-二
乙酰鸟嘌呤缩合得2-乙酰基-9-(2-氯乙氧基甲基)鸟嘌呤(4)，4在甲醇中脱乙
酰基得9-(2-氯乙氧基甲基)鸟嘌呤(5)，5与L-缬氨酸钠(6)反应后水解得到l
图(3)，总收率约为18．4％。合成路线如图(4)
图(4)
八 国内外有关本品的研究现状与生产使用情况
国内近年关于盐酸万乃洛韦的研究，特别是临床研究报道很多，近两年的不
完全统计就多达73篇。VCV可以制成多种剂型，包括片剂、栓剂、粉针剂、水
针剂、糖浆剂、滴眼剂、胶囊剂、控释胶囊剂及控释片剂等11‘l。在美国专
利和欧洲专利中提到可开发的剂型有片剂、胶囊剂、缓释胶囊、栓剂、阴道栓、
注射剂、糖浆混悬剂、眼药水等，但临床应用主要是盐酸万乃洛韦普通片剂。
SFDA数据库可查到有2种剂型己被批准生产或进入临床研究，VCV普通片目前
在生产销售，主要有2个规格(15omg，300mg)，VCV分散片也于2005年1月批
准生产。正在审批中的VCV制剂剂型主要有片剂，缓释片，分散片，胶囊，软
胶囊，泡腾片等。
九 制备工艺
分散片制备:以崩解时间为评价指标进行处方筛选，结果优选处方为盐酸伐
昔洛韦300 mg，微晶纤维素210mg，羧甲基淀粉钠40 mg，交联聚乙烯吡咯烷
酮(交联PVP)66 mg，1％PVPK3o乙醇溶液适量，硬脂酸镁、微粉硅胶、矫味剂
适量。2．1．2 制备工艺 取盐酸伐昔洛韦置60℃ 干燥4 h，过120目筛，备
用；ra辅料，分别置80℃干燥4 h，过120目筛，备用。取处方量的盐酸伐昔
洛韦，微晶纤维素(内加部分)、羧甲基淀粉钠、交联PVP(内加部分)、矫味剂，
混合均匀，以1％聚维酮K3o乙醇溶液为粘合剂制软材，过30目筛制粒，60℃
烘干，过筛整粒，加人硬脂酸镁、微粉硅胶、微晶纤维素(外加部分)、交联PVP(外
加部分)，混合均匀，压片即得。
缓释片的制备(实验):按处方称取HPMC、粘附材料、原料药等，过80目筛，
混匀，加粘合剂制成软才，过筛制湿颗粒，干燥，整粒后加润滑剂适量，混匀，
分别在上冲下降高度为11.5mm、1.25mm、13.5mm、1.40mm、1.45mm、14.7mm、
15.0mm所示压力下，用THP型花篮式压片机手动压片，制得样品。不同压力制
备的盐酸伐昔洛韦缓释片体外释放无明显差异，这是由于HPMC有较强的亲水
性，水化速度快，溶胀后形成的凝胶层的空隙率和孔道扭曲度并不由骨架溶胀
前的孔道状态决定,指导大生产时，对于压力的调节主要可以根据片剂是否成
型、表面光洁度、硬度及方便操作来选择压力。
参考文献
1《Amino acid ester prodrugs of acyclovir》Beauchamp, L.M.; et al.
2《Transport of acyclovir ester prodrugs through rabbit cornea and
SIRC-rabbit corneal epithelial cell line》Tak, R.V.; et al.
3《Process of preparation of valacyclovir and relevant intermediates》
Montoro, M.; Pirovano, S.
4《伐昔洛韦的合成》 陈晓芳, 范长春, 刘学峰
5 《盐酸伐昔洛韦缓释片的研制》许小红，李铜铃