乙型肝炎的抗病毒治疗
慢性乙型肝炎的治疗现状
!()*+!慢性乙型肝炎的治疗现状陈学福，张东敬，罗晓丹，陈 仁广东省人民医院（广东省医学科学院）感染科，广州５１００８０摘要：ＨＢＶ感染引起的慢性乙型肝炎是全球性的公共卫生问题，慢性ＨＢＶ感染的抗病毒治疗是关键，抗病毒治疗的目标主要通过病毒学、血清学和生化学指标来定义。
已批准上市的两大类抗病毒药物干扰素和核苷（酸）类似物均能减少肝脏炎症和纤维化以及降低肝硬化和肝细胞癌的发生率。
然而，抗病毒治疗的理想目标是功能性治愈，其显著改善慢性乙型肝炎的远期结局。
目前治疗方法的局限性在于抑制ＨＢＶ复制，但不能清除病毒，ＨＢｅＡｇ和ＨＢｓＡｇ血清学清除率低。
研发以功能性治愈为目标的新型药物，并评价与现有药物的协同、联合等作用是ＨＢＶ治疗和发展的重要方向。
关键词：乙型肝炎，慢性；核苷（酸）类药物；干扰素α；治疗学中图分类号：Ｒ５１２．６２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０５－１０１１－０５ＣｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢＣＨＥＮＸｕｅｆｕ，ＺＨＡＮＧＤｏｎｇｊｉｎｇ，ＬＵＯＸｉａｏｄａｎ，ＣＨＥＮＲｅｎ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ＆ＧｕａｎｇｄｏｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１００８０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＣｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｃａｕｓｅｄｂｙｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｓａｇｌｏｂａｌｐｕｂｌｉｃｈｅａｌｔｈｉｓｓｕｅ．ＡｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃＨＢＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎｐｌａｙｓａｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅ，ａｎｄｔｈｅｇｏａｌｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｉｓｍａｉｎｌｙｄｅｆｉｎｅｄｂｙｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ，ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓ．Ａｓｔｈｅｔｗｏｔｙｐｅｓｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｄｒｕｇｓａｐｐｒｏｖｅｄｆｏｒｍａｒｋｅｔｉｎｇ，ｂｏｔｈｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｎｄｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓｃａｎａｌｌｅｖｉａｔｅｌｉｖｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｓｏｆｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｉｄｅａｌｇｏａｌｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｉｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｕｒｅ，ｗｈｉｃｈｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｏｕｔｃｏｍｅｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ．ＴｈｅｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｏｆｃｕｒｒｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓｔｈａｔｉｔｃａｎｉｎｈｉｂｉｔＨＢＶｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｂｕｔｃａｎｎｏｔｃｌｅａｒｔｈｅｖｉｒｕｓ，ｗｉｔｈｌｏｗｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌｃｌｅａｒａｎｃｅｒａｔｅｓｏｆＨＢｅＡｇａｎｄＨＢｓＡｇ．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓｗｉｔｈｔｈｅｇｏａｌｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｕｒｅａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｎｄｃｏｍｂｉｎｅｄｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｘｉｓｔｉｎｇｄｒｕｇｓａｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓｆｏｒＨＢＶｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢ，Ｃｈｒｏｎｉｃ；Ｎｕｃｌｅｏ（ｔ）ｉｄｅＡｎａｌｏｇｕｅｓ；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ａｌｐｈａ；ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０５．００４收稿日期：２０２１－０３－２５；修回日期：２０２０－０３－２５基金项目：广东省中医药局科研项目（２０１８１００７）作者简介：陈学福（１９６９—），女，主任医师，主要从事病毒性肝炎的研究通信作者：陈仁，ｃｒｌｍｃｚｘ＠１６３．ｃｏｍ 防治ＨＢＶ感染已成为全球公共卫生问题［１］。
抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者的心理护理
年 。随访内容 ： ①生物化学指标 ： 治疗开始后随访次
数 为 每个月 一次 ， 连续 三 次 ， 之后 随病情 改善 随访 次
数改为每三个月一次 ； ②病毒血清学标记物 ： 一般在 治 疗 开始 后 每 ｌ ～ ３ 个 月检 测 一 次 ， 之后 每３ ～ ６ 个 月 检
测一次 ； ③ 根据 病 情需 要 ， 定 期 检测 患 者 血 常规 、 血
１ 资料 与 方法
１ ． １ 一 般 资 料 选 取 ２ ０ １ ０ 年３ 月至２ ０ １ ０ 年５ 月 在杭 州 市 第六 人 民医 院住 院接受 核苷 （ 酸） 类似 药物 进行
抗 病 毒治 疗 的慢性 乙型 肝炎 患者７ ６ 例 ，均 符合 ２ ０ ０ ５ 年 的《 慢性 乙型肝 炎 防治指南 》 的慢性 乙型 肝炎 诊 断
１ 王巧兰． 手术病人术前焦虑分析 ｆ Ｊ １ ． 中华临床医药与护理 ，
２ ０ ０ ７ ， ５（ ５ ） ： ４ ３ — ４ ４ ．
２ 马秋 花． 术前心 理护对手术患者 焦虑程度 的影 响分析Ⅲ 实用 医技杂志 ， ２ ０ １ １ ，１ ８（ ８ ） ： ８ ８ １ — ８ ８ ２ ．
（ 收 稿 日期 ２ ０ １ ３ — ０ ２ 肩膀 ， 协助病 人翻身 。等
待期 间可以放一些轻松 、 舒缓 的音乐 ， 音量 在４ Ｏ 一 ６ ０ 分
（ 本文编辑
王劲 ）
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全科护理 ・
抗病毒治疗慢性 乙型肝炎 患者 的心理 护理
蒋 雨虹 郑 丽平 陆敏 俞 海燕
会从 最 佳 角度 考虑 其手 术方 案 。如今 医学 科学 发展 很快 ． 恶性 肿瘤 术后 生存 期也 在相 应延 长 ， 生活 质量
【抗病毒】乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略和方案(消化科)
LAM ＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋＋
ADV
ETV
TBV
＋
＋＋＋ ＋＋＋
＋＋ ＋＋＋
＋＋
＋＋
＋
＋＋＋
Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263–283. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-1611. Hepatol Int (2012);6:531-561. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2012;in press
乙肝抗病毒治疗的首选药物 ——恩替卡韦
内容提要
乙肝肝硬化患者如何选择NA(s)？ 恩替卡韦—治疗乙肝肝硬化患者的首选 润众的临床及药学研究结果
恩替卡韦作为各大指南推荐首选的抗病毒治疗药物
2009 AASLD
2010 中国指南
2012 EASL
2012 APASL
代偿期 肝硬化
失代偿期 肝硬化
TDF ＋＋＋ ＋＋
＋
NA(s)选择综合因素，取决于…
耐药风险
疗
耐药发生率 有效性
效
安全性
患者依从性
符合肝硬化患者抗病毒治疗要求的核苷类药物： 疗效强，能够强效并持久地抑制病毒 耐药发生率低，治疗失败可能性低，保证长期治疗成功 长期使用安全性良好 患者依从性好:方能保证长期管理的疗效
安全性
选择NA(s)药物的原则——强效、低耐药
ETV耐药的累计发生率低
临床试验包括不同患者人群、采用不同的排除标准和随访终点
80
70
67
累积发生率（%）
抗病毒治疗的适应症
慢性乙肝临床定义
隐匿性CHB：
血清 HBsAg 阴性、但血清和（或）肝组织 中 HBVDNA 阳性，除HBVDNA 阳性外， 患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗 -HBc阳性。
COI，抗-Hbe 3.26 COI，HBVDNA 5.22E+06
copies/ml，ALT 116 U/L，该患者是否具有抗病毒
指针，如何选择抗病毒药物？
2.患者男，28岁，因恶心、厌油腻食物1周入院，查
乙肝三系统及病毒复制水平示： HBsAg ＞52000
COI，HBeAg 2278 COI，抗-Hbe 9.67 COI，HBVDNA
乙型肝炎后肝硬化:分代偿期和失代偿期
慢乙肝治疗的总目标
最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏 死和肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代
偿期、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和
延长生存时间。在治疗的过程中，对于部分适合的患
者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的
病毒学应答、 HBsAg 消失、并伴有 ALT 复常和肝组织学
推荐使用；
5种NAs药物特点及选择
替诺福韦酯（TDF）：各指南首选,抗病毒效果最强 ，耐药率最低，适用于其他4种抗病毒药耐药的患者 ，妊娠B级药物，可用于12岁以上人群，长期使用需 警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。
5种NAs药物特点及选择
替比夫定（LdT）:耐药率低于LAM，但总耐药率仍偏
高，妊娠B级药物，长期使用有发生肌酶升高、横纹
慢性乙型肝炎抗病毒治疗新进展
Ｐ Ｇ ＩＮ— 治疗 慢 乙肝 患者 ４ Ｅ Ｆ ８周 ， 药 随访 ２ 停 ４周
其 ＨＢ Ａ ｅ ｇ的 转 化 率 为 ３ ％ ， 清 Ｈ Ｖ — Ｎ ２ 血 Ｂ Ｄ Ａ转 阴率 为 １ ％ 。该 药 在 我 国 ２ ０ ９ ０ ７年 ２月 被 批 准 用 于 慢
染性疾 病 中最 常 见 的一 种 ， 世 界共 约 ３ ５亿 人 感 染 全 ．
Ｈ ｅ ｇ血清 转换 ， ． ％ 的患 者 Ｈ ｓ ｇ消 失 。Ｌ Ｔ该 ＢＡ １４ ＢＡ Ｄ
药 抗 病 毒 治 疗 １年 Ｈ Ｖ —Ｄ Ａ 阴 转 率 可 达 ６ ％ 以 Ｂ Ｎ ０
上 ，ＢＡ Ｈ ｅ ｇ发生血 清学 转换 率 可 达 ２ ％ ， 药 率 发生 ３ 耐 在 ２ ～ ％ …’ 。对 初 始应 答效 果 不 佳 者 （ 疗 ２ ％ ５ 治 ４ 周 是 ＨＢ Ｖ—Ｄ Ａ＞１ 拷 贝／ 升 ） 继 续 治 疗 ９ Ｎ ０ 毫 ， ２周 时 耐药 率可 达 ３ ％ ～６ ％ ０ ０ 。Ｔ Ｆ抗病 毒治 疗在 国 Ｄ 外报道 该药抗病 毒疗效较 Ａ Ｖ抗病 毒疗 效 明显要 高 ， Ｄ
以前的统计数 据 比较 Ｈ ｓ ｇ携 带率 大大 降低 ， ＢＡ 目前 抗病 毒治疗是 Ｃ Ｂ治疗 的主要手 段 ， Ｈ 截至 目前 全球 批
准可用 于抗病 毒治疗 的西 药有普通 干扰素 （ｎｅ ｅｏ ｉｔ ｆｒ ｒ ｎ， ＩＮ— Ｌ ， 乙 二醇 干扰 素 （ ｅｌＮ） Ｆ ｏ） 聚 Ｐｇ Ｆ 以及核 苷 （ ） 酸 类 似 药物 拉 米 夫 定 （ａ ｉ ｄｎ Ａ 、 １ ｖ ｉ Ｌ Ｍ） 阿德 福 韦 （ ｄ ｆ ｍ ｕ ｅ ａｅｏ —
慢性乙型肝炎的抗病毒治疗
试析慢性乙型肝炎的抗病毒治疗【摘要】近年来，慢性乙型肝炎病毒(hbv)感染的抗病毒治疗研究进展明显。
抗hbv药物有α干扰素、α-2a聚乙二醇干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦等。
该文概述了这些抗病毒药物的临床应用、不良反应、耐药性及联合治疗等。
【关键词】慢性乙型肝炎；抗病毒药物；治疗【中图分类号】r36.11 【文献标识码】b【文章编号】1005-0515(2011)08-0445-02根据乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis b virus eantigen，hbeag)的状况可将慢性乙型肝炎病毒(hepatitis b virus，hbv)感染分为两种情况，即hbeag阳性慢性hbv感染和hbeag阴性慢性hbv感染。
hbv感染常需要数年才发展到严重的结果。
目前抗病毒治疗的疗效检测指标包括血清学指标(即是否出现hbeag消失或血清学转化，通常表明向hbv携带的转化或血清学恢复)，病毒学指标［即hbv-dna 水平呈对数下降或hbv-dna下降到不能检测的水平(＜10 uml-1)］，生物学指标(即丙氨酸氨基转移酶水平恢复正常)和组织学指标(即坏死性炎症程度和纤维化阶段的改善)。
抗病毒治疗就是要使这些指标好转，并能在治疗结束后得以维持。
1 抗病毒药物的临床应用美国批准治疗hbv感染的药物有7种:α干扰素、α-2α聚乙二醇干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。
干扰素因需每天注射或每周3次注射，已被长效聚乙二醇干扰素所替代，后者每周只需1次。
多项试验表明，用抗病毒药物治疗1 a，可使13%～95%的患者血清hbv-dna下降到无法测定的水平，使38%～79%的患者丙氨酸氨基转移酶水平降为正常，12%～27%的患者hbeag产生血清学转化。
能显著抑制hbv-dna的药物常能达到临床治疗目的。
在耐药性不同的口服药物中，核酸类似物阿德福韦酯和替诺福韦与拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦没有交叉耐药性。
乙肝抗病毒治疗推荐方案
乙肝抗病毒治疗推荐方案(一) 慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者对慢性HBV 携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。
如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。
非活动性HBsAg 携带者一般不需治疗。
上述两类携带者均应每3~6 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT ≥2×ULN，且同时HBV DNA 阳性，可用IFN α或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。
(二) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者对于HBV DNA 定量≥ 1×105 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT1．普通IFNα 5 MU( 可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6 个月(I)。
如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长[52] (II)。
应注意剂量及疗程的个体化。
如治疗6 个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。
2．PegIFN α-2a 180 μg，每周1 次，皮下注射，疗程1 年(I)。
剂量应根据患者耐受性等因素决定。
3．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服。
治疗1 年时，如HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT 复常，HBeAg 转阴但未出现抗-HBe 者，建议继续用药，直至HBeAg 血清学转换，经监测2 次 (每次至少间隔6 个月)，仍保持不变者可以停药[85] (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。
4．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服。
疗程可参照拉米夫定 [85](II)。
5．恩替卡韦 ( 对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。
疗程可参照拉米夫定。
(三) HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者HBV DNA 定量≥1×104 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT 因需要较长期治疗，最好选用IFN α(ALT 水平应1．普通IFNα 5MU ，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1 年 (I)。
慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物的研究进展
３３ｍ， １ｎ 主要作用是 Ｕ Ｂ照射形 成吡啶二聚体从而产生 免疫抑制作 用 ； Ｖ 改变
朗格汉斯 细胞 的抗原 呈递功 能， 减轻表皮 的炎症 反应 ； ＶＢ光疗 抑制 由 Ｕ Ｉ １、 Ｌ一 ２ 干扰素 一 和 Ｉ 一 介导的 Ｉ Ｌ ８ 型变态反应轴 （ 前炎症 反应 ） 从 而选 ， 择 性抑制 Ｔ细胞产生炎 症细胞因子 Ｊ 。因此 ， 二者 的治疗 原理均可 针对副 银 屑病 的发病环节起治疗作 用。我们通过 治疗前 后资料 的 比较 。 以发现 可 联合 治疗优 于单独使用 ｎ ｕｂ ｂｖ。 因此 ，ｂ ｖ Ｎ ｕｂ联合 凉血 消疤汤治疗 ３ Ｏ例副银屑病 疗效确切 ， 副作用少 ， 是 治疗 副银屑病一种有效方法 ， 值得临床推广应用 。
作者简介 ： 潘映秋 ． ． １８ 一 ） 药师 ． 女 （９３ 。 硕士 。 研究方向 ： 药物基因组学。
ｔ ｌ ｏｏ ｍｍｕ ｏ ｈ ｔｍｅ ２ ０ ２ ２ ０—６． ｏ ｔｉ Ｐｈ ｎ ｌＰ ｏ ｏ ｄ， ０ ５， １： ６
慢 性 乙 型肝 炎 抗病 毒 治 疗 药物 的 研究 进 展
潘 映秋
浙江省 台州 医院 中心实验 室 ， 江 台州 ３ ７０ 浙 １００
【 摘要 】 十年前 ， 二 慢性 乙型肝 炎的抗 病毒 治疗药物仅有 干扰素 一 ｄ和拉米夫定 可供选择。干扰素 一 ｄ伴随着严 重的不良反应 ， 而拉米 夫定则在 治疗过 程 ｑ发 生了严重的耐药。近十年来 ， － 新开发的 Ｃ Ｂ治疗药物 陆续获批在临床上使用 ， Ｃ Ｂ的抗病毒治疗提 供 了更多选择。本文就近二十年来 Ｃ Ｂ抗病 Ｈ 为 Ｈ Ｈ 毒治疗药物的研 究进展进行综述。 【 关键词 】 慢性 乙型肝 炎； 抗病毒 ； 药物 ｄ ｉ１ ．９９ ｊｉ ｎ １０ ０：０ ３ ６ ／． ｓ ．０ ６—１５ ．０ １０ ．４ ｓ ９ ９ ２ １ ．７ ６ ５ 文章编号：０ ６—１５ （ ０ １ ０ １０ ９ ９ ２ １ ）一 ７—３ １ ０ ４ ３— ２ 慢性 乙型肝炎（ ｈ ｎ ｅａ ｔ ， Ｈ ） 染 是全球性 的疾病 ， ｃｒ ｉ ｈ ｐｔｉ Ｂ Ｃ Ｂ 感 ｏｃ ｉ ｓ 全球有 超过 ４亿的乙型肝炎病 毒（ ｅ ａ ｔ ｉ ｓＨＢ 感染者 。每年有近 １０万 ｈｐｔｉ Ｂ ｖ ｕ ， Ｖ） ｉｓ ｒ ０ 的Ｃ ＨＢ患者死 于ＨＢ Ｖ长期感染导致 的肝硬化及肝癌 … 。我国 ＨＢ Ｖ感染者 数量居世界首位 ， 占全球总感染人数的三分之一 以上 ， ３ ０ 万 Ｃ Ｂ 者。 有 ００ Ｈ 患 因此， 迫切需要有效的 Ｃ Ｂ的抗病毒 治疗方 案。在过去 的 ２ Ｈ ０年中 ， 已陆续 开发 出 ７ 种药物用于 Ｃ Ｂ的治疗 。现将 Ｃ Ｂ抗病 毒治疗药物 的研究进展 Ｈ Ｈ 综述如下 ： １ 干扰 素 ．