盐酸普鲁卡因的合成课件
盐酸普鲁卡因的合成
盐酸普鲁卡因的合成一、目的要求1. 通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等单元反应。
2. 掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作。
3. 掌握水溶性大的盐类用盐析法进行分离及精制的方法。
二、实验原理盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低。
临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。
盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐，化学结构式为：盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻。
熔点153~157℃。
易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。
合成路线如下：三、实验方法（一）对-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500 mL 三颈瓶中，投入对-硝基苯甲酸20 g、β-二乙胺基乙醇、二甲苯150 mL 及止爆剂，油浴加热至回流（注意控制温度，油浴温度约为180℃，内温约为145℃），共沸带水6 h。
撤去油浴，稍冷，将反应液倒入250 mL 锥形瓶中，放置冷却，析出固体。
将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留物以3% 盐酸140 mL 溶解，并与锥形瓶中的固体合并，过滤，除去未反应的对-硝基苯甲酸，滤液（含硝基卡因）备用。
注释：1. 羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应。
反应达到平衡时，生成酯的量比较少（约），为使平衡向右移动，需向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物。
本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，将生成的水不断除去，从而打破平衡，使酯化反应趋于完全。
由于水的存在对反应产生不利的影响，故实验中使用的药品和仪器应事先干燥。
2. 考虑到教学实验的需要和可能，将分水反应时间定6 h，若延长反应时间，收率尚可提高。
3. 也可不经放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸馏至后期，固体增多，毛细管堵塞操作不方便。
回收的二甲苯可以套用。
4. 对-硝基苯甲酸应除尽，否则影响产品质量，回收的对-硝基苯甲酸经处理后可以套用。
盐酸普鲁卡因
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 C2H5
. HCl
盐酸普鲁卡因药理作用
• 局部麻醉药，是对氨基苯甲酸和二乙氨 基乙醇的酯与盐酸形成盐，能阻断周围 神经末梢和纤维的传导, 使相应的组织暂 时丧失感觉, 而起麻醉作用 • 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰椎麻醉、 硬膜外麻醉和封闭疗法等。亦可用于静 脉复合麻醉。 • 本品可有高敏反应和过敏反应，个别病 人可出现高铁血红蛋白症；剂量过大， 吸收速度过快或误入血管可致中毒反应 。
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 C2H5
. HCl
二、合成路线
1.酰氯化法
2.氯代乙醋法
3.苯佐卡因法
盐酸普鲁卡因
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 C2H5
. HCl
1.酰氯化法
O2N COOH
SOCl2 POCl3
O2N C2H5 C2H5
COCl
HOCH2 CH2 N(C2 H5 )2
C H HOCH2CH2N C2 H5 2 5
H2N C2H5 C2H5
COOCH2CH2N
H2N
COOCH2CH2N
. HCl
三.盐酸普鲁卡因
• 结合我国国情，工业化生产为酯交换法
O2N COOH CH3CH2OH H2SO4 O2N COOC2H5 C H HOCH2CH2N C2 H5 2 5
盐酸普鲁卡因PPT课件
NHCOCH3
3 OH
+ FeCl3
NHCOCH3
Fe + 3HCl
O-
3
3、与重金属离子的反应 具有烃胺侧链，与生物碱沉淀试剂反应. 根据沉淀颜色或测定沉淀熔点进行鉴别。
第15页/共69页
(1)．与铜离子的反应
利多卡因 CuSO 4 Na2CO3TS中蓝紫色 转溶于CHCl3 黄色
(2)．与钴盐反应 利多卡因 CoCl 2 H 细小的亮绿色
COOCH2CH2N(C2H5)2
NH2 COOCH2CH3
NH(CH2)3CH3 .HCl
COOCH2CH2N(CH3)2
盐酸普鲁卡因
苯佐卡因
盐酸丁卡因
第3页/共69页
2．性质：
① 芳伯氨基特性 具有芳伯氨基，可发生重氮化—偶合反应；
可与芳醛发生缩合反应，易氧化变色。
② 水解特性 具有酯键，易发生水解。水解的快慢受光线、
如盐酸量增加，则反应向左进行。 如盐酸浓度太大，反到会使游离芳伯氨的量减
小（成盐），而影响重氮化反应速度，使反应速 度减慢。
第44页/共69页
（3）反应速度与滴定时温度的关系 一般，温度升高反应速度加快。但重氮化反应所生成的重氮盐不稳定，温度升高 重氮盐分解速度也加快。另外，温度高时，滴定液亚硝酸钠也容易分解逸失，而影 响测定结果。所以，重氮化反应应在低温条件下进行。
第26页/共69页
7、红外吸收光谱法
利用化合物结构中特殊基团的振动和转动等红外活性振动产生的红外吸 收峰对药物进行鉴别的方法。要求能够对IR图中的cm-1（σ）进行正确的 归属。
第27页/共69页
四、特殊杂质检查
1、对乙酰氨基酚杂质检查
普鲁卡因的合成
盐酸普鲁卡因的合成一、目的要求1. 通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等单元反应。
2. 掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作。
3. 掌握水溶性大的盐类用盐析法进行分离及精制的方法。
二、实验原理盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低。
临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。
盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐，化学结构式为：N H2COOCH2CH2N(C2H5)2. HCl盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻。
熔点153~157℃。
易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。
合成路线如下：O2N COOHO2N COOCH2CH2N(C2H5)2 NH2COOCH2CH2N(C2H5)2. HClN H2COOCH2CH2N(C2H5)2NH2COOCH2CH2N(C2H5)2. HCl三、实验方法（一）对-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500 mL三颈瓶中，投入对-硝基苯甲酸20 g、β-二乙胺基乙醇14.7 g、二甲苯150 mL及止爆剂，油浴加热至回流（注意控制温度，油浴温度约为180℃，内温约为145℃），共沸带水6 h。
撤去油浴，稍冷，将反应液倒入250 mL锥形瓶中，放置冷却，析出固体。
将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留物以3% 盐酸140 mL溶解，并与锥形瓶中的固体合并，过滤，除去未反应的对-硝基苯甲酸，滤液（含硝基卡因）备用。
注释：1. 羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应。
反应达到平衡时，生成酯的量比较少（约65.2 %），为使平衡向右移动，需向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物。
本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，将生成的水不断除去，从而打破平衡，使酯化反应趋于完全。
由于水的存在对反应产生不利的影响，故实验中使用的药品和仪器应事先干燥。
盐酸普鲁卡因的合成
盐酸普鲁卡因的合成一、目的要求1. 通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等单元反应。
2. 掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作。
3. 掌握水溶性大的盐类用盐析法进行分离及精制的方法。
二、实验原理盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低。
临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。
盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐，化学结构式为：盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻。
熔点153~157℃。
易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。
合成路线如下：三、实验方法（一）对-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500 mL 三颈瓶中，投入对-硝基苯甲酸20 g、β-二乙胺基乙醇14.7 g、二甲苯150 mL 及止爆剂，油浴加热至回流（注意控制温度，油浴温度约为180℃，内温约为145℃），共沸带水6 h。
撤去油浴，稍冷，将反应液倒入250 mL 锥形瓶中，放置冷却，析出固体。
将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留物以3% 盐酸140 mL 溶解，并与锥形瓶中的固体合并，过滤，除去未反应的对-硝基苯甲酸，滤液（含硝基卡因）备用。
注释：1. 羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应。
反应达到平衡时，生成酯的量比较少（约65.2 %），为使平衡向右移动，需向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物。
本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，将生成的水不断除去，从而打破平衡，使酯化反应趋于完全。
由于水的存在对反应产生不利的影响，故实验中使用的药品和仪器应事先干燥。
2. 考虑到教学实验的需要和可能，将分水反应时间定6 h，若延长反应时间，收率尚可提高。
3. 也可不经放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸馏至后期，固体增多，毛细管堵塞操作不方便。
回收的二甲苯可以套用。
4. 对-硝基苯甲酸应除尽，否则影响产品质量，回收的对-硝基苯甲酸经处理后可以套用。
化药1104班 盐酸普鲁卡因合成路线
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 C2H5
. HCl
二、合成路线
1.酰氯化法
2.氯代乙醋法
3.苯佐卡因法
盐酸普鲁卡因
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 C2H5ຫໍສະໝຸດ . HCl1.酰氯化法
O2N COOH
SOCl2 POCl3
O2N C2H5 C2H5
COCl
HOCH2 CH2 N(C2 H5 )2
C2H5 C2H5
. HCl
生产流程
碱液 饮用水 铁粉，氯化铵 盐酸硝基卡因 还原反应
饮用水 废气处理
过滤
铁泥处理
碱液
盐酸普鲁卡因
盐酸酸化，重结晶
离心
废水处理
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 C2H5
. HCl
五.生产工艺规程
硫酸 乙醇 酯化锅 二乙胺基乙醇 精制 对硝基苯甲酸 结晶釜
洗涤
6%HCL水溶液
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 C2H5
. HCl
六.物料与收率
• 酯交换反应收率可达76.2%，硝基卡因的还原反应收 率93%，精制收率可达97%. • 从对硝基苯甲酸乙醋(扣除回收)到盐酸普鲁卡因成品 收率为72.8 %。若从对硝基苯甲酸算起, 则总收率为 69.2 % (按对硝基苯甲酸的酯化收率为95 % )。与文 献报道的其他合成路线相比收率高出25%左右。 • 酯交换还原精制的后处理比较方便, 对设备要求亦较 简单, 原料亦较易获得。因此, 这一合成路线目前在 国内是此较合适的。
O2N
COOCH2CH2N
C2H5 C2H5
H2N
COOCH2CH 2N
盐酸普鲁卡因ppt课件
NOCl
+
H 2O
KHCl
控速步骤
KBr + HCl
HNO2 + HBr
HBr + KCl NOBr + H2O
KHBr
∵ KHBr 比KHCl大300倍 ∴生成NOBr量大得多
∴加快反应速度
(2)
加过量HCl加速反应： ①重氮化速度加快； ②重氮盐在酸性介质中稳定； ③防止生成氨基偶氮化合物。
Ar-NH2; Ar-NHCOR; Ar-NO2均可采用此法。 即：具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具 潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨 基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉 素）经还原，也可用本法测定。
H N H C O R + O H 2 △
还原#43;
盐酸普鲁卡因
一、盐酸普鲁卡因的分析
（一）鉴别 1.水解反应 盐酸普鲁卡因 + NaOH
普鲁卡因 （白色沉淀）
油状物
对氨基苯甲酸钠 + 二乙氨基乙醇 （使湿润的红色石蕊试纸变兰色）
对氨基苯甲酸（白色）
对氨基苯甲酸钠 + HCl
具体的化学反应：
2.红外光谱法 芳伯氨基、苯环、酯基等基团
3.氯化物的反应 • （1）沉淀反应
Ar-N2+Cl- +
H2N-Ar
Ar-N=N-NH-Ar
+
HCl
一般摩尔比为Ar-NH2 : HCl = 1 :
2.5~6 。
(3) 室温条件下滴定: 温度高反应速度快；每升高10℃加快2.5倍
但太高,可使Ar-N2+Cl- + H2O (4) 滴定管尖端插入液面下滴定
盐酸普鲁卡因注射液的制备-PPT课件
严格操作过程：科学严谨性、工有哪些？
作业
1.记录实验过程和结果，完成实验报告。
THANK YOU
实验：盐酸普鲁卡因注 射液的制备（1）
实验目的
知识目标
1. 掌握安瓿的清洗过程。 2. 了解安瓿的清洗要点。
能力目标
能正确清洗安瓿。
思政-素养目标
严格操作过程，培养科学严谨性、工匠精神
★ 重点：安瓿的清洗 ▲ 难点：安瓿的清洗
实验指导
安瓿的洗涤
1、空安瓿的处理 100ml烧杯加入0.1%HCL 放入空安 瓿（空安瓿倒置，HCL须没过安瓿顶端 1-2cm） 煮沸15min 用水冲洗后 用注射用水洗涤（甩水） 注射用 水煮15min 注射用水洗涤（甩水 ） 干燥（将洗净的安瓿交回给老师 干燥）
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Fe , HCl H2N
20% NaOH COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
H2N
浓盐酸
COOCH2CH2N(C2H5)2
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
盐酸普鲁卡因的合成反应原理
对硝基苯甲酸酯与二乙氨基乙醇进行酯化反应，生成
对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯，再经还原得普鲁卡因。反
参考课时
8
介绍合成反应的类型与相关知识，通过学习使学生学会药物合成中反应的类型、 需要的反应物、仪器设备、操作要点等。
1.麻醉药的分类及作用特点； 2.局部麻醉药的结构特点及构效关系； 3.酯化、还原 等单元反应的特点； 4.酯化、还原等单元反应的特点； 5.合成设计的基本理论。
教学难点 1.局部麻醉药的构效关系； 2.盐酸普鲁卡因的性质和合成反应。
教学方法 讲练结合、小组讨论、头脑风爆法、案例教学法
教学手段 教、学一体化
本单元主题
盐பைடு நூலகம்普鲁卡因的合成
环节
方式
教学内容
任务导入
讲解、演示
常用的反应类型，盐酸普鲁卡因合成的原理、知识 点和注意事项。
教 任务分析 学
小组讨论法 演示操作法
1．盐酸普鲁卡因的合成与注意事项； 2．合成需要 的反应物； 3．合成所需的仪器设备； 4．合成操作 流程。
药物合成技术
项目五 麻醉类药物的合成
麻醉类药物的合成
学习领域
学习项目
麻醉类药物的合 成
性质 教法 课时数
盐酸普鲁卡因的合成
4
思考题
1、什么是麻醉药？ 2、麻醉药分为几类？ 3、写出盐酸普鲁卡因的合成原理与方法？ 4、画出实验室合成盐酸普鲁卡因的示意图？
任务名称 教学目标 教学重点
盐酸普鲁卡因的合成
实验室合成所用仪器设备
玻璃冷凝管
温度计
实验室合成所用仪器设备
玻璃耐压反应釜
实验室合成所用仪器设备
实验室合成所用仪器设备
反应釜搅拌器
实验室合成所用仪器设备
搪瓷玻璃反应釜
盐酸普鲁卡因
盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性 低。临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。盐 酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙 酯盐酸盐，化学结构式为：
盐酸普鲁卡因的生产工艺流程方框图
对硝基苯甲醛
二乙氨基乙醇
油浴
搅拌
三口瓶 升温
搅拌
回流
冷却
反应液移入
结束 三角瓶
二甲苯
溶解 固体与蒸馏残液 减压蒸馏 克氏蒸馏瓶
析出固体
搅拌
加盐酸
二甲苯
清液
冷却
过滤 滤液调pH4.0－4.2 硝基卡因盐酸盐
盐酸普鲁卡因生产工艺流程方框图
硝基卡因盐酸盐
分次加铁粉
保温
搅拌
三口瓶 反应
溶液黑色
结束 抽滤
水洗二次
滤渣洗涤
滤液洗液 抽滤 沉淀 调pH8.0 调pH5.0
滤液洗液
合并
调pH6.0 保温
抽滤
硫化钠
稀盐酸
合并
滤液调pH4.0 滤液冷却 滤液调pH10.0
应原理如下：
N2O
COOH + HOCH2CH2ON(C2H5)2
二甲苯 145℃
N2O
COOCH2CH2ON(C2H5)2 Fe,H2O,HCl
H2N
COOCH2CH2ON(C2H5)2 HCl
pH5.5
H2N
+
COO CH2 CH2ONH(C2H5)2
Cl －
盐酸普鲁卡因（对-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙酯盐酸盐）
盐酸普鲁卡因的合成方法
1、酯化反应： 对硝基苯甲酸 32g、二甲苯190ml → 加入已组 装完成的三口瓶中 → 搅拌下加入二乙氨基乙醇 19g → 油浴30min升温至140～146℃（外温 162～ 167℃） → 在搅拌回流， 3h → 停止反应，稍凉 → 反应液移入三角瓶中 → 冷却析出固体 → 将 上清液转入克氏蒸馏瓶中 → 减压蒸出二甲苯 → 残液与三角瓶中的固体合并，加 3%盐酸210ml → 搅拌溶解 → 未反应完的对硝基苯析出 → 抽滤 → 滤液用 20%氢氧化钠液调节 pHg至4.0～4.2 → 得硝基卡因盐酸盐，备用。
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶 性粉末，无臭，味微苦而麻。熔点153～157℃。
易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶 于乙醚。合成路线如下：
O2N
COOH
HOCH2CH2N(C2H5)2 二甲 苯
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
过
程
任务实施
学生自主实施 老师辅导
1．学生照准备方案完讲解、补充、完善学习任务； 2．教师随时提示、补充。
任务总结 与考核
分组答辩 小组互评
总结所学知识点，技能点及收获，小组互评任务完 成情况。
拓展任务 学生自主训练
参考时间 120 40 240 80
实验室合成所用仪器设备
三口瓶
克氏蒸馏瓶
电动搅拌器
盐酸普鲁卡因的合成方法
2、还原反应： 将制得的硝基卡因盐酸盐 → 加入已组装完成的三口瓶中 → 搅拌下25℃分次加入活化铁粉 → 保持温度在40～45℃反应2h → 颜色由绿色逐渐变为棕色，最终变为黑色（颜色不变为棕黑 色，反应不完全，需要补加铁粉继续反应一段时间） → 停止反 应 → 抽滤 → 滤渣水洗二次 → 合并滤液和洗液 → 用稀盐酸 调pH5.0 → 饱和硫化钠溶液调pH7.8～8.0 → 析出硫化铁沉淀 → 抽滤 → 滤渣水洗二次 → 合并滤液和洗液 → 用稀盐酸调 pH6.0 → 加少量活性炭于50～60℃保温10min → 抽滤 → 滤液 用20%氢氧化钠液调节pHg至4.0～4.2 →抽滤 → 滤渣水洗 → 合并滤液和洗液 → 冷却至10℃以下，用20%氢氧化钠液调 pH9.5～10.0 → 至普鲁卡因完全析出 → 过滤 → 抽干→ 得普 鲁卡因，备用。
盐酸普鲁卡因的合成方法
3、成盐与精制： 将制得的普鲁卡因 → 置于冰浴中的干燥烧杯内 → 慢慢滴加盐酸调 pH5.5 → 加热至 50℃ → 加 精制氯化钠至饱和 → 升温至 60℃ → 加固体重量 约1%的保险粉 → 继续升温至 65～70℃ → 趁热过 滤 → 滤液冷却析出结晶 → 继续冷却至 10℃以下 → 抽滤 → 得盐酸普鲁卡因粗品 → 置干燥烧杯 中 → 滴加纯化水，维持内温 70℃，至固体全部溶 解 → 加保险粉 → 于70℃保温10min → 趁热过 滤 → 滤液自然冷却析出结晶 → 用冰水冷却至结 晶完全析出 → 抽滤 → 滤饼用少量冷乙醇洗两次 → 抽干 → 红外干燥 → 得盐酸普鲁卡因精品。