2020疾病修正治疗药物用于多发性硬化的安全性大盘点(全文)
【标准】6种疾病临床路径
【关键字】标准短暂性脑缺血发作临床路径（2009年版）一、短暂性脑缺血发作临床路径标准住院流程（一）适用东西。
第一诊断为短暂性脑缺血发作：椎基底动脉综合征（ICD-10：G45.0），颈动脉综合征（大脑半球）（ICD-10：G45.1）（二）诊断依据。
根据《临床诊疗指南-神经病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社）1.起病突然，迅速出现局灶性神经系统症状和体征。
2.神经系统症状和体征多数持续十至数十分钟，并在1小时内恢复，但可反复发作。
3.神经影像学未发现任何急性梗死病灶。
（三）治疗方案的选择。
根据《临床诊疗指南-神经病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社）1.进行系统的病因学检查，制定治疗策略。
2.抗血小板聚集治疗。
3.频发短暂脑缺血发作者应予抗凝治疗。
4.病因、危险因素、并发症的治疗。
5.明确有血管狭窄并达到手术标准者予手术治疗。
（四）标准住院日为5-7天。
（五）进入路径标准。
1. 第一诊断必须符合短暂性脑缺血发作：椎基底动脉综合征（ICD-10：G45.0），颈动脉综合征（大脑半球）（ICD-10：G45.1）疾病编码。
2.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。
（六）住院后的检查项目。
1.必需检查的项目：（1）血常规、尿常规、大便常规；（2）肝肾功能、电解质、血糖、血脂、凝血功能、抗“O”、抗核抗体、ENA、类风湿因子、纤维蛋白原水平、蛋白C、感染性疾病筛查（乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病等）；（3）胸片、心电图；（4）头颅MRI或CT，颈动脉血管超声。
2.根据具体情况可选择的检查项目：超声心动图、同型半胱氨酸、抗凝血酶Ⅲ，TCD，CTA、MRA或DSA，灌注CT或灌注MRI。
（七）选择用药。
1.抗凝药物：排除抗凝治疗禁忌症后可给予①肝素加华法令；②单独口服华法令；③单独用低分子肝素。
2.抗血小板聚集药物：肠溶阿司匹林、氯吡格雷等。
髓鞘性疾病的临床特征
髓鞘性疾病的临床特征引言髓鞘性疾病是一组涉及神经系统的疾病，主要影响神经髓鞘的形成、结构或功能。
这些疾病可导致神经传导速度下降，从而影响神经系统正常功能。
本文将介绍髓鞘性疾病的临床特征，包括其分类、病因、症状和诊断方法等。
分类髓鞘性疾病根据致病机制和病变部位的不同，可分为以下几类：1.遗传性髓鞘性疾病：这类疾病由基因突变引起，如先天性遗传性髓鞘脑白质发育不良、遗传性髓鞘溶解症等。
2.免疫介导的髓鞘性疾病：这类疾病是由免疫系统异常引发，如多发性硬化症、急性播散性脑脊髓炎等。
3.中毒性髓鞘性疾病：这类疾病是由毒物或药物引起，如急性间变性中毒性脱髓鞘病、治疗相关性脑白质疾病等。
4.代谢性髓鞘性疾病：这类疾病是由代谢障碍引起，如间碳酰辅酶A脱氢酶缺乏症、肌酸尿症等。
5.炎性髓鞘性疾病：这类疾病是由感染引发的炎症反应导致，如急性播散性脑脊髓炎、亚急性硬化性全脑脊髓炎等。
病因髓鞘性疾病的病因复杂多样。
遗传因素是一些髓鞘性疾病的主要病因之一，包括基因突变、染色体异常等。
环境因素也可能引起一些髓鞘性疾病，如毒物、感染等。
免疫系统异常被认为是多发性硬化症等疾病的主要病因。
代谢障碍和炎症反应也与一些髓鞘性疾病的发病有关。
症状髓鞘性疾病的症状具有多样性和可变性，取决于病变的部位和严重程度。
以下是常见髓鞘性疾病的典型症状：1.运动障碍：包括肌无力、肌肉萎缩、肌张力异常等，导致步态不稳、肌肉无力等运动功能障碍。
2.感觉障碍：包括触觉、痛觉、温度觉、震颤觉等感觉功能异常，如感觉减退或过敏等。
3.肌阵挛和痉挛：病变引起的肌肉不自主收缩导致的肌阵挛和痉挛是一些髓鞘性疾病的典型症状，如多发性硬化症。
4.老年痴呆：一些髓鞘性疾病可引起认知功能障碍，如亚急性硬化性全脑脊髓炎。
5.自主神经障碍：一些髓鞘性疾病可引起自主神经功能紊乱，如排尿障碍、便秘、性功能障碍等。
诊断方法髓鞘性疾病的诊断需要综合临床症状、体格检查和辅助检查等多方面的信息。
亚太地区多发性硬化专家对特发性炎性反应性脱髓鞘性疾病早期治疗决策的指导意见
ＭＲ Ｉ 特点 ： 双侧 丘脑病变 ； 双侧或纵 向皮 质脊髓束病灶 ； 脑
内病灶不能增强但有肿胀 （ 提示 血管源 性水肿 ） ； “ 云雾状 ”
过２ ｄ ） 或呕吐 ， ＭＲＩ 显 示导水 管周 围延髓 线样 病灶 ； 有 系 统性红斑 狼疮 （ Ｓ Ｌ Ｅ） 或 干燥综 合征 的临床表 现 。（ ２ ） 实 验 室特点 ： 采用可靠 的实验室 检查证 实抗水通 道蛋 白 ４ （ ＡＱＰ ４ ） 抗体或 Ｎ ＭＯ． Ｉ ｇ Ｇ 阳性 。
后遗症 ； 只有复发性脊髓病变或复发性 视神经病变 ； 脑脊液 细胞数增多 （ ＞５ Ｏ ×１ ０ ／ Ｌ） ； 脑脊液 中性粒细胞增 多 （ ＞５ ×
１ ０ ／ Ｌ） ） Ｓ Ｌ Ｅ或干 燥综 合征 的血 清学 标 志物 阳性 （ ２） 脑
发性硬化 （ Ｍ Ｓ ） 还是视神经 脊髓 炎 （ Ｎ ＭＯ ） 的中枢神经 系统
Ｄ Ｍ Ｔ治疗 时不能仅依靠上 述临 床和实验 室检查 特点 中 的 某一条 ， 而要结合疾病 的整 体背景 。同时还要 密切监 测患 者， 尤其是 注意 复发时 的临床 表现是否 符合典 型 的Ｍｓ 表
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检查特 点中只要符合 一条 ， 即可按 照该类 所属 的方 向指导
多发性硬化最新进展2014讲诉
>10岁多见
散在、多发不同程度，不同时 相的脱髓鞘斑 视N、脊髓受累为突出表现， 多无脑病症状，常有无症状的 脑白质病灶，在脑室周围 脑室旁/幕下，边界清
MRI
CSF MRI随访
可有淋巴细胞增多
多无新病灶
IgG合成率升高，寡克隆区带 阳性 出现新病灶
MS-治疗
• 急性发作/加重
– 糖皮质激素 – 大剂量IVIG – 对症支持
NM0-概述
• • • • • 体液免疫介导的CNS脱髓鞘疾病 AQP4抗体的发现使其独立于MS 复发性占80-90% 20-30%发病前存在前驱感染 多数预后较差，致残率高
NMO修正诊断标准
Eur J Neuro 2010,17:1019-1032
MS & NMO鉴别
NMO急性期治疗
• 急性发作/加重
• 改善病程的治疗
– 一线治疗：干扰素-β ；醋酸格拉替雷 – 二线治疗：米托蒽醌，硫唑嘌呤
• 对症支持治疗，康复训练
2011 MS的治疗指南
(一)MS的急性期治疗 MS的急性期治疗以减轻恶化期症状、 缩短病程、 改善残疾程度和防 治并发症为主要目标，推荐首选治疗方案为大剂量甲泼尼龙冲击治疗 对病情严重者或对此治疗无效者也可试用血浆置换(plasma exchange,PE) 或静脉大剂量免疫球蛋白(in travenous immunoglobulin,IVIG ) 治疗
SCDD:subcallosal dot-dash sign（胼胝体下圆点泼溅样征象） SCS：subcallosal striations （胼胝体下条纹）
SCDD和SCS曾被认为是MS早期经典的影像学表现
人有了知识，就会具备各种分析能力， 明辨是非的能力。 所以我们要勤恳读书，广泛阅读， 古人说“书中自有黄金屋。 ”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识， 培养逻辑思维能力； 通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平， 培养文学情趣； 通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。 有许多书籍还能培养我们的道德情操， 给我们巨大的精神力量， 鼓舞我们前进。
将姑息治疗作为生命全程的综合性治疗内容予以加强
执行委员会EB134/28第一三四届会议2013年12月20日临时议程项目9.4将姑息治疗作为生命全程的综合性治疗内容予以加强秘书处的报告1.本报告描述全球姑息治疗现状和对从公共卫生思路发展姑息治疗至关重要的措施。
定义、需求和效益2.世卫组织对姑息治疗的定义是：通过及早发现和正确评估并治疗疼痛及其他身体、社会心理或精神问题而预防并减轻痛苦，从而提高面对与威胁生命疾病有关的问题的患者（成人和儿童）及其家庭生活质量的方法1。
姑息治疗尊重患者选择，帮助其家庭应对实际问题，包括整个病程中和患者过世后的损失和悲痛。
3.关于姑息治疗和健康权，经济、社会及文化权利委员会在第14号一般性意见中指出，“各国有义务尊重健康权……不能剥夺或限制所有人得到预防、治疗和减轻痛苦的卫生服务的平等机会”2。
世卫组织《组织法》和多份国际人权文书承认健康权为基本人权，包括《经济、社会、文化权利国际公约》、《消除对妇女一切形式歧视公约》、《禁止酷刑和其他残忍、不人道或有辱人格的待遇或处罚公约》、《儿童权利公约》和《残疾人权利公约》。
4.世卫组织估计，全世界每年有约2千万人需要临终姑息治疗服务3，另外据信还有同样多的人死亡前一年需要姑息治疗，也就是说每年有需要者的人数是4千万。
据估算，需要临终姑息治疗的2千万人中，约80%生活在低收入和中等收入国家；约67%是老人（60岁以上），约6%是儿童。
1《国家癌症控制规划：政策和管理指南》，第2版。
日内瓦：世界卫生组织；2002年。
2文件E/C.12/2000/4。
3“全世界有多少人需要姑息治疗？”见《临终姑息治疗全球地图集》。
日内瓦：世界卫生组织和世界姑息治疗联盟；2014年（印刷中）。
EB134/285.需要姑息治疗的情况可能包括癌症、心血管疾病、慢性阻塞性肺病、肾功能衰竭、慢性肝病、多发性硬化症、帕金森病、类风湿性关节炎、神经系统疾病、阿尔茨海默氏病和其他痴呆症及先天性异常等慢性非传染性疾病以及艾滋病毒/艾滋病和耐药结核病等传染病。
临床孤立综合征的诊断与治疗中国专家共识
▪ 这些症候有典型和非典型之分，典型者高度提示可能向临床确诊 MS（CDMS）转归，而非典型者，则需要与其他脱髓鞘疾病相鉴 别，详见表1。
1.注射用重组人干扰素β-1b推荐用法：250 μg皮下注射，隔日1次。起始 剂量为62.5 μg，皮下注射，隔日1次，以后每注射2次后，增加62.5 μg， 直至推荐剂量。
▪ 常见不良反应：流感样症状、注射部位局部反应、白细胞减少、转氨酶 升高、甲状腺功能异常等。
CIS的治疗
2.特立氟胺推荐用法：7 mg或14 mg，口服，每日1次。 ▪ 常见不良反应及禁忌：丙氨酸转氨酶及总胆红素升高、脱发、腹泻、感觉异常、
异性的临床症候或实验室指标，故诊断CIS应充分结合临床和亚临 床证据。
CIS的诊断与鉴别诊断
▪ 鉴别诊断 ▪ CIS首先需与其他在临床及影像上具有相似特点的疾病进行鉴别，
见表2。 ▪ 除此之外，有些临床表现则不支持CIS诊断，如垂直凝视麻痹、动
眼神经麻痹、局限性肌张力障碍、斜颈、急性尿潴留等。
CIS的诊断与鉴别诊断
▪ 影像学表现 ▪ 符合MS病灶特征的典型的MRI表现（尤其存在无症状病灶）是预测CIS转归为
MS最重要的提示，这些病灶特征包括： （1）直径>3 mm，形状偏规则，边界清晰； （2）脑室旁病灶紧贴侧脑室； （3）幕下病灶：常出现于脑干和小脑病灶，最常见于桥臂； （4）脊髓病灶：病灶>3 mm且<2个椎体节段，横断面上<1/2脊髓面积，水肿 一般较轻；
多发性硬化McDonald诊断标准解读(完整版)
多发性硬化McDonald诊断标准解读（完整版）摘要2010年多发性硬化(MS)McDonald诊断标准在研究和临床实践中得到了广泛应用。
随着科技的进步，旧版标准中的一些内容已无法满足临床与研究，2017年国际MS诊断小组对诊断标准进行了修订。
新的诊断标准主要适用于典型的临床孤立综合征，定义了时间多发性和空间多发性所需的条件，重新强调了脑脊液分析的重要性，并重新评估了影像学的价值，简化和阐明了相关定义，同时格外强调鉴别诊断、避免误诊，提出未来应关注视神经受累、针对不同人群进行标准验证、使用更先进的影像学方法及神经生理标志物和体液标志物。
现对2017年MS的McDonald诊断标准进行解读。
多发性硬化(multiple sclerosis，MS)的诊断主要依靠临床表现、影像学特征和实验室检查结果的综合分析，并除外其他诊断。
在过去7年里，2010年McDonald诊断标准[1]在临床实践和研究领域得到了广泛应用。
随着临床、影像学和神经生理学研究的进展，MS的研究涌现了大量新数据、新技术，也面临着挑战，如2016年MS磁共振成像(MRI)欧洲合作研究网络(MAGNIMS)工作组发表了MS的MRI诊断标准[2] ；可用于MS诊断的脑脊液检查和其他辅助检测方法；2010年McDonald标准在不同人群的适用性；对于非典型临床孤立综合征(clinically isolated syndrome，CIS)患者诊断面临的困难；MS与其他疾病[特别是视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)]的鉴别；误诊率及其后果等。
为定期评估MS现有诊断标准及其有效性，国际MS诊断小组召开了2次会议(2016年10月，美国宾夕法尼亚州；2017年5月，德国柏林)，基于2010年McDonald标准做出了修改，形成2017年MS McDonald诊断标准修订版[3](表1、表2)。
患者知情同意书
患者知情同意书尊敬的患者朋友：您好！“生命捷力-多发性硬化症患者援助项目”是中国初级卫生保健基金会接受赛诺菲公司援助的药品特立氟胺片（商品名：奥巴捷®，下同）而设立的慈善项目。
在您决定是否参加项目之前，请尽可能仔细阅读以下内容，它可以帮助您了解该项目以及为何要进行该项目，项目的程序和期限，参加项目后可能给您带来的益处、风险和不便。
如果您愿意，您也可以和您的亲属、朋友一起讨论，或者请您的医生给予解释，帮助您做出决定是否参加此项目。
项目背景秉承中国初级卫生保健基金会一贯宗旨，为了减轻患者经济负担，提高患者的生存机率和生活质量，对符合特立氟胺片适应症患者予以援助，中国初级卫生保健基金会设立了“生命捷力-多发性硬化症患者援助项目”。
启动时间2018年9月入组申请截止时间▪ 低保患者：2020年1月31日（以项目信箱签收时间为准）。
▪ 低收入患者：2020年3月31日（以项目信箱签收时间为准）。
截止发放援助药品时间2020年6月15日。
同时，若援助药品提前发放完毕，项目自动结束。
项目联系方式援助热线：400-0328-861电子邮箱：smjl@网址：资料邮寄地址：（只接受EMS特快专递）北京市100020信箱29分箱 生命捷力-多发性硬化症患者援助项目办公室援助类型：低保患者在项目执行期间，获得县/区级民政部门认可并领取低保金满一年的城镇低保/农村特困复发型多发性硬化症患者，经项目医院医生评估，适于接受特立氟胺片治疗，经基金会审核通过后，可获得本项目全免援助，直至疾病出现不可耐受不良反应、项目医生认为患者不适合继续使用、患者自愿退出援助药品已发放完毕或其他原因导致的项目终止。
注：低保患者申请截止时间为2020年1月31日（以项目信箱签收时间为准），如因材料缺失等原因未通过审核，可在2020年6月15日（以项目信箱签收时间为准）前补充或修正申请材料。
低收入患者首次申请：针对确诊为复发型多发性硬化症，并自费使用4盒特立氟胺片的患者，根据项目医生评估，仍需进一步治疗的，经基金会审核通过后，为其援助2盒特立氟胺片；后续申请：患者需继续自费使用3盒特立氟胺片治疗，根据项目医生评估，仍需进一步治疗的，经基金会审核通过后，将为其援助3盒特立氟胺片。
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2020疾病修正治疗药物用于多发性硬化的安全性大盘点(全文)多发性硬化（MS）作为罕见病的一种，是严重、终身、进行性、致残性的中枢神经系统疾病。
近年来，多种疾病修正治疗（DMT）药物如特立氟胺、芬戈莫德、富马酸二甲酯、西尼莫德陆续在国内外获批上市，为MS患者带来了诸多选择，也改变了MS患者“药荒”的局面。
然而，MS目前仍无法治愈，患者仍需接受长期、终身治疗。
因此，长期治疗的安全性是重中之重，也是患者经常关心的问题。
目前已上市DMT药物的总体安全性良好，患者不必对DMT药物过度恐惧，需遵医嘱正确服药，定期进行监测。
下面我们就临床实践中医生和患者都比较关注的安全性问题进行分析，帮助大家做到“心中有数”。
感染风险DMT药物多为免疫抑制剂或免疫调节剂，均可能从一定程度上增加患者的感染风险。
建议伴重度免疫缺陷或严重感染的患者，需严格评估患者的风险和获益，从而做出更适合患者的治疗方案。
在特立氟胺的核心TOWER研究中，安慰剂组、特立氟胺片7mg 或14mg组的严重感染风险发生率均为3%，总体严重感染风险并未升高[1]。
在TOWER延长试验期间，从安慰剂转为特立氟胺14mg 治疗，患者的感染发生率有所下降；原因可能为特立氟胺是免疫调节剂，而非免疫抑制剂，不影响机体的保护性免疫应答[2]。
但需要注意的是，不建议罹患重度免疫缺陷、骨髓疾病或重度非控制感染的患者使用特立氟胺[3]。
在MS临床研究中，0.5mg芬戈莫德剂量组的整体感染发生率（65.1%）与安慰剂组的发生率相似。
然而，在接受芬戈莫德治疗的患者中，下呼吸道感染（主要为支气管炎）和较小程度的带状疱疹病毒感染和肺炎较常见。
此外，芬戈莫德上市后治疗报告有人乳头状瘤病毒（HPV）感染。
由于芬戈莫德的免疫抑制特性，在开始使用芬戈莫德治疗前应考虑疫苗接种，建议时应考虑是否需要接种抗HPV感染疫苗[4]。
EXPAND研究显示，西尼莫德和安慰剂组的总体感染发生率相似（49.0% vs. 49.1%）。
然而，带状疱疹、疱疹感染、支气管炎、鼻窦炎、上呼吸道感染和真菌性皮肤感染在接受西尼莫德治疗的患者中更为常见。
西尼莫德说明书中指出在起始西尼莫德治疗之前，需对患者的全血细胞计数进行评估；对于伴严重活动性感染的患者，应延迟接受西尼莫德治疗，直到病情好转[5,6]。
富马酸二甲酯说明书中指出已报告严重带状疱疹病例（如播散性、眼部、脑膜脑炎、脑膜脊髓炎），在治疗期间随时可能发生。
其他严重的机会性感染，包括病毒、真菌和细菌，在有或没有淋巴细胞减少的患者中都可能发生。
建议若患者发生感染，考虑暂时中断治疗，直到感染消失[7]。
肝损伤在特立氟胺、富马酸二甲酯、芬戈莫德、西尼莫德说明书中均提到已报道了上市后临床上有意义的肝损伤病例，发病时间从治疗开始后的几天到几个月不等。
然而，引起的肝毒性并不致命，多在停药后肝功能异常消失[3-5,7]。
TOWER延长试验中，15例（2.0%）接受特立氟胺治疗的患者谷丙转氨酶（ALT）水平升高至＞正常上限的3倍，但当数据库锁定时，所有患者的ALT水平均回归正常水平（≤正常上限值或回归至基线水平），其中12例患者在2个月内便恢复正常水平[8]。
芬戈莫德可能引起肝酶升高，在临床研究中，治疗期间任意时间点均可发生转氨酶水平升高，但大部分在前12个月内发生。
ALT水平大约在停用盐酸芬戈莫德后2个月内恢复正常[4]。
因此，治疗前应获得患者近6个月内的胆红素水平；在服药后一旦出现肝损害的症状，应监测肝酶；确定肝脏严重损害后需停药[9]。
西尼莫德说明书中指出，接受西尼莫德治疗的患者可能出现转氨酶水平升高，建议在起始西尼莫德治疗之前，检查近期（即最近6个月内）的转氨酶和胆红素水平。
在EXPAND研究中，西尼莫德组中ALT或谷草转氨酶（AST）增至正常上限值3倍和5倍的患者比例分别为5.6%、1.4%，而安慰剂组仅为1.5%、0.5%。
大多数患者的转氨酶水平在停用西尼莫德约1个月内恢复正常[5,6]。
在上市后数据中，接受富马酸二甲酯治疗的患者中，发现具有临床意义的肝损伤病例报告。
同时，在临床试验中也观察到富马酸二甲酯可引起转氨酶升高（通常小于正常值上限的3倍），一般发生在治疗的前6个月。
在治疗开始前和治疗期间需定期监测患者的肝功能。
如果怀疑富马酸二甲酯引起肝损伤，则停止治疗[7]。
心脏功能抑制在MS患者中，心脏功能抑制常见于接受1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节类药物治疗的患者，主要归因于S1P受体与心率调节有关。
芬戈莫德、西尼莫德均为S1P受体调节类药物，因此患者在首次使用芬戈莫德、西尼莫德时可能出现心率过缓和房室传导阻滞[10,11]。
芬戈莫德说明书中指出需要在具备治疗症状性心动过缓的医疗机构进行首次给药，在首次给药后患者应接受6小时的监测，观察是否存在心动过缓的体征和症状，并测量每小时的脉搏和血压。
另外，给药前和观察期结束时需对患者进行心电图检查[4,10]。
西尼莫德说明书中也指出，起始服用西尼莫德治疗会引起心率减缓，建议对有窦性心动过缓，每分钟心率<55次和一级或二级莫氏（Mobitz）1型房室传导阻滞患者，或有心肌梗死或心力衰竭病史患者服首次剂量6h时进行监控[5,11]。
特立氟胺是抗风湿病药物来氟米特的主要活性代谢物，其通过抑制嘧啶从头合成途径中的关键线粒体酶——二氢乳清酸脱氢酶，抑制DNA的合成，从而减少活化T细胞、B细胞增殖，最终减少CNS 淋巴细胞浸润和轴突损伤，保护神经系统功能。
既往曾报道4例患者接受特立氟胺治疗1-9年后发生心血管相关死亡事件，经研究者评估与特立氟胺无明显相关性；此外，无证据表明特立氟胺可导致QT间期显著延长[12]。
进行性多灶性脑白质病（PML）PML是一种由John Cunningham（JC）病毒感染少突胶质细胞为主要特征的致命性中枢神经系统脱髓鞘性疾病，目前仍无有效的治疗方式[13]。
一般来说，PML与免疫功能低下有关，因此长期使用免疫抑制药物可导致PML的发生风险增加[14]。
表1. 与PML相关的治疗药物近期报道了21例接受芬戈莫德治疗的MS患者出现PML，其未归因于既往的那他珠单抗治疗；以及19例（14例牛皮癣，5例MS）接受富马酸二甲酯治疗的患者出现PML，绝大多数患者存在长期严重的淋巴细胞减少。
总体而言，芬戈莫德和富马酸二甲酯诱发PML的风险仍需重视[15]。
对于特立氟胺的PML发生情况，发表在2019 年欧洲多发性硬化研究和治疗委员会（ECTRIMS）大会上的一项研究显示，特立氟胺可抑制JC 病毒对原代星形胶质细胞和脉络丛上皮细胞的感染[16]。
特立氟胺的PML风险极低，曾报道过1例接受特立氟胺治疗的MS出现PML，后经研究者分析可能与患者曾服用过那他珠单抗有关[17]。
妊娠/哺乳期总体而言，妊娠/哺乳期患者均不推荐使用芬戈莫德、西尼莫德、富马酸二甲酯和特立氟胺。
一般来说，MS的疾病治疗不会在怀孕期间开始，除非是MS活动的高危女性，需严格评估药物的风险和获益[3-5,7]。
芬戈莫德的妊娠安全性分级为C级[4]。
2019年12月9日，加拿大卫生部发布致医务人员的信，提示有关芬戈莫德先天性畸形的风险[18]。
欧洲药品管理局（EMA）也建议芬戈莫德禁用于孕妇和育龄未使用有效避孕药的女性[19]。
芬戈莫德说明书中指出，因为从机体消除芬戈莫德约需2个月，芬戈莫德治疗期间和停止后2个月育龄潜能妇女应使用有效避孕措施措施以避免妊娠[14]。
目前西尼莫德的妊娠安全性分级尚未明确[20]。
说明书中指出，动物研究显示西尼莫德可能导致胚胎毒性；此外由于大约需要10天的时间才能将西尼莫德从体内清除，育龄潜能妇女应在西尼莫德治疗期间和停止后10天使用有效避孕以避免妊娠[5]。
对于特立氟胺在妊娠/哺乳期的应用，因在动物实验中特立氟胺显示出明确的致畸性与胚胎致死性，虽缺乏相关人源性研究数据，特立氟胺禁用于孕妇及未使用有效避孕措施的育龄女性（妊娠药物分级为X）[21]。
2019年发表的针对特立氟胺临床试验及上市 5 年后的数据分析发现，临床试验中，重大出生缺陷的发生率为 3.6%，上市后数据为0%，与一般人群的发生率（2%–4%）相似[22]。
特立氟胺说明书中指出，准备怀孕的女性应停用特立氟胺，并进行加速消除程序（考来烯胺、活性炭粉末）洗脱，11天可使血药浓度下降到98%以上；当血浆浓度降至0.02mg/L以下时，胚胎-胎儿的风险最小[3]。
富马酸二甲酯的妊娠安全性分级为C级，已知的动物研究表明，富马酸二甲酯具有生殖毒性，会导致胎儿发育迟缓，包括出生时体积减小、自然流产等。
而目前关于富马酸二甲酯在妊娠人群中使用的数据相对较少，不建议孕妇和未采取有效避孕措施的育龄期女性使用[23]。
反跳反跳指在疾病治疗过程中，由于停药所致疾病复发、残疾进展和/或MRI活动病灶的风险增加甚至是与基线相比疾病恶化的现象[24]。
在美国食品药品监督管理局（FDA）批准的DMT药物中，最常引起停药后反跳现象的是那他珠单抗和芬戈莫德，虽然二者的作用机制不同，但二者共同的抗转运机制减少了淋巴细胞进入CNS，这可能有助于解释停药后出现反跳现象的原因[24]。
FDA 2018年发布信息，指出自芬戈莫德2010年获批以来，发现35例反跳报道，警告MS治疗药物芬戈莫德停用后，病情相比用药前或用药期间会变得更加严重[25]。
西尼莫德与芬戈莫德作用机制相似，也可抑制淋巴结中淋巴细胞及其亚群的流出。
既往曾报道接受西尼莫德治疗的患者在停药后发生实质性的疾病恶化，MR显示脑半球和颈脊髓中有多个钆增强病变，尽管进一步采用富马酸二甲酯治疗，但6个月后患者再次出现复发，且症状恶化更为明显[26]。
特立氟胺于2012年9月被FDA批准用于治疗复发型MS治疗药物。
直至2017年9月，发表在《J Neurol Sci》杂志的病例报告才对特立氟胺停药后出现反跳现象的首例患者进行报道，患者脑和脊柱磁共振成像病变数量显著增加。
但其对静脉和口服类固醇应答良好，接受治疗后恢复正常[27]。
脱发MS患者经DMTs治疗后，有脱发的报道，研究表明DMT所致的脱发可能是由于休止期脱发，这是一种常见的可逆脱发类型，由于活跃的毛囊过早过渡到休止期，导致3个月后头发脱落。
TOWER 延长试验显示，特立氟胺7mg/14mg组和特立氟胺14mg/14mg组脱发的发生率较核心研究期间均有下降，提示随着治疗时间延长，脱发的发生率可逐渐减低[8]。
此外，真实世界研究也显示，特立氟胺所致的脱发仅为轻度，常发生在治疗的前3个月，大多数患者无需停用特立氟胺或接受针对脱发的特异性治疗便可自行恢复[28]。
图1. DMT导致脱发的机制在芬戈莫德、富马酸二甲酯也有脱发相关报道，总体而言相对较为罕见，多可自行恢复[29]。